先天性腎上腺皮質增生癥(下)

11β-羥化酶缺乏癥（11β-OHD）本文檔共60頁；當前第1頁；編輯于星期一\13點7分本文檔共60頁；當前第2頁；編輯于星期一\13點7分11β-羥化酶缺陷癥

11β-OHD

病例數(shù)占CAH第二位，約5～8％，活產(chǎn)嬰兒的1/100,000； 以色列及某些國家中的猶太人發(fā)病率高，占活產(chǎn)嬰兒的1/30,000~1/40,000； 摩洛哥猶太人占活產(chǎn)嬰兒的1/5000；我國無數(shù)據(jù)；

本文檔共60頁；當前第3頁；編輯于星期一\13點7分11β-羥化酶缺乏癥（11β-OHD）約占本病5%-8%；CPY11B1基因W116C/L299P兩位點錯義突變與該病有關。臨床表現(xiàn)為程度較輕的男性化癥狀，可有血壓增高、鈉潴留等表現(xiàn)臨床表現(xiàn)與21-羥化酶輕微缺乏類似，程度較輕可有高血壓和尿潴留高血壓特點：中等程度增高，給予糖皮質激素后血壓可下降，停藥后血壓回升本文檔共60頁；當前第4頁；編輯于星期一\13點7分本文檔共60頁；當前第5頁；編輯于星期一\13點7分11B一羥化酶缺陷將無法催化11-去氧皮質酮和11-去氧皮質醇發(fā)生進一步反應，使之不能轉化，進而使鹽皮質激素的前體去氧皮質酮-(DOC)與皮質醇生成減少。由于糖皮質激素合成顯著減少，ACTH反饋性分泌增加，從而表現(xiàn)為皮膚色素沉著、雙側腎上腺增生。而由于DOC具有強的鹽皮質激素作用，可引起鈉潴留、血容量增加、尿鉀排出增加，使PRA受到抑制，表現(xiàn)為高血壓和低血鉀。同時過量的部分前體物質將通過17ct一羥化酶／17，20碳鏈裂解酶途徑生成過量的雄激素，進而表現(xiàn)為女性男性化、假兩性畸形、男性假性性早熟本文檔共60頁；當前第6頁；編輯于星期一\13點7分11β-OHD分子遺傳學和病理生理CYP11B1基因位于染色體8q21-2211β-羥化酶缺陷使11-脫氧皮質醇轉變?yōu)槠べ|醇，以及11-脫氧皮質酮轉變?yōu)槠べ|酮受到阻斷。其結果是：F↓，Ald↓，ACTH↑，P↑，17α-OHP↑，DOC（去氧皮質酮）↑，DHEA（脫氫表雄酮）↑，A4雄烯二酮）↑，T↑。本文檔共60頁；當前第7頁；編輯于星期一\13點7分11β-OHD的臨床因T↑，出現(xiàn)男性化的表現(xiàn)，一般比21-OHD輕；因DOC↑，會出現(xiàn)高血壓（輕至中度），有些會有低血鉀。雖F↓，不會出現(xiàn)失鹽表現(xiàn)，不會出現(xiàn)腎上腺危象。經(jīng)典型：出生時或兒童早期已有男性化及高血壓。

非經(jīng)典型：出生時無男性化表現(xiàn)及高血壓，至青春期后才出現(xiàn)，輕微。治療：用地塞米松或強的松本文檔共60頁；當前第8頁；編輯于星期一\13點7分3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥（3β-HSD）本文檔共60頁；當前第9頁；編輯于星期一\13點7分本文檔共60頁；當前第10頁；編輯于星期一\13點7分3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥

（3β-HSD）罕見3β-HSDⅡ基因突變男孩假兩性畸形：陰莖發(fā)育差，尿道下裂女孩出生時出現(xiàn)陰蒂肥大、輕度男性化新生兒期可出現(xiàn)失鹽、脫水癥狀、病情較重本文檔共60頁；當前第11頁；編輯于星期一\13點7分17α-羥化酶缺乏癥

（17-OHD）本文檔共60頁；當前第12頁；編輯于星期一\13點7分本文檔共60頁；當前第13頁；編輯于星期一\13點7分17α-羥化酶缺乏癥（17-OHD）罕見；由CYP17基因發(fā)生突變,該基因位于人類常染色體10q24-25，17α-羥化酶缺乏，使糖皮質激素及性激素合成受阻，從而出現(xiàn)高血壓、低血鉀，并伴有性發(fā)育異常等一系列癥狀，如女性則出現(xiàn)第二性征不發(fā)育、原發(fā)閉經(jīng)，男性出現(xiàn)假兩性畸形，外生殖器女性化，有乳房發(fā)育，但可見睪丸低鉀性堿中毒和高血壓本文檔共60頁；當前第14頁；編輯于星期一\13點7分本文檔共60頁；當前第15頁；編輯于星期一\13點7分此酶缺乏時不能將孕酮和孕烯醇酮轉化為17一OHPN17-羥孕烯醇酮，從而阻斷了糖皮質激素和性激素的合成，使孕烯醇酮更多的向鹽皮質激素方向轉化，鹽皮質激素產(chǎn)生通路中DOC大量增加。該物質同時具有糖皮質和鹽皮質激素的作用，前者足以代償皮質醇的不足，所以患者極少出現(xiàn)腎上腺皮質功能不足的表現(xiàn)；而后者可引起鈉潴留、血容量增加和高血壓，并且引起PRA抑制，進而使球狀帶醛固酮分泌減少，表現(xiàn)為低腎紊性高血壓、低血鉀、醛固酮水平降低。由于糖皮質激素合成顯著減少，ACTH反饋性分泌增加，從而發(fā)生雙側腎上腺增生。本文檔共60頁；當前第16頁；編輯于星期一\13點7分此酶缺乏則不能使17-OHP及17-羥孕烯醇酮發(fā)生鏈裂解，進而使得雌激素和腎上腺雄激素的前體物質去氫表雄酮和雄烯二酮的生成發(fā)生障礙。故而此酶缺乏時雌激素和睪酮等性腺激素產(chǎn)生障礙，導致女性(46，xx)第二性征不發(fā)育，表現(xiàn)為性幼稚、原發(fā)性閉經(jīng)；而對男性而言，將使得睪丸發(fā)育停留在早期階段，且不能形成陰莖及陰囊，外生殖器呈女性化表現(xiàn)本文檔共60頁；當前第17頁；編輯于星期一\13點7分17α-羥化酶/17，20-裂解酶缺陷癥

17α-Hydroxylase/17,20-LyaseDeficiency(17-OHD)17-OHD約占CAH病例總數(shù)1％，占第三位。國外至98年只報告120例。國內報告約20例。2003年統(tǒng)計24例。本文檔共60頁；當前第18頁；編輯于星期一\13點7分本文檔共60頁；當前第19頁；編輯于星期一\13點7分17-OHD的分子遺傳學特點CYP17基因位于染色體10q24.3，含8個外顯子，7個內含子。CYP17編碼的酶有兩種作用：

1）17α-羥化酶

2）17.20碳鏈裂解酶17-OHD的基因突變已報告的有30多種，造成酶活性不同程度的缺失，包括17α-OHase/17.20-lyase完全缺失；部分缺失；孤立性17，20-lyase缺失。本文檔共60頁；當前第20頁；編輯于星期一\13點7分完全性17α-OHase/17.20-lyase

聯(lián)合缺陷癥的激素分泌異常影響腎上腺和性腺1，17-OHP↓，皮質醇↓；ACTH↑2，T↓，DHEA↓，A4↓，E2↓；LH↑，F(xiàn)SH↑3，孕酮(P)↑，DOC↑，B↑；腎素活性↓，Ald繼發(fā)↓。

本文檔共60頁；當前第21頁；編輯于星期一\13點7分17-OHD的臨床表現(xiàn)17α-OHase/17.20-lyase完全性聯(lián)合缺陷：鹽皮質激素分泌過多：高血壓，低血鉀。性激素分泌缺陷：性腺不發(fā)育，46，XY和46，XX均表現(xiàn)為幼稚女性表型，原發(fā)閉經(jīng)，第二性征不發(fā)育。皮質醇分泌缺陷：因鹽皮素過多而不會出現(xiàn)明顯的皮質醇分泌缺乏的癥狀。因ACTH↑，可有色素沉著。本文檔共60頁；當前第22頁；編輯于星期一\13點7分17-OHD的臨床表現(xiàn)17α-OHase/17.20-lyase部分性聯(lián)合缺陷；比完全性聯(lián)合缺陷輕46，XY者，可具有正常男性或兩性畸形的外生殖器。46，XX者，可能有自發(fā)的月經(jīng)，也可能血壓正常和/或血鉀正常。孤立性17.20-lyase缺陷： 糖皮素和鹽皮素分泌正常。 僅性激素分泌低下。本文檔共60頁；當前第23頁；編輯于星期一\13點7分17-OHD的診斷就診年齡 多數(shù)在青春發(fā)育期發(fā)現(xiàn)第二性征不發(fā)育，不來月經(jīng)而就診，少數(shù)在兒童期因高血壓和/或低血鉀就診。臨床表現(xiàn)特點 高血壓、低血鉀、第二性征不發(fā)育實驗室檢查： 腎上腺、性腺激素

ACTH、LH、FSH、PRA、AT-II

性染色體 盆腔B超、腎上腺CT本文檔共60頁；當前第24頁；編輯于星期一\13點7分17-OHD的治療小劑量地塞米松，0.375~0.5mg/d必要時加用降壓藥46，XY者原始性腺手術切除雌激素或雌孕激素人工周期心理治療本文檔共60頁；當前第25頁；編輯于星期一\13點7分治療上首選地塞米松以抑制過多的鹽皮質激素并替代糖皮質激素不足，維持皮質醇正常水平，降低ACTH至或接近正常水平。我國成年患者，應用小劑量地塞米松(0．1～0．375mg／d)可良好控制血壓及糾正低血鉀，這劑量略小于國外用量隨診中應注意調整劑量應避免引起醫(yī)源性庫欣綜合征，并注意治療早期可能出現(xiàn)低血壓、低鈉血癥。如在服藥后出現(xiàn)體重增加明顯，可改為口服氫化可的松或潑尼松，亦可收到較好的效果。對染色體核型為46xY的患者，應預防性地切除發(fā)育不良和位置不正常的睪丸，以防惡變，并根據(jù)其社會性別，決定是否適當補充雌激素，以促進其“女性”第二性征的發(fā)育本文檔共60頁；當前第26頁；編輯于星期一\13點7分各種類型CAH臨床實驗檢查生化檢測：尿液17-羥類固醇（17-OHCS）、17-酮類固醇（17-KS）和孕三醇，其中17-KS是反應腎上腺皮質分泌雄激素的重要指標血液17-羥孕酮（17-OHP）、腎素血管緊張素原（PRA）、醛固酮（aldo）、脫氫異雄酮(DHEA)、睪酮（T）等的測定，其中17-OHP、P、DHEA及T均可升高。17-OHP可升高至正常的幾十倍或者幾百倍，是21-OHD較可靠的診斷依據(jù)本文檔共60頁；當前第27頁；編輯于星期一\13點7分血電解質測定：失鹽型可有低血鈉、高血鉀癥血F、ACTH測定：SW患者的F水平低于正常；SV患者的F可正常或者低于正常；血ACTH不同程度升高，部分患兒可正常本文檔共60頁；當前第28頁；編輯于星期一\13點7分其他檢查染色體檢查：外生殖器嚴重畸形骨齡片CT/MRI檢查：雙側腎上腺增大基因診斷本文檔共60頁；當前第29頁；編輯于星期一\13點7分正常新生兒腎上腺與成人相比，超聲有其特殊性：出生時體積較大，是腎臟的1/3，出生后腎上腺逐漸縮小。有資料顯示，在出生后胎兒腎上腺皮質的細胞凋亡率劇增，其容積在生后2周內下降至腺體總容積的3%，腎上腺明顯縮小。新生兒及嬰兒期腎上腺的長徑約0.9~3.6cm，平均約1.5cm，厚約0.2~0.5cm。CAH嬰兒期厚度大于0.5cm，甚至大于1cm。幼兒期則厚于膈腳。通過影像學手段，可直接觀察腎上腺形態(tài)及大小，提供重要的診斷依據(jù)。該病超聲檢查顯示雙側腎上腺呈對稱性增大，皮髓質分界清晰，內部低回聲多見，亦可見稍高回聲，分布均勻。腎上腺表面可萎陷而凹凸不平，腎上腺內血流信號增多。本文檔共60頁；當前第30頁；編輯于星期一\13點7分各種類型的CAH臨床特征小結酶缺陷鹽代謝臨床表型21羥化酶（SW）失鹽男性和女性假兩性性早熟（SV）單純同上11β-羥化酶高血壓同上17-羥化酶高血壓男性假兩性畸形，女性性幼稚3β-羥類固醇脫氫酶失鹽男性、女性假兩性畸形類脂性腎上腺皮質增生失鹽男性假兩性畸形，女性性幼稚18-羥化酶失鹽男、女性發(fā)育正常本文檔共60頁；當前第31頁；編輯于星期一\13點7分各種類型CAH實驗室檢查本文檔共60頁；當前第32頁；編輯于星期一\13點7分ACTH激發(fā)試驗

激發(fā)后17-OHP(nmol/L)>30050-300<50

典型sv/sw非典型NC可能正常本文檔共60頁；當前第33頁；編輯于星期一\13點7分

ACTH激發(fā)試驗

新生兒青春前青春發(fā)育后基礎60min基礎60min基礎60minP(ng/dL)351003512560150DOC(..)208085585517-OHP(..)251905019060160DHEA(..)4070125260560F(ug/dl)103013301025ACTH劑量新生兒0.1mg<2歲0.15mg2歲—成人0.25mg本文檔共60頁；當前第34頁；編輯于星期一\13點7分診斷:可根據(jù)臨床表現(xiàn)進行診斷鑒別診斷1.失鹽型要與先天性肥厚性幽門狹窄或腸炎相鑒別前者主要是反復嘔吐、腹瀉、色素沉著和生殖器外形等后者主要是噴射性嘔吐，鋇劑造影可發(fā)現(xiàn)狹窄的幽門，并無色素沉著，外生殖器也正常本文檔共60頁；當前第35頁；編輯于星期一\13點7分治療早期診斷早期治療防止危重癥遠期替代治療減少雄性激素產(chǎn)物防止雄性化維持良好的生長發(fā)育防止生育力損害本文檔共60頁；當前第36頁；編輯于星期一\13點7分重癥治療糾正脫水（抗休克）糾正電解質、酸堿平衡紊亂皮質激素替代糖皮質激素鹽皮質激素本文檔共60頁；當前第37頁；編輯于星期一\13點7分糾正脫水、電解質紊亂

等滲2:1含鈉液/20ml/kg(1小時）依據(jù)脫水程度、性質/60-100ml/kg/d液體根據(jù)血鈉情況補鈉

mmol=135-測定值×0.6×體重糾正高鉀減輕損害

10%葡酸鈣1-2ml/kg+GS等量堿化5%SB3-5ml/kgGS0.5g/kg+胰島素0.3U

具體治療本文檔共60頁；當前第38頁；編輯于星期一\13點7分CAH常規(guī)治療用HC,FC及劑量HC替代量(生理劑量)6-8mg/m2/dCAH治療需HC超生理劑量（需個體化）:25mg/m2/d將影響生長鹽皮質激素不足→加FC非加HC

HCmg/m2/dFCSW型0.15mg/m2/d<1月齡15–25ug/dSV型15–2010–15NC型10–15本文檔共60頁；當前第39頁；編輯于星期一\13點7分

T↑HC合理矮小性早熟生存質量↓21OHase↓

ACTH↑促腎上腺皮質激素釋放激素拮抗劑抑制T合成雙腎上腺截除HC緩釋劑Dx小劑量促性腺激素釋放激素類似物±GH芳香化酶抑制劑雌激素受體拮抗劑外陰矯治手術精神心理疏導基因治療干細胞治療

IntJPedEndo2010,May,670960CAH治療途徑的

探索TR拮抗劑本文檔共60頁；當前第40頁；編輯于星期一\13點7分為解決患者身高及長期使用糖皮質激素產(chǎn)生的生長抑制效應，治療期間可使用生長激素（GH）及促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)，聯(lián)合使用可改善中樞性性早熟兒童的最終身高。還有報道使用促腎上皮質激素釋放激素(CRH)或ACTH的拮抗劑直接抑制ACTH，此方法有待進一步研究本文檔共60頁；當前第41頁；編輯于星期一\13點7分雙腎上腺全截除

理念基于其他內分泌腺功能亢進處理（甲亢，原醛，Cushing?。┦中g后腎上腺低功較CAH易處理，失鹽癥少，但腎上腺危象高（缺腎上腺髓質應激激素），ACTH未全抑制下→Nelsonsyn.腎上腺殘余瘤18例CAH術后隨訪，健康，生存質量好，用小劑量GC維持，但皆ACTH↑,有患垂體微腺瘤風險2例（16個月，3歲）預防性手術，隨訪至6歲，16歲身高達靶身高，無雄激素增多，但ACTH↑目前僅限于難治病例，不作為預防性措施IntJPedEndo2010,May,670960本文檔共60頁；當前第42頁；編輯于星期一\13點7分手術治療對于難以用藥物控制的高雄激素血癥，可通過手術切除雙側腎上腺，但術后可能出現(xiàn)腎上腺危象，發(fā)生Nelson綜合征等并發(fā)癥，故應權衡利弊，慎重選擇手術。對于有假兩性畸形的女性患者，可考慮通過手術矯正外生殖器畸形，目前公認最佳手術時間為2~6個月，手術方法較復雜，但對于改善患者的心理狀況并提高生活質量至關重要。本文檔共60頁；當前第43頁；編輯于星期一\13點7分抗雄激素（一）抑腎上腺T合成

酮康唑抑制T,DHEA合成抑制20，22側裂鏈酶，17OH,17,20裂鏈酶肝損，干擾P450依賴代謝藥物的作用，F(xiàn)↓

醋酸Abiraterone較酮康唑抑酶活性高6-7倍BP↑,血K↓,浮腫（因前體激素↑）IntJPedEndo2010,May,670960本文檔共60頁；當前第44頁；編輯于星期一\13點7分抗雄激素（二）雄激素受體拮抗劑

Flutamide

與AI及小劑量HC聯(lián)合治療CAHGV↑,BA成熟延緩，GC用量↓肝損

Bicalutamide(Flutamide衍生物）與AnR親和較Flutamide大2倍半衰期長（1周），毒性大減已用于治前列腺癌用于治CAH有前景本文檔共60頁；當前第45頁；編輯于星期一\13點7分第一代Testolactone

用于治性早熟，CAH(聯(lián)合Flutamide+小劑量

GC)治2年雖An↑,但GV↑,BA成熟減緩，無長期副作用第三代Letrozole,Anastrozole

治療某些矮身材有效(抑BA,Gn↑,睪↑雄大鼠用后T↑，E2↓，F(xiàn)SH↑(因E2↓）

InhB無顯著變化精子生成大致正?，F(xiàn)有報道尚少IntJPedEndo2010,May,670960芳香化酶抑制劑本文檔共60頁；當前第46頁；編輯于星期一\13點7分Tamoxifen，Raloxifen

對乳腺癌有效，對骨系統(tǒng)及其他系統(tǒng)有激動效應，抑制BA成熟似無效

Fulvestrant

對ER高親和，無E激動劑效應，小鼠實驗可封閉E2誘導的骨成熟加速，ER封閉劑（選擇性ER調節(jié)劑SERMs）本文檔共60頁；當前第47頁；編輯于星期一\13點7分CAH用GH或聯(lián)合GnRHa治療促進身高預測成人身高cm治療前1年2年治療組對照組GH治療12例GH+GnRHa治療8例療程2年JClinEndocrinolMetab2001;86:1511-1517本文檔共60頁；當前第48頁；編輯于星期一\13點7分

性功能/性心理防治CAH（46，XX)外生殖器畸形

46XXCAH不論男性化程度，95%性別確認為女性外科手術目的：修復陰蒂，陰唇，陰道成女性化解決尿失禁，尿路感染維護成人期性功能，生殖功能現(xiàn)存問題：

成人期隨訪2/3病例因早期手術成果欠佳，影響日后性功能，同性戀多手術合適的時期（？）操作改進（保留陰蒂敏感部位神經(jīng)血管束）

嚴格限制外陰暴露重復檢查或攝像（心理損傷）IntJPedEndo2010,692439本文檔共60頁；當前第49頁；編輯于星期一\13點7分

基因治療CAH為單基因遺傳，理論上可行需有動物模型以驗證，需有特異有效安全的載體供基因安全性，靶向性，特異性是基因治療關鍵GeneTher1999，6，1898-903本文檔共60頁；當前第50頁；編輯于星期一\13點7分

干細胞治療注入SF1的MSCs（BMCs）

SF1為唯一類固醇合成基因的TF(結合到類固醇合成基因啟動子區(qū)反應原件促轉錄）人BMCs以腺病毒含牛SF1cDNA轉錄→多種類固醇激素↑→多種類固醇代謝酶基因表達↑

BMCs含多能前體細胞→分化成多種細胞株腺病毒介導的SF1表達→轉化鼠BMCs成能產(chǎn)生類固醇的細胞

本文檔共60頁；當前第51頁；編輯于星期一\13點7分腎上腺亞群未分化睡眠（dormant)細胞在一定生理/病理條件下進行刺激→分化為成熟腎上腺細胞干細胞應用→提供功能的腎上腺皮質組織→對正負調節(jié)正常應答→達到CAH根治目的本文檔共60頁；當前第52頁；編輯于星期一\13點7分總結CAH為常見單基因遺傳病，目前治療難以避免矮小，高雄激素血癥，醫(yī)源性肥胖，

PCOS,性功能，生殖功能缺陷等影響生存質量的后果理想治療策略制定存在挑戰(zhàn)，需多領域合作包括對開發(fā)的新藥，新技術積極開展臨床試用研究以便總結后推廣應用本文檔共60頁；當前第53頁；編輯于星期一\13點7分類固醇抑生長效應

儲鈉效應漿血半衰期（分）皮質醇(氫化可的松)

1.01.01.080-1208醋酸可的松0.80.80.880-1208強的松龍4

0.8120-30016-36甲基強的松龍57.50.5

地沙米松30800150-30036-549a-氟氫考的松15

200

同類制劑與糖皮質激素效應比較5.015.0抗炎效應血生物半衰期（時）本文檔共60頁；當前第54頁；編輯于星期一\13點7分謝謝！本文檔共60頁；當前第55頁；編輯于星期一\13點7分類固醇21羥化酶缺乏致先天性腎上腺

皮質增生癥的臨床診治指南

1新生兒篩查1.1推薦將類固醇21一羥化酶缺乏癥篩查納入新生兒篩查項目，先行免疫分析，再行液相色譜或串聯(lián)質譜法測定。1.2推薦將篩查方法標準化。1.3對先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)篩查陽性的新生兒行隨訪觀察。2CAH的產(chǎn)前治療2.1CAH的產(chǎn)前治療尚處于試驗階段，故不推薦在產(chǎn)前行特殊治療。2.2建議在進行大樣本相關研究，獲得足夠證據(jù)后，再推廣產(chǎn)前治療。本文檔共60頁；當前第56頁；編輯于星期一\13點7分3嬰兒期后CAH的診斷3.1建議對有癥狀的個體監(jiān)測清晨基線血清I7羥孕酮(17-OHP)水平。3.2建議在行替可克肽(cosyntropin)激發(fā)試驗后，測定腎上腺皮質激素譜，以區(qū)分21一羥化酶缺陷或其他酶缺陷，并對疑似患者進行診斷。3.3行替可克肽激發(fā)試驗后，對腎上腺皮質激素譜的檢測結果有爭議或需要咨詢遺傳問題者，可行基因分型。本文檔共60頁；當前第57頁；編輯于星期一\13點7分4發(fā)育期(Growing)CAH患者的治療4.1對處于發(fā)育期的典型CAH患