文拉法辛的研究現(xiàn)狀

文拉法辛的研究現(xiàn)狀【摘要】支拉法辛屬于5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制藥，通過(guò)顯著抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用，自1994年批準(zhǔn)上市以來(lái)已取得較好的臨床療效。

【關(guān)鍵詞】文拉法辛；抗抑郁藥

【Abstract】ObjectiveVenlafaxineisbelongedtoserotoninandnorepine-phrinereuptakeinhibitorhasbeenusedwidelyinpsychiatricclinicandithasachievedgoodwilldiscussitspharmacologicmechanism、clinicalusageandsiderespondentinthistext.

【Keywords】venlafaxine;antidepressant

文拉法辛(venlafaxine)屬于5-羥色胺(5-HT)-去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制藥，通過(guò)顯著抑制5-HT和NE的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用。它不同于三環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑，具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)藥理作用。結(jié)構(gòu)式為：1-［2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基］環(huán)己醇。本文就其目前研究現(xiàn)狀作一綜述。

1藥理作用

抗抑郁作用該藥主要通過(guò)同時(shí)阻斷NE和5-HT的再攝取，升高NE和5-HT濃度而發(fā)揮雙重抗抑郁作用，對(duì)多巴胺(DA)的重?cái)z取，僅有輕微的抑制作用。對(duì)M膽堿受體，腎上腺素α1、α2、β受體，組胺H1受體幾乎無(wú)親和力。其活性代謝產(chǎn)物0-去甲基文拉法辛亦可抑制5-HT和NE的重?cái)z取，活性比原形藥低。有研究表明，本品小劑量時(shí)主要抑制5-HT的再攝取，大劑量時(shí)對(duì)5-HT和NE的再攝取均有抑制作用［1］。該藥對(duì)5-HT再攝取的抑制作用弱于選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑(SSRI)；對(duì)NE再攝取的抑制作用也弱于某些三環(huán)類抗抑郁藥或選擇性NE再攝取抑制藥。但本品單次或多次給藥均可降低由異丙腎上腺素刺激大鼠松果體產(chǎn)生的cAMP濃度，引起腎上腺素β受體的快速下調(diào)，而TCA則需長(zhǎng)期給藥才有此效應(yīng)?，F(xiàn)認(rèn)為文拉法辛對(duì)腎上腺素β受體的快速下調(diào)作用與其起效快有關(guān)。

有研究表明，此藥可使正常人注意力集中，增強(qiáng)記憶力，加快反應(yīng)速度，改善智力，且對(duì)主要駕駛參數(shù)及一系列精神運(yùn)動(dòng)均無(wú)明顯影響，但影響警覺(jué)。對(duì)于抑郁病人，一般用藥1～2周后(也有4天內(nèi))即可出現(xiàn)明顯抗抑郁作用，比TCA起效快。

對(duì)睡眠的影響該藥可使總的睡眠時(shí)間減少，覺(jué)醒時(shí)間增加，總的快波睡眠時(shí)間(REM)縮短。阻斷抑郁病人REM睡眠可產(chǎn)生緩慢而持久的癥狀改善，故此藥對(duì)睡眠的影響可能參與抗抑郁作用。

鎮(zhèn)痛作用腹腔注射此藥可提高小鼠的痛閾，半數(shù)有效量(ED50)為/kg。這種作用可被納洛酮(naloxone)明顯抑制，但不被βFNA或naloxonazine所抑制。腎上腺素α2受體阻斷藥育亨賓(yohimbine)能削弱其鎮(zhèn)痛作用，而腎上腺素α2受體激動(dòng)劑可樂(lè)定(clonidine)可增強(qiáng)其作用。提示阿片κ、δ受體，腎上腺素α2受體與這種作用有關(guān)。但其臨床鎮(zhèn)痛作用仍待研究［2］。

對(duì)體溫的影響一般認(rèn)為文拉法辛不升高正常體溫，但能拮抗利血平(reserpine)和阿撲嗎啡(apomorphine)對(duì)小鼠的降溫作用［3］。但最近有文拉法辛治療引起情感性精神障礙患者發(fā)熱感的報(bào)道［4］，并認(rèn)為文拉法辛在50～75mg/d的劑量時(shí)仍有擬NE能作用，故可增加糖原及脂肪的分解，從而增強(qiáng)代謝引起全身發(fā)熱感。

心血管系統(tǒng)有報(bào)道稱該藥可使血壓輕度升高，特別是舒張壓，可能與文拉法辛阻斷NE的重吸收有關(guān)。

2臨床應(yīng)用

治療抑郁癥多項(xiàng)比較文拉法辛療效的研究均認(rèn)為本品治療抑郁癥療效顯著。Thase收集了關(guān)于文拉法辛與5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)比較的8項(xiàng)雙盲對(duì)照研究，其中4項(xiàng)研究還與安慰劑進(jìn)行對(duì)照［5］。8項(xiàng)研究共有2045例研究對(duì)象，其中服用文拉法辛者85l例，SSRIs者748例，安慰藥者446例。經(jīng)分析后得出文拉法辛組的痊愈率高于SSRIs組，痊愈出現(xiàn)更快，且該結(jié)論與患者年齡性別無(wú)關(guān)。金衛(wèi)東等［6］對(duì)16項(xiàng)對(duì)照研究的Meta分析亦得出相似的結(jié)論。與TCA相比，因文拉法辛較叔胺類三環(huán)抗抑郁藥的不良反應(yīng)少，故可耐受劑量范圍更大，緩解率亦更高［7］。此外，本品起效時(shí)間與米氮平差異無(wú)顯著性；轉(zhuǎn)躁率與舍曲林相似［8］。另有人運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效果分析方法比較氟西汀、文拉法辛和阿米替林的經(jīng)濟(jì)效果后認(rèn)為文拉法辛成本-效果比較低，顯效率較高［9］。

有研究表明該藥對(duì)某些特定抑郁人群仍有效。本品可升高5-HT能，故具抗焦慮和抑郁雙向作用［10］，亦能治療產(chǎn)后抑郁。開(kāi)放研究表明，文拉法辛治療l5例產(chǎn)后抑郁癥病人，8周時(shí)80％的病人緩解［11］。此外，對(duì)老年人的激越性或焦慮性抑郁的8周緩解率比SSRIs高。亦可治療卒中后抑郁狀態(tài)，利于患者神經(jīng)功能康復(fù)，提高生活能力，減少并發(fā)癥［12］。亦有報(bào)道本品可用于難治性抑郁。

治療焦慮癥文拉法辛的抗焦慮效應(yīng)較復(fù)雜，具有擬5-HT能，可激動(dòng)5-HT1A受體抗焦慮，亦可激動(dòng)5-HT2A受體致焦慮［10］。故其作用取決于患者對(duì)哪種受體更敏感，以抗焦慮為多見(jiàn)。Kate等匯集了5項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)文拉法辛治療廣泛性焦慮癥的有效率比安慰劑高，在年輕人為67％:44％(P＜)，在年長(zhǎng)成人為66％:41％(P＜)［13］。

治療強(qiáng)迫癥文拉法辛治療強(qiáng)迫癥有效。包括曾經(jīng)接受過(guò)選擇性5-HT再攝取抑制劑治療無(wú)效的患者。其抗強(qiáng)迫作用可能有兩方面原因：一是強(qiáng)迫癥發(fā)生的機(jī)制是腦內(nèi)5-HT功能低下，而去甲腎上腺素的功能變化對(duì)之有影響；二是文拉法辛可同時(shí)抑制5-HT和NE的再攝取。可同時(shí)調(diào)整二者的功能變化。故其抗強(qiáng)迫效應(yīng)稍勝SSRIs。研究表明，一種SSRI足量足程(12周)無(wú)效后，可換成另一種SSRI、氯丙咪嗪或文拉法辛，有效率可升至70％［14］。

治療社交恐怖癥社交恐怖癥的5-HT1A受體正常，5-HT2受體超敏［15］。文拉法辛可能是通過(guò)增加5-HT能，使5-HT2受體逐漸脫敏，達(dá)到治療社交恐怖癥的目的。但因本品有擬NE能，故目前不作為該癥的一線藥物。

治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙精神創(chuàng)傷激活藍(lán)斑引起創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)癥狀。文拉法辛通過(guò)阻斷5-HT回吸收而激活背部縫際-藍(lán)斑5-HT通路，抑制藍(lán)斑NE能，改善PTSD癥狀。對(duì)照試驗(yàn)表明，PTSD患者用文拉法辛緩釋劑、舍曲林和安慰劑治療l2周后發(fā)現(xiàn)，文拉法辛的PTSD緩解率比安慰劑為高(31％:20％，P＜)，而舍曲林的緩解率與安慰劑無(wú)差異(24％:20％P＞)［16］，提示文拉法辛治療PTSD比舍曲林有效。

治療青少年兒童注意缺陷研究表明，ADHD患者腦內(nèi)NE能遞質(zhì)功能不足，至少是NE能遞質(zhì)功能不平衡。故文拉法辛通過(guò)NE能作用可改善注意力，通過(guò)5-HT能作用可抑制沖動(dòng)行為，能消除多動(dòng)癥的各種癥狀。王文強(qiáng)等［17］報(bào)道有效率可達(dá)%。

治療精神分裂癥近年來(lái)有多個(gè)研究表明文拉法辛與抗精神病藥合用治療精神分裂癥有較好療效，包括輔助治療精神分裂癥陰性癥狀。高存友等［18］的研究還發(fā)現(xiàn)該藥有益于改善慢性精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙。

此外，有研究得出，本品結(jié)合低熱卡飲食可顯著降低抗精神病藥引起的肥胖；延長(zhǎng)釋放本藥75mg/d的劑量可改善絕經(jīng)后婦女的潮熱；長(zhǎng)效制劑可緩解糖尿病人的神經(jīng)性疼痛。本品亦可用于戒酒，目前已成為新一代治療酒依賴的抗抑郁劑。

3不良反應(yīng)

該藥不良反應(yīng)較輕微。約有1/3的用藥者會(huì)發(fā)生惡心，特別在開(kāi)始用藥的幾周中較為明顯。一數(shù)據(jù)庫(kù)收集3000例所做的分析表明，該藥所致頭暈、頭痛、睡眠障礙、口干和神經(jīng)過(guò)敏也較常見(jiàn)，其發(fā)生率分別為：惡心31％，頭暈17％，嗜睡15％，失眠10％，口干12％［19］。超量使用本品可致心血管毒性，中樞抑制和癲癇發(fā)作，如再并用乙醇或影響中樞的其他藥物，可能導(dǎo)

致死亡。其他不良反應(yīng)還有便秘、出汗等，性功能障礙、肝酶和血清膽固醇升高等較少發(fā)生。本藥的不良反應(yīng)與藥物劑量增加有關(guān)，并隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而減少，2周后可明顯減輕。一項(xiàng)關(guān)于文拉法辛與TCA治療抑郁癥副作用的循證醫(yī)學(xué)研究表明兩者的副作用出現(xiàn)率不同，幾乎大多數(shù)都是TCA高于文拉法辛，且這種差異有顯著性［20］。

此外，有資料顯示文拉法辛可致嚴(yán)重呼吸道疾病，WHO數(shù)據(jù)庫(kù)已收集到該藥治療期間引起呼吸道疾病的ADRs報(bào)告592例。英國(guó)藥物安全委員會(huì)亦曾報(bào)道6例因用本品而致血小板減少。另外，有些患者使用本品會(huì)使血壓升高，故本品禁用于高血壓患者，日劑量大于200mg時(shí)，應(yīng)常監(jiān)測(cè)血壓。

突然停用本品可能發(fā)生撤藥反應(yīng)，特別在劑量≥150mg/d時(shí)更易發(fā)生。一般在撤藥后2天內(nèi)癥狀加重，停藥1周后可見(jiàn)癥狀消失，有些患者的反應(yīng)可能持續(xù)4周甚至更久。

文拉法辛及其主要代謝產(chǎn)物對(duì)P450酶僅有輕微的抑制作用，潛在的藥物相互作用似乎很弱。MAOIs不可與本品合用，因可導(dǎo)致5-羥色胺綜合征。必須先后使用時(shí)，應(yīng)在停用任一MAOIs14天后始可使用本品。

綜上所述，文拉法辛應(yīng)用范圍廣，療效顯著，不良反應(yīng)輕微，是一種應(yīng)用前景廣闊的抗抑郁藥，值得臨床推廣?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】

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