中藥注冊申請常見問題及案例分析

關(guān)于中藥注冊申請常見問題及案例分析第1頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面2目錄一、中藥與化藥研發(fā)的共通之處二、中藥與化藥研發(fā)的區(qū)別之處三、中藥研發(fā)的常見問題四、國家局新政策動向第2頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三+頁面3一、中藥與化藥研發(fā)的共同常見問題1、一切的一切歸根結(jié)底就是——臨床

新藥研發(fā)的原因——臨床需要

新藥研發(fā)的目的——臨床應(yīng)用

新藥研發(fā)的過程——臨床需要應(yīng)用安全、有效的藥物第3頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面4保證藥物安全、有效的有效途徑

質(zhì)量控制工藝

藥效

毒理

臨床第4頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面5二、中藥與化藥研發(fā)的區(qū)別之處

1、研發(fā)過程

化藥：物質(zhì)合成、雜質(zhì)研究

中藥：有效物質(zhì)分離純化、有效指標(biāo)的確定第5頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面62、立題來源化藥：高通量篩選、me-too等中藥：古方、民間研發(fā)、臨床驗方、天然藥物、

全新組方等第6頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面7三、中藥研發(fā)常見問題1、針對有效性、安全性的基礎(chǔ)研究不夠有效、安全的物質(zhì)基礎(chǔ)？工藝設(shè)計的思路？確定工藝的依據(jù)？第7頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面8治療感冒的臨床經(jīng)驗方魚腥草黃芩柴胡葛根醇提液流浸膏溶液大孔樹脂洗脫液制劑第8頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面9問題：1、針對有效性的基礎(chǔ)研究不夠。2、丟棄了魚腥草中揮發(fā)油、柴胡中柴胡皂苷類等有效成分。分析：1、魚腥草所含揮發(fā)油，柴胡所含柴胡皂苷類等成分是治療感冒的有效

成分。2、中藥復(fù)方選用大孔樹脂純化的依據(jù)不充分。結(jié)論：1、中藥復(fù)方的提取純化工藝應(yīng)有充分的合理性依據(jù)，如有針對性的基礎(chǔ)研究等。2、中藥復(fù)方制劑不應(yīng)盲目純化。第9頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面10【功能主治】活血化瘀。用于冠心病引起的心絞痛，胸悶及心悸等。丹參水提液藥渣醇提液制劑棄去第10頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面11問題：以單一有效成分為目標(biāo)設(shè)計生產(chǎn)工藝。分析：以前認為丹參中活血化瘀作用的主要是丹參酮類化合物。但相關(guān)研究顯示，丹參中起活血化瘀作用的主要是水溶性成分的丹酚酸等，而脂溶性成分中丹參酮類主要起抗菌、消炎等作用。工藝中舍棄了主要有效成分結(jié)論：僅以某一個指標(biāo)成分（或有效成分）的轉(zhuǎn)移率作為考察指標(biāo)具有其局限性。第11頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面122、有效部位確定依據(jù)不充分處方：JM油工藝：HJ經(jīng)壓榨得到的油類（不飽和脂肪酸）其中含量較高的三種成分為油酸、亞油酸、α-亞麻酸（分別不少于15%、20%、25%）有效部位確定為：不飽和脂肪酸（主要由油酸、亞油酸、α-亞麻酸組成）功能主治：抗炎平喘，祛痰止咳。用于支氣管哮喘。有效部位確定依據(jù)：文獻資料：檢索國內(nèi)文獻，尚無上述三成分治療支氣管哮喘方面的依據(jù)。補充提供的英文文獻，說明了亞麻酸的作用機理。試驗資料：未進行有效部位確定試驗；未設(shè)計與JM所含其他成分進行對比研究。第12頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面13分析臨床經(jīng)驗：JM作為治療心衰的利水平喘藥物有臨床應(yīng)用，與現(xiàn)申請適應(yīng)癥支氣管哮喘有差距；且其臨床應(yīng)用多研成粉末后直接服用或水煎煮服用。工藝篩選：現(xiàn)提取了JM油脂部分（含有較多的不飽和脂肪酸，其中含量較高的三種成分在較多的食用或藥用油脂中均存在），其與平喘等藥理作用的關(guān)系尚不清楚。未針對目標(biāo)適應(yīng)癥進行工藝篩選研究。第13頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面14試驗依據(jù)：以JM中所含的不飽和脂肪酸作為平喘作用的有效部位缺少直接證據(jù)。文獻資料：提供了有效部位中所含成分“α-亞麻酸”的作用機理研究資料；α-亞麻酸：能夠抑制肥大細胞核嗜堿性粒細胞脫顆粒反應(yīng)，減少炎癥介質(zhì)的釋放……但并不代表JM的作用，也不能代表有效部位的整體作用。結(jié)論：將油脂中普遍存在的三種不飽和脂肪酸確定為有效部位依據(jù)不足。第14頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面153、有效部位組方配比依據(jù)不充分處方：LQZ總酚、LQZ油（比例：4:1，以提取物投料）來源于單味藥材，同時申報兩個提取物，均達到有效部位要求工藝及有效部位篩選研究：在文獻調(diào)研的基礎(chǔ)上，從單味藥材LQZ中提取分離出揮發(fā)油類及水溶性的總酚類成分。對不同工藝提取的4種有效部位進行藥效學(xué)篩選，比較4種部位的解熱抗炎活性。結(jié)果：

揮發(fā)油——解熱作用；總酚——解熱作用和抗炎作用第15頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面16配比試驗動物模型，對流感病毒感染小鼠肺炎模型的影響分析：動物模型選擇與有效部位篩選試驗的模型不同未提供總酚和油劑量比例選擇的依據(jù)4:1組和5:1組數(shù)據(jù)差異大，原因？拮抗作用？分組給藥比例肺指數(shù)抑制率（%）模型組--1.56±0.38--總酚：油3:11.08±0.21*624:11.01±0.17**725:11.50±0.1310:11.20±0.30441:01.07±0.20*64第16頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面17立題目的：增效？減毒？互補？組方合理性的試驗依據(jù)：（1）各組分的藥效學(xué)作用（配伍研究）（2）拆方試驗（最佳配比研究）模型選擇：擬定適應(yīng)癥的主要藥效學(xué)模型研究內(nèi)容：各組分量效關(guān)系探索、不同配比試驗、確證性試驗設(shè)計關(guān)注：勿使研究后置、體外試驗?zāi)Ｐ偷膬r值、試驗的全面

性、根據(jù)立題目的設(shè)計針對性試驗（如減毒目的，

需結(jié)合安評比較）（3）各組分相互作用研究（藥代研究）第17頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面184、立項時未關(guān)注安全性信息處方：松香提取物工藝：由松香提取的有機酸類制成的有效部位制劑（其中，松香酸79-83%，總有機酸82-84%）功能主治：清熱解毒，祛瘀燥濕，祛風(fēng)止癢。主治銀屑病。立題依據(jù)：《神農(nóng)本草經(jīng)》中關(guān)于松香的描述：松香，味甘、性溫。功能燥濕殺蟲，撥毒生肌，止癢止痛，臨床用于疥瘡濕瘡，疔毒、風(fēng)濕痹痛以及扭打挫傷等。松香用于銀屑病僅一篇報道（外用）試驗依據(jù)：未提供松香酸作為有效部位確定的依據(jù)提示：一般為外用，無確切的口服給藥治療銀屑病的臨床應(yīng)用經(jīng)驗。第18頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面19動物安全性試驗結(jié)果：動物長期毒性實驗顯示：肝臟毒性的程度與給藥劑量的增高及給藥時間的延長具有明確的量效關(guān)系和時效關(guān)系兩種動物長期毒性試驗結(jié)果均顯示肝臟為毒性靶器官有安全性擔(dān)憂——查閱文獻報道——“銀屑敵膠囊”案

嚴(yán)重不良反應(yīng)：1例因肝臟毒性致死，1例左眼失明，1例聽力降低等原因：非法添加“松香酸”有關(guān)技術(shù)部門分析：“銀屑敵膠囊”中添加的松香酸含量>25%-28%，日用量1.2-1.5g至1.344-1.68g（申請品種松香酸日用量在其范圍之內(nèi)）分析：動物試驗結(jié)果與出現(xiàn)臨床報道的毒性靶器官相吻合，肝臟毒性確切。立題時未關(guān)注安全性信息。第19頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面20有效成分新藥立項時應(yīng)關(guān)注的內(nèi)容1、方法：以基礎(chǔ)試驗研究為主要依據(jù)參考文獻報道和臨床線索參考非臨床藥代研究統(tǒng)籌設(shè)計和綜合分析試驗結(jié)果第20頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面212、注意：重視前期基礎(chǔ)研究重視篩選試驗重視比較研究重視確定性研究重視臨床價值第21頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面22中藥立項應(yīng)關(guān)注的問題1、立項缺乏試驗證據(jù)未重視文獻總結(jié)：沒有系統(tǒng)手機、歸納、分析文獻，如藥材的化學(xué)、藥理、毒理和臨床應(yīng)用等方面的文獻總結(jié)和歸納研究缺乏比較研究：藥物的主要有效成分與其藥材、提取物及已上市的單味藥材制劑的主要成分間的關(guān)聯(lián)；缺乏試驗依據(jù)或依據(jù)不足：缺乏試驗結(jié)果支持臨床定位的證據(jù)（試驗設(shè)計問題、綜合分析不夠、深入研究不夠）第22頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面232、立題缺乏整體聯(lián)系以富集成分為主要目標(biāo)，缺乏關(guān)注不同類型成分與動物藥效作用聯(lián)系缺乏藥效研究試驗指標(biāo)與臨床適應(yīng)癥定位評價指標(biāo)的聯(lián)系缺乏關(guān)注新藥新穎性和創(chuàng)新性的特點第23頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2023/6/27頁面243、立題缺乏醫(yī)學(xué)支持不了解疾病的臨床診療和科學(xué)進展，錯誤地將不能作為正確依據(jù)的循證線索作為立題的終于依據(jù)；中藥新藥在治療疾病過程中的優(yōu)勢特色未能充分體現(xiàn)，對治愈疾病