侵襲性真菌感染

關(guān)于侵襲性真菌感染第1頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三一、一般概念1．霉菌組（molds）：曲菌、毛霉菌2．酵母菌（yeasts）：隱球菌屬3．類酵母樣菌（yeast-likefungi）：念珠菌屬4．雙相樣菌（dimorphicfungi）：組織胞漿菌5．細(xì)菌樣菌：放線菌真菌分類（按病原菌生長形態(tài)特性分類）第2頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三致病性真菌：-組織胞漿菌等-多呈地區(qū)性流行——南北美洲。條件致病性真菌（深部真菌感染中占重要地位）：-念珠菌屬、隱球菌、曲菌、毛霉菌、放線菌、奴卡菌屬等。-毒力低，一般對正常人群不致病。誘發(fā)因素存在時(shí)，人體內(nèi)和外界的真菌均可引起感染-外界環(huán)境（空氣、塵埃，土壤)、人體（皮膚，口咽，消化道，陰道）、醫(yī)院（醫(yī)療器械，未加熱食品,餅干、冷凍湯、果汁、蔬菜、水果、水及乳制品）真菌分類（按致病性分類）

（共12萬種，與人類疾病有關(guān)的大約有270種）

第3頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三真菌的致病性通過刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)而引起

真菌過敏癥；通過釋放各種毒素引起人體的

真菌中毒癥；向組織內(nèi)侵入、生長、增殖所引起的

真菌感染（是臨床最常見的致病形式）第4頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

侵襲性真菌感染（invasivefungalinfections,IFI）是不包括真菌寄生和過敏所致的深部組織真菌感染。侵襲性真菌感染的定義IFI的特點(diǎn)肺、肝、脾、腦、腎等

系統(tǒng)性真菌感染全身播散真菌敗血癥癥狀多嚴(yán)重、死亡率高達(dá)50%～90%第5頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三二、臨床流行病學(xué)深部真菌感染是我們面臨的新的挑戰(zhàn)！近30年來人類生活顯著變革社會老年化廣譜抗生素抗腫瘤藥免疫抑制劑介入技術(shù)器官移植HIV/AIDS頻繁城市改建第6頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三臨床常見條件性深部真菌感染念珠菌病:血培養(yǎng)陽性率>5%,居第4位隱球菌病:在艾滋病人發(fā)病率為10%~20%曲霉菌病:血液病\惡性腫瘤病人可達(dá)30%接合（毛霉）菌病:多見于糖尿病和燒傷病人第7頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

IFI的高危因素

廣譜抗生素的應(yīng)用>4天念珠菌尿(菌落計(jì)數(shù)>105/ml)應(yīng)用抗生素>3種念珠菌寄植>

2

處入住ICU>4天全胃腸外營養(yǎng)(TPN)機(jī)械通氣>48小時(shí)粒細(xì)胞減少APCHEII評分>10分中央靜脈插管腹腔外科手術(shù)皮質(zhì)類固醇使用免疫功能低下組織損傷或壞死化療糖尿病放療器官移植癌癥（特別是血液惡性腫瘤）第8頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三念珠菌血癥的高危因素血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素是最重要的高危因素TortoranoAMetal.JHospInfect.2002;51(4):297-304第9頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三侵襲性真菌感染病死率30％~80％第10頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三念珠菌血癥的發(fā)病率和病死率院內(nèi)血流感染前4位病原體的發(fā)病率和病死率百分比(%)凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌腸球菌念珠菌WisplinghoffHetal.CID2003;36:1103-10第11頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三臨床真菌病原體感染的變遷特點(diǎn)

念珠菌感染為主，但呈下降趨勢白念珠菌為主，呈下降趨勢非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，已成為重要的致死真菌隱球菌感染比例上升同一個(gè)體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染產(chǎn)生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢重癥病例日益增多第12頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三2.念珠菌感染的不典型臨床表現(xiàn)各種抗菌治療無效的發(fā)熱或再次發(fā)熱病原體不明的發(fā)熱粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱鵝口瘡,食道炎,陰道炎(危重病人)非典型的肺部侵潤原因不明的肝功能障礙不明原因的精神或神志障礙眼內(nèi)炎干咳發(fā)熱、皮疹和肌肉觸痛第13頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三念珠菌與曲霉菌侵襲性感染的臨床表現(xiàn)比較臨床表現(xiàn)

念珠菌

曲霉菌發(fā)熱＋＋＋＋＋＋＋＋多發(fā)性關(guān)節(jié)炎＋＋－血尿素氮＋＋－皮膚損害＋＋－肝損害＋＋罕見竇道－＋＋呼吸系統(tǒng)－＋＋＋CNS稀少＋＋JohnR.Wingard,IDSA,2005第14頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三3.實(shí)驗(yàn)室檢查外周血：WBC，N（50%），E

痰涂片：找到致病真菌可確診偶爾找到條件致病真菌臨床意義不大找到霉菌孢子和菌絲有意義痰培養(yǎng)：不應(yīng)有真菌的標(biāo)本培養(yǎng)陽性有意義，但要考慮臨床資料；痰培養(yǎng)3次以上為同一種真菌有一定意義組織病理學(xué)：標(biāo)本中找到菌絲和孢子并結(jié)合特殊染色可確診第15頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三免疫血清ELISA檢測念珠菌甘露聚糖抗原：目前是診斷侵襲性念珠菌病最敏感的方法，如Platelia?；全部真菌1-3β-D葡聚糖測定（G-試驗(yàn)）：

Fungitec?G

敏感性53%、特異性94%。分子生物學(xué)核酸探針PCR發(fā)光劑第16頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三未來快速的實(shí)驗(yàn)室診斷Slide:MalcolmRichardson,2002第17頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三真菌檢驗(yàn)標(biāo)本收集的要求尿液：新鮮中段尿，離心沉淀部分進(jìn)行培養(yǎng)胸水、腹水和關(guān)節(jié)腔積液：肝素抗凝下呼吸道標(biāo)本：清晨、新鮮的痰或支氣管肺泡灌洗液。推薦3次以上痰標(biāo)本送檢和培養(yǎng)。經(jīng)皮針吸活檢技術(shù)膿：不用拭子，用無菌注射器抽吸，注意收集顆粒骨髓：3～5ml組織：放入滅菌生理鹽水中血真菌培養(yǎng)（每次20ml，每日２次，共２天）第18頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三目前對肺部真菌感染的診斷的認(rèn)識是——

收集患者深部組織標(biāo)本十分重要，對高度懷疑肺部真菌感染的患者，建議行纖支鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢，既可獲得組織學(xué)依據(jù)，又可進(jìn)行真菌病原學(xué)檢查。第19頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三刷痰液支氣管鏡檢查細(xì)針抽取物支氣管肺泡灌洗液肺活檢活組織檢查第20頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三侵襲性真菌感染的診斷

第21頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三IPFI的診斷標(biāo)準(zhǔn)級別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診（proven）±﹢﹢△﹢臨床診斷（probable）﹢﹢﹢﹣擬診（possible）﹢+__注：﹢有，﹣無，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除肺孢子菌外）第22頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

痰培養(yǎng)霉菌陽性復(fù)查痰培養(yǎng)陰性復(fù)查痰培養(yǎng)陽性

定殖（colonization）過路菌,不必治療痰找霉菌孢子痰找霉菌孢子或菌絲陰性或菌絲陽性

定期復(fù)查侵襲性感染

嚴(yán)密觀察

（invasiveinfection）易感因素持續(xù)存在正在祛除抗真菌治療抗真菌治療

嚴(yán)密觀察、不必治療靜息狀態(tài)帶菌者第23頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三五、IFI的防治1.抗真菌藥多烯類兩性霉素B及其含脂復(fù)合制劑、制霉菌素等中草藥類大蒜素、土陳皮、黃連、黃柏、魚腥草等唑類咪唑類：酮康唑、咪康唑、克霉唑等三唑類（吡咯類）：氟、伊曲、伏立康唑等其它類氟胞嘧啶、灰黃霉素、外用藥等棘白霉素類（多肽類）卡泊芬凈、米卡芬凈等第24頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

常用抗真菌藥物－二性霉素B抗菌譜廣，對絕大多數(shù)真菌有效不良反應(yīng)多，腎毒性大，充分水化可減少對腎功能影響治療劑量多數(shù)念珠菌感染：0.7mg/kg/d克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/d霉菌感染：1mg/kg/d第25頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三給藥方法（不方便）見光易分解避光逐漸增加劑量，開始1-5mg或0.02～0.1mg/kg，逐漸增至0.6～0.7mg/kg給藥先用注射用水；再加入5%的葡萄糖，不用鹽水，每次靜滴6h以上，靜滴濃度不超過10mg/100ml有時(shí)需加1-5mgDXM及5%碳酸氫鈉5ml（PH>4.2）局部用藥（超聲霧化等）每次5—10mg，用蒸餾水，不能用生理鹽水第26頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三因腎功能不全或藥物毒性不能使用有效劑量AmB的患者！

但仍需注意毒性！脂質(zhì)體（L-AmB）適應(yīng)癥第27頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

常用抗真菌藥物－第1代三唑類安全性好，對大多數(shù)念珠菌有效對未采用唑類藥物預(yù)防、無曲菌病的癥狀和體征且屬發(fā)生曲菌病的低?；颊?，氟康唑仍然是一個(gè)理想的選擇氟康唑第28頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三抗菌譜實(shí)用：對白色、熱帶、近平滑念珠菌最好；對隱球菌很好；

對光滑念珠菌劑量依賴;對克柔耐藥；

對曲菌無效。可穿透血腦屏障，可透入眼球。半衰期長：30小時(shí)左右，每日用藥一次?？诜㈧o脈用藥，效價(jià)相同。為預(yù)防和治療敏感念珠菌感染的一線用藥氟康唑特點(diǎn)第29頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

系統(tǒng)性念珠菌?。?00mg/day嚴(yán)重者：800mg/day隱球菌性腦膜炎：開始800mg/day，后400mg/day。＞8周。器官移植，粒細(xì)胞減少：預(yù)防使用，50-150mg/day。嚴(yán)重感染者：與兩性霉素B、5-FC聯(lián)合應(yīng)用。治療劑量小于400mg/day效果不好。氟康唑劑量第30頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三氟康唑不同劑量治療白色念珠菌感染的療效對照研究結(jié)果(n=60)百分比(%)(n=30)(n=30)WolfgangGetal.JInfect1993;26:133-14620%高劑量氟康唑治療白色念珠菌感染患者的療效更佳第31頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三伏立康唑（Voriconazole）具廣譜抗真菌作用，包括所有念珠菌屬及曲霉菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、球囊酵母菌等適用于

侵襲性曲霉菌病

氟康唑耐藥的嚴(yán)重的侵襲性念珠菌感染（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）新型隱球菌病免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的真菌感染常用抗真菌藥物－第2代三唑類第32頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三伏立康唑組織濃度是數(shù)倍的血濃度腦9X眼5X腎

6X肝11X肺

4-12XCSF1.7X心4X脾6X第33頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三伏立康唑幾乎所有的念珠菌敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)熱帶念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61個(gè)研究中心1586株血液和其它正常無菌部位的體液中分離的念珠菌的研究資料(ARTEMIS研究)顯示伏立康唑濃度<1g/mL時(shí)抑制的菌株數(shù)百分比(%)020406080100第34頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三-(1,3)-D-葡聚糖合成酶抑制劑，抑制真菌細(xì)胞壁的合成。目前已進(jìn)入臨床研究的有3種科賽斯（卡泊芬凈）：2001年上市米卡芬凈（Micafungin）：2005年3月上市阿尼芬凈（Anidulafungin）：FDA審批中新型抗真菌藥物－棘白霉素第35頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三卡泊芬凈-作用機(jī)制卡泊芬凈特異性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性真菌細(xì)胞壁的通透性改變，滲透壓消失，細(xì)胞溶解人類細(xì)胞中無β(1-3)-D-葡聚糖合成，故無細(xì)胞毒性新的抗真菌藥物－卡泊芬凈第36頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三優(yōu)勢毒性小半衰期長：每日給藥藥物相互作用少可用于肝、腎功能不全患者缺點(diǎn)只能靜脈給藥尿路和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度低用法成人：70mg/divqd×1天→50mg/divqd兒童：50mg/m2ivqd新的抗真菌藥物－卡泊芬凈第37頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三聯(lián)合抗真菌治療體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果念珠菌隱球菌曲霉菌AmB+5FC協(xié)同作用協(xié)同作用協(xié)同作用AmB+唑類拮抗作用拮抗作用拮抗作用AmB＋棘白霉素協(xié)同作用協(xié)同作用協(xié)同作用唑類＋棘白霉素協(xié)同作用協(xié)同作用