白血病診斷及治療進(jìn)展

（優(yōu)選）白血病診斷及治療進(jìn)展本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分概述

本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分一、定義

白血?。╨eukemia）是一類造血細(xì)胞的惡性克隆性疾病。白血病細(xì)胞由于失去進(jìn)一步分化成熟的能力，停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段而呈腫瘤性增殖。骨髓或其他造血組織中存在大量白血病細(xì)胞積聚，正常造血細(xì)胞受抑制，白血病細(xì)胞進(jìn)入外周血液，侵潤(rùn)其他組織與臟器，因而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。白血病常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、貧血、出血、淋巴結(jié)和肝脾腫大、骨痛等。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分二、發(fā)病情況白血病占腫瘤總發(fā)病率的5%，占腫瘤性疾病的第九位。是35歲以下發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤。小于10歲者組ALL居多，20~40歲者組AML居多，大于40歲者組以AML和CML居多。我國(guó)以AL最多，AML多于ALL；CL以CML最多；CLL較少。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分診斷進(jìn)展

本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分一、分型診斷FAB標(biāo)準(zhǔn)（1976年）以白血病細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化學(xué)為基礎(chǔ)的AL分型。將AL分為ALL（L1~3）與ANLL（M0~7）。其診斷符合率大約60~70%。MICM分型（morphology形態(tài)學(xué)；immunology免疫學(xué)；cytogenetics

細(xì)胞遺傳學(xué)；molecularbiology分子生物學(xué)）(1985年)。把AL的分型提高到一個(gè)新的階段。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分immunology免疫學(xué)CD2、CD3、CD4、CD8：T細(xì)胞標(biāo)記；CD5與部分B細(xì)胞CLL有交叉反應(yīng)。CD25主要表達(dá)在活化T細(xì)胞上。SmIg、CD19、CD20、CD21、CD22、CD37、CD40、CD72、CD77：B細(xì)胞標(biāo)記。CD9：在非T-ALL的診斷上有相當(dāng)重要的輔助作用，CD10為診斷普通型ALL必不可少的標(biāo)記。CD33、CD13、CD14、CD15、CD11是粒-單核細(xì)胞的主要標(biāo)記。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分cytogenetics

細(xì)胞遺傳學(xué)t（8；21）（q22；q22）約見(jiàn)于12%的AML，它和M2型有特別的聯(lián)系。t（15；17）（q22；q12）是APL高度特異性的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志。Inv/del（16）約見(jiàn)于8%AML和23%M4型患者。t（8；16）（p11；p13）主要見(jiàn)于M5b或M4型。t（6；9）（p11；p13）主要見(jiàn)于M2型，其次為M4型。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分t（8；14）（q24；q32）或（8；22）（q24；q11）見(jiàn)于75~90%具有成熟B細(xì)胞表型的L3型ALL。t（9；22）（q34；q11）ALL見(jiàn)于2~5%的兒童是ALL和15~33%的成人ALL。t（9；22）（q34；q11）是CML特征性的Ph染色體。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分molecularbiology分子生物學(xué)PML-RARα融合基因：t（15；17）（q22；q12）易位導(dǎo)致17號(hào)染色體上的維甲酸受體基因（RARα）和15號(hào)染色體上的早幼粒細(xì)胞白血病基因（PML）發(fā)生融合，產(chǎn)生PML-RARα融合基因。bcr/abl融合基因：CML異常Ph染色體t（9；22）（q34；q11）易位形成的融合基因。

本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分二、MRD

微量殘留病灶（MinimalResidualDiseaseMRD）是指白血病患者經(jīng)治療，按目前所確定的療效標(biāo)準(zhǔn)取得完全緩解后體內(nèi)殘留微量白血病細(xì)胞的狀態(tài)。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分MRD檢測(cè)的意義預(yù)測(cè)白血病發(fā)展趨勢(shì)，早期預(yù)報(bào)復(fù)發(fā)。指導(dǎo)白血病的緩解后治療，是個(gè)體化療的依據(jù)之一。可以指導(dǎo)持續(xù)緩解的白血病患者何時(shí)停止化療。可檢測(cè)自身造血干細(xì)胞移植物中殘留的白血病細(xì)胞，幫助選擇自體造血干細(xì)胞移植的最佳時(shí)機(jī)，評(píng)價(jià)體外凈化效果，選擇凈化手段。判斷白血病患者的預(yù)后。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分MRD檢測(cè)的方法PCR、基因重排、熒光原位雜交、流式細(xì)胞儀、免疫組化本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分三、MDR

多藥耐藥（multipuldrugresistance，MDR）是指接觸了一種抗惡性腫瘤藥物后，白血病細(xì)胞不但對(duì)該藥產(chǎn)生耐藥性，而且產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。這是引起化療失敗的主要原因之一。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分MDR1基因：是細(xì)胞產(chǎn)生MDR表型的基因基礎(chǔ)，它能產(chǎn)生一種相對(duì)分子量為170000的跨膜糖蛋白（p170或P-gp）。后者是一個(gè)能量依賴性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能將有細(xì)胞毒作用的親脂性藥物通過(guò)外流泵排出細(xì)胞外，以降低細(xì)胞毒藥物在細(xì)胞內(nèi)的積聚，導(dǎo)致化療失敗。MDR1的檢測(cè)：主要通過(guò)檢測(cè)p170和mRNA來(lái)確定MDR1基因表達(dá)的高低。MDR1基因表達(dá)率高的白血病患者治療后易復(fù)發(fā)，緩解率低。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分克服MDR的方法主要有：通過(guò)反義寡核苷酸阻斷MDR基因的轉(zhuǎn)錄；用Ribozymes切割MDR基因的mRNA，阻斷其翻譯；應(yīng)用MDR蛋白單克隆抗體進(jìn)行免疫治療；以鈣離子通道阻滯劑、鈣調(diào)蛋白拮抗劑如異搏定、漢防己甲素、環(huán)孢菌素A等。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分治療進(jìn)展

本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分一、化療化療仍然是最重要和最基本的手段，而且是其他治療的基礎(chǔ)。從單一用藥到聯(lián)合用藥。從普通劑量到強(qiáng)烈化療。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分AL的階段治療誘導(dǎo)緩解階段：目的是迅速、盡可能地殺滅白血病細(xì)胞，使機(jī)體正常造血恢復(fù)，達(dá)到完全緩解（CR）。緩解后階段：目的是CR后進(jìn)一步消除體內(nèi)用常規(guī)方法不能檢測(cè)的殘留白血病細(xì)胞，防止復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)緩解期，使病人能長(zhǎng)期存活。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分誘導(dǎo)緩解階段ALL誘導(dǎo)緩解的常用方案是VDP、VDLP方案，CR率可達(dá)77%以上。ANLL誘導(dǎo)緩解的常用方案是蒽環(huán)類藥聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-C）為主的方案：如DA、IA、HA、HHA方案等，CR率可達(dá)75~85%。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分緩解后階段CNSL成為一個(gè)較突出的問(wèn)題。ALL常選用HD-MTX（大劑量甲氨蝶呤），劑量1.5~3.0g/m2，MTX靜脈滴注后24小時(shí)用甲酰四氫葉酸鈣解救，后者是MTX總量的15%。ANLL常用ID/HD-Ara-C，劑量：Ara-C0.5~3.0g/m2,q12h,3~6d。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分二、誘導(dǎo)分化和促凋亡治療

ATRA治療APL：ATRA是維生素A的衍生物，其作用機(jī)制是通過(guò)結(jié)合到PML-RARα融合基因上，從而去除分化阻滯，使細(xì)胞趨向成熟。ATRA劑量為30~60mg/d，分3次口服，從誘導(dǎo)治療開(kāi)始直到CR。CR率可高達(dá)85~90%。這是中國(guó)醫(yī)學(xué)家為血液學(xué)作出的杰出貢獻(xiàn)，是腫瘤治療史上一個(gè)全新的里程碑。

本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分As2O3治療APL：As2O3能特異性降解PML/RARA蛋白，誘導(dǎo)APL細(xì)胞的程序性死亡（凋亡）。這為白血病的治療打開(kāi)了新的思路。0.1%As2O310ml加入5%GS500ml，靜脈滴住qd×28d為1療程，間隙1~2周進(jìn)行下一療程，經(jīng)過(guò)2~5療程后65.5~73.3%的初治APL患者可達(dá)緩解。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分三、靶向治療BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑STI571（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑571）商品名為格列衛(wèi)（Gleevec）治療CML。格列衛(wèi)能與酪氨酸激酶的ATP結(jié)合，使酪氨酸激酶的活性降低，而達(dá)到治療CML的目的。每天口服300mg以上STI571的患者，完全血液學(xué)緩解率為100%。在劑量為300~600mg的患者中45%獲得細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，其中獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解為13%。STI571代表了CML治療方法的重大進(jìn)展。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分四、免疫治療對(duì)白血病細(xì)胞有抑制作用的細(xì)胞因子：IL-2）、IFN等。造血刺激因子：G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-11等。CIK細(xì)胞輸注：樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）輸注：本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分五、造血干細(xì)胞移植（HSCT）

根據(jù)造血干細(xì)胞的來(lái)源HSCT可分為同基因、異基因、自體的骨髓或外周血干細(xì)胞移植，以及臍血造血干細(xì)胞移植等。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分HSCT的主要技術(shù)移植的基本技術(shù)：包括供者的選擇，患者的準(zhǔn)備，移植物的采集、處理和回輸（骨髓或外周血造血干細(xì)胞的采集、移植物的處理、移植物的冷凍保存、移植物的輸注等）。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分移植前的預(yù)處理：在HSCT之前，患者需接受一個(gè)療程超劑量的化療和/或放療，稱為“預(yù)處理”。預(yù)處理的目的是：為移植的造血干細(xì)胞準(zhǔn)備空間；盡可能地清除殘留在體內(nèi)的白血病細(xì)胞，以減少HSCT后疾病的復(fù)發(fā)；抑制或摧毀體內(nèi)的免疫細(xì)胞，使造血干細(xì)胞容易植活。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分移植物植活的證據(jù)：主要依靠檢測(cè)患者移植前后供體血細(xì)胞和免疫學(xué)的一些標(biāo)記。這些標(biāo)記在移植前應(yīng)為患者型移植成功后為供者型。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分移植相關(guān)并發(fā)癥及其防治：1感染：HSCT患者容易發(fā)生細(xì)菌、真菌和病毒感染，一旦發(fā)生感染常來(lái)勢(shì)兇猛，進(jìn)展迅速，因此，應(yīng)及時(shí)對(duì)感染進(jìn)行恰當(dāng)處理。2間質(zhì)性肺炎：是異基因HSCT嚴(yán)重的并發(fā)癥。主要與感染（尤其是CMV、肺卡氏囊蟲(chóng)病）、TBI、GVHD等有關(guān)。目前，對(duì)間質(zhì)性肺炎尚缺乏有效的治療措施，一旦發(fā)生，死亡率高達(dá)80%。因此，預(yù)防尤為重要。本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分3肝靜脈閉塞?。╒OD）：VOD是以肝腫大、黃疸和體液潴留為特征的臨床綜合征。目前，認(rèn)為它是HSCT患者與預(yù)處理相關(guān)的最危及生命的并發(fā)癥。4出血性膀胱炎：是HSCT后常見(jiàn)的并發(fā)癥，常發(fā)生在應(yīng)用大劑量CTX后2周內(nèi)。5白質(zhì)腦?。涸谝浦睬敖邮苓^(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)放療、化療或移植后又接受鞘內(nèi)注射MTX者，白質(zhì)腦病的發(fā)生率可高達(dá)約10%。

本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)42分6移植物抗宿主?。℅VHD）的防治：

急性GVHD：是異基因HSCT中的一個(gè)主要并發(fā)癥。其發(fā)生主要是由供者T細(xì)胞對(duì)受者產(chǎn)生免疫反應(yīng)引起受者組織損傷、破壞，還可能由于大量?jī)?nèi)源性細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致多處組織受損的結(jié)果。

慢性GVHD：是異基因HSCT后常見(jiàn)的晚期并發(fā)癥。它是一種類似自身免疫性