第5章中樞興奮藥和利尿藥

5.1中樞興奮藥中樞興奮藥(centralstimulants)是提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物，對(duì)呼吸中樞有較明顯的選擇作用。用于搶救各種危重疾病及中樞抑制藥中毒引起的中樞性呼吸抑制。中樞興奮藥的選擇性作用與劑量有密切關(guān)系，劑量增加，作用強(qiáng)度增加，作用的選擇性相應(yīng)降低。若繼續(xù)加大劑量，則會(huì)引起驚厥甚至轉(zhuǎn)變?yōu)橹袠猩窠?jīng)抑制狀態(tài)，而且該狀態(tài)不能再用中樞興奮藥來(lái)對(duì)抗。本類藥物按照化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源可分為：①生物堿類；②酰胺類衍生物；③其他類本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分5.1.1生物堿類

咖啡因(caffeine)、可可堿(theobromine)和茶堿(theophylline)均為天然的黃嘌吟(xanthine)的N-甲基衍生物。他們具有相似的藥理作用，都能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，興奮心臟，松弛平滑肌和利尿，但它們的作用強(qiáng)度各不相同。本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分

中樞興奮作用：咖啡因＞茶堿＞可可堿

興奮心臟、松弛平滑肌及利尿作用：茶堿＞可可堿＞咖啡因因此，

咖啡因主要用作中樞興奮藥，能加強(qiáng)大腦皮質(zhì)的興奮過(guò)程，用于中樞性呼吸衰竭、循環(huán)衰竭和神經(jīng)抑制。

茶堿主要用于平滑肌松弛、利尿及強(qiáng)心。毒副作用較低，口服效果較好。本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分茶堿及其結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)品如氨茶堿、二羥丙茶堿等對(duì)平滑肌的舒張作用較強(qiáng)，主要用于支氣管哮喘。茶堿在低劑量的情況下有中樞興奮作用，若加大劑量則比咖啡因更容易產(chǎn)生驚厥作用。本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分酰胺類中樞興奮藥可分為芳酰胺和脂酰胺兩類。芳酰胺類——尼可剎米(nikethamide)，是最早發(fā)現(xiàn)的中樞興奮藥，其興奮延腦呼吸中樞，使呼吸加深加快。脂酰胺類——毗拉西坦(piracetam)，為2-毗咯烷酮的結(jié)構(gòu)類似物。5.1.2酰胺類本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分通過(guò)改變吡拉西坦結(jié)構(gòu)中2-吡咯烷酮1,4,5位取代基團(tuán)發(fā)現(xiàn)了一些較好改善腦功能的藥物并相繼應(yīng)用于臨床，如表5-1

吡拉西坦又名腦復(fù)康、吡乙酰胺?？芍苯幼饔糜诖竽X皮質(zhì)，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。本品可改善輕度及中度老年癡呆者的認(rèn)知能力，還可用于治療腦外傷所致記憶障礙及兒童弱智。對(duì)中樞作用的選擇性強(qiáng)。本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分其他結(jié)構(gòu)類型的中樞興奮藥還有克腦醚(antiradon),吡硫醇(pyritinol)，依昔苯酮(exlfone)，鹽酸甲氯芬酯(meclofenoxatehydrochlride)，二苯美倫等。5.1.3其他類作用：促進(jìn)腦細(xì)胞代謝，增加對(duì)糖類的利用，興奮中樞神經(jīng)。用于治療意識(shí)障礙、外傷性昏迷、新生兒缺氧、兒童遺尿癥、老年性精神病等。本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分咖啡因(caffeine)咖啡因小劑量能增加大腦皮質(zhì)的興奮過(guò)程，清醒凝神，消除疲勞，改善思維活動(dòng)。大劑量則有興奮延腦呼吸中樞及血管運(yùn)動(dòng)中樞的作用，可使呼吸加深加快，血壓上升，用于對(duì)抗呼吸、循環(huán)衰竭。更大劑量則會(huì)產(chǎn)生驚厥作用。本品可以從可可豆和茶葉中提取，或者從茶堿出發(fā)半合成，也可以用全合成制備。目前工業(yè)上主要應(yīng)用全合成法制備咖啡因。本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分5.2利尿藥利尿藥是直接作用于腎臟，通過(guò)增加電解質(zhì)和水的排出，使尿量增多的藥物。

作用：①利尿藥通過(guò)使患者排出過(guò)多的體液，消除水腫，用于治療慢性充血性心衰并發(fā)的水腫、急性肺水腫、腦水腫等疾病。②增加腎臟對(duì)尿的排泄速度，減少血容量，達(dá)到抗高血壓的治療目的。

本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分尿的形成：尿的生成過(guò)程包括腎小球的濾過(guò)、腎小管與集合管的重吸收與分泌三個(gè)過(guò)程。本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分泌尿系統(tǒng)本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分利尿藥的作用部位和機(jī)理：利尿藥直接作用于腎臟的不同部位，影響腎小管和集合管對(duì)原尿中Na＋、C1－等電解質(zhì)和水的重吸收，促進(jìn)電解質(zhì)和水，特別是Na+的排出，增加腎臟對(duì)尿的排泄速度，使尿量增加。利尿藥的作用部位及機(jī)制是不同的，它們可以作用在近曲小管、髓袢、遠(yuǎn)曲小管、集合管，或這些部位的合并。本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分分類：根據(jù)利尿藥的作用部位和作用機(jī)制，可將其分為三類：①作用于髓袢升枝髓質(zhì)部的利尿藥，為高效利尿藥，包括髓袢利尿藥(如苯甲酸類等)和有機(jī)汞利尿藥；②作用于遠(yuǎn)曲小管前段和髓袢升枝粗段皮質(zhì)部的利尿藥，為中效利尿藥，包括苯并噻嗪類；③作用于遠(yuǎn)曲小管的利尿藥，為低效利尿藥；另外主要作用于近曲小管的利尿藥也是低效利尿藥，這類藥物是碳酸酐酶抑制劑(如磺酰胺類)。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：磺酰胺類、噻嗪類、其它類。本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分5.2.1磺酰胺類利尿藥(碳酸酐酶抑制劑)發(fā)現(xiàn)與發(fā)展：本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分碳酸酐酶具有將體內(nèi)二氧化碳和水合成碳酸的作用，碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進(jìn)鈉離子的重吸收，當(dāng)碳酸酐酶作用被抑制后，碳酸的形成減少，使得腎小管內(nèi)可與鈉離子交換的氫離子減少，增加了鈉離子的排出量?；前奉愃幬镏械幕前坊鶊F(tuán)與碳酸根離子結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了腎臟碳酸酐酶，引起Na+、HCO3+和H2O的排出量增加，即產(chǎn)生利尿作用。作用機(jī)理：抑制本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分主要品種：雜環(huán)磺胺類：雙磺酰胺基磺胺類：本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分

乙酰唑胺具有使房水生成減少的作用，可降低青光眼病人的眼內(nèi)壓，因此現(xiàn)主要用于治療青光眼。

醋甲唑胺為乙酰唑胺二唑中N原子上活性氫的甲基取代物，極性較弱，對(duì)眼球的滲透作用更好。

雙氯非那胺作用較強(qiáng)．臨床上主要用于治療原發(fā)性青光眼、繼發(fā)件青光眼急性期和術(shù)前控制眼內(nèi)壓，特別適用于對(duì)乙酰唑胺有耐藥性的患者。

依索唑胺，氯胺非那胺的作用與乙酰唑胺相似。作用：本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分①磺胺基團(tuán)是碳酸酐酶抑制劑活性所必需；②磺胺基上的N原子上不能有取代基，否則無(wú)活性，若有取代基則只有抗菌活性；③雜環(huán)上N原子有取代不影響碳酸酐酶抑制劑活性，如醋甲唑胺；④雜環(huán)母體必須具有芳香性；⑤具有高脂水分配系數(shù)和低pKa值的雜環(huán)磺胺類藥物碳酸酐酶抑制劑活性和利尿效果較好。雜環(huán)磺胺類利尿藥的構(gòu)效關(guān)系：本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分5.2.3噻嗪類(Na+-Cl－轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑)發(fā)現(xiàn)：本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分作用機(jī)理：苯并噻嗪類利尿藥主要作用于髓袢升枝皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管，抑制這些部位對(duì)Cl－的主動(dòng)重吸收，使Na+的被動(dòng)重吸收減少，尿中Na+和水的排泄量增加。該類藥物具有中效利尿作用，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。這類藥物在體內(nèi)多不經(jīng)過(guò)代謝，以原藥形式排泄。長(zhǎng)期或大量服用可引起低血鉀癥，故常與留鉀利尿藥合用以增強(qiáng)利尿作用。臨床上除了用于治療各種水腫外．還與鈣桔抗劑、-受體阻斷劑、腎素血管緊張素系統(tǒng)藥物合用增加降壓效果。本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分主要品種：本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分①磺酰氨基為利尿作用的必需基團(tuán)，且位于7位時(shí)療效最好；磺酰氨基上氫被烷基取代時(shí)，活性降低；②與7位磺酰氨基處于鄰位的6位被鹵素(如Cl、Br、CF3)取代，活性提高；③將3,4位雙鍵飽和，利尿作用提高3~10倍；④3位上氫以烷基、環(huán)烷基、氯代烷基、芳香烷基、琉基等取代時(shí)都會(huì)增加活性。該位上取代基R的性質(zhì)決定了藥效強(qiáng)度和藥物作用時(shí)間；構(gòu)效關(guān)系：本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分⑤若2,3位分別用甲基和鹵代烷烴雙取代時(shí)，則活性更強(qiáng)；⑥4,5,8位若有烷基取代則利尿作用消失；⑦1位基團(tuán)可為酮基取代；1酮基酮基本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)32分本文檔共30頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期三\8