神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

本章重點1.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病(遺傳方式)分類,診斷步驟2.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的共有癥狀&各亞型特征性癥狀3.Friedreich型共濟(jì)失調(diào)的主要臨床表現(xiàn)4.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的主要臨床表現(xiàn)5.腓骨肌萎縮癥的主要臨床表現(xiàn)6.線粒體肌病&線粒體腦肌病的概念7.簡述線粒體腦肌病的分型&病理特征8.神經(jīng)皮膚綜合征主要包括哪些疾病9.神經(jīng)纖維瘤病的分型&診斷標(biāo)準(zhǔn)本文檔共154頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\4點22分第一節(jié)概述本文檔共154頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\4點22分神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病是生殖細(xì)胞&受精卵遺傳物質(zhì)數(shù)量\結(jié)構(gòu)&功能改變,發(fā)育個體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損表現(xiàn)概念非遺傳性與胎兒在母體受到風(fēng)疹病毒感染,引起先天性心臟病不同與環(huán)境因子引起家族性疾病不同(如家族性甲狀腺功能減退癥)本文檔共154頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\4點22分出生后--半乳糖血癥&先天愚型嬰兒期--嬰兒型脊肌萎縮癥兒童期--假肥大型肌營養(yǎng)不良少年期--肝豆?fàn)詈俗冃診少年型脊肌萎縮癥青年期--腓骨肌萎縮癥成年期--強直性肌營養(yǎng)不良成年后期--遺傳性共濟(jì)失調(diào)老年期--橄欖腦橋小腦萎縮大多數(shù)神經(jīng)遺傳病在30歲前發(fā)病出現(xiàn)癥狀

概念神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病可在不同時期發(fā)病本文檔共154頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\4點22分已發(fā)現(xiàn)人類遺傳性疾病7004種半數(shù)以上累及神經(jīng)系統(tǒng)流行病學(xué)我國神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病患病率109.3/10萬遺傳性共濟(jì)失調(diào)&進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良最常見遺傳代謝性疾病種類多\發(fā)病率低本文檔共154頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\4點22分許多神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病病因&發(fā)病機制未明致殘\致畸\致愚率高,危害極大,治療困難流行病學(xué)近10年分子遺傳學(xué)迅速發(fā)展&人類基因組計劃完成弄清了人類3×109個核酸排序隨著神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病基因定位\克隆\基因產(chǎn)物&基因診斷\治療的突破,將推動神經(jīng)遺傳學(xué)發(fā)展本文檔共154頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\4點22分神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類1.單基因遺傳病分類單個基因發(fā)生堿基替代\插入\缺失\重復(fù)\動態(tài)突變引起的疾病常染色體顯性常染色體隱性X連鎖隱性X連鎖顯性動態(tài)突變性遺傳遺傳方式本文檔共154頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\4點22分肝豆?fàn)詈俗冃匀旧wATP7B基因突變所致(編碼銅轉(zhuǎn)運ATP酶β多肽)導(dǎo)致銅代謝性障礙分類常見的單基因遺傳病假肥大型肌營養(yǎng)不良脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)腓骨肌萎縮癥肝豆?fàn)詈俗冃灾餐樗豳A積病(Refsum病)植烷酸-CoA-羥化酶基因突變所致神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類1.單基因遺傳病本文檔共154頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\4點22分一個以上基因突變的累加效應(yīng),與環(huán)境因素相互作用所致分類

癲癇\偏頭痛\腦動脈硬化癥等常見的神經(jīng)系統(tǒng)多基因遺傳病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類2.多基因遺傳病本文檔共154頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\4點22分

線粒體DNA突變所致,為母系遺傳分類3.線粒體遺傳病線粒體肌病線粒體腦肌病神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類本文檔共154頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\4點22分染色體數(shù)目&結(jié)構(gòu)異常所致分類4.染色體病

先天愚型體細(xì)胞中多一個21號染色體(21三體)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類本文檔共154頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\4點22分1.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病癥狀體征多樣包括共同性&特征性癥狀智能發(fā)育不全\癡呆&行為異常語言障礙\癇性發(fā)作&眼球震顫不自主運動\共濟(jì)失調(diào)&行動笨拙癱瘓\肌張力增高\肌萎縮&感覺異常面容異常\五官畸形\脊柱裂&弓形足指趾畸形\皮膚毛發(fā)異常&肝脾腫大癥狀體征&診斷共同性癥狀&體征本文檔共154頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\4點22分(2)特征性癥狀&體征肝豆?fàn)詈俗冃?-K-F環(huán)黑矇性癡呆--眼底櫻桃紅斑共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥--結(jié)合膜毛細(xì)血管擴張結(jié)節(jié)性硬化癥--面部血管纖維瘤1.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病癥狀體征多樣癥狀體征&診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\4點22分根據(jù)病史\癥狀\體征\常規(guī)輔助檢查等遺傳學(xué)診斷可提供重要證據(jù)系譜分析染色體檢查DNA分析2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷癥狀體征&診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\4點22分是否為遺傳病?為單基因\多基因\線粒體遺傳病?根據(jù)有無遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象推測是否為動態(tài)突變病(1)搜集臨床資料(2)系譜分析發(fā)病年齡\性別獨特的癥狀&體征,如K-F環(huán)\眼底櫻桃紅斑\皮膚牛奶咖啡斑(神經(jīng)纖維瘤病)等2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷癥狀體征&診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\4點22分假肥大型肌營養(yǎng)不良:血清肌酸激酶↑肝豆?fàn)詈俗冃?血清銅\銅藍(lán)蛋白(CP)水平↓,尿銅排泄↑遺傳性肌陣攣性癲癇:EEG&EMG特征結(jié)節(jié)性硬化癥\脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)\OPCA:頭部MRI腓骨肌萎縮癥:神經(jīng)活檢等(3)常規(guī)輔助檢查(生化\電生理\影像學(xué)\病理)2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷癥狀體征&診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\4點22分(4)遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測1)染色體檢查:數(shù)目異常&結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w>&<23對染色體斷裂后導(dǎo)致缺失\倒位\重復(fù)\易位等畸變檢查:先天愚型患兒&雙親精神發(fā)育遲滯伴體態(tài)異常多次流產(chǎn)的婦女&丈夫生過先天畸形病兒的雙親染色體數(shù)量&結(jié)構(gòu)\DNA分析\基因產(chǎn)物檢測常用的檢測方法2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷癥狀體征&診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\4點22分2)基因診斷:用于單基因遺傳病檢測假肥大型肌營養(yǎng)不良\家族性ALS等基因突變&連鎖分析.采用:Southern雜交法聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法限制性酶切片段長度多態(tài)性分析(RFLP)(4)遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測常用的檢測方法可檢出DNA缺失\重復(fù)\點突變是否帶致病基因診斷對象—有癥狀患者癥狀前患者隱性遺傳病基因攜帶者高危胎兒(產(chǎn)前診斷)等癥狀體征&診斷2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\4點22分3)基因產(chǎn)物檢測:

免疫技術(shù)--對已知基因產(chǎn)物的遺傳病進(jìn)行蛋白分析肌活檢--假肥大肌營養(yǎng)不良癥免疫法--測定肌細(xì)胞膜抗肌萎縮蛋白(dystrophin)含量常用的檢測方法(4)遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測癥狀體征&診斷2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\4點22分避免近親結(jié)婚,推行遺傳咨詢攜帶者基因檢測產(chǎn)前診斷選擇性人工流產(chǎn),防止患兒出生防治神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病治療困難,預(yù)防尤為重要措施本文檔共154頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\4點22分肝豆?fàn)詈俗冃浴~螯合劑青霉胺,促進(jìn)體內(nèi)銅排除苯丙酮尿癥—低苯丙氨奶粉&苯丙氨酸降氨酶治療其他:神經(jīng)營養(yǎng)藥飲食療法酶替代(黏多糖Ⅰ型&Ⅱ型)防治遺傳病如早期診斷&及時治療,癥狀可減輕本文檔共154頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\4點22分隨著人類基因組計劃完成\分子遺傳學(xué)發(fā)展\神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的病因&發(fā)病機制闡明,預(yù)期在不久的將來基因治療會有令人鼓舞的前景防治基因治療(Genetherapy)應(yīng)用基因工程技術(shù)替換\增補\校正缺陷基因用病毒載體將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞中并正常表達(dá)本文檔共154頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\4點22分第二節(jié)遺傳性共濟(jì)失調(diào)HereditaryAtaxia本文檔共154頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\4點22分一組慢性進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)為特征的遺傳變性病概念世代相傳的遺傳背景共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)小腦損害為主的病理改變本病的三大特征遺傳性共濟(jì)失調(diào)(Hereditaryataxia)本文檔共154頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\4點22分病變累及小腦&傳導(dǎo)纖維,脊髓后柱\錐體束\腦橋核\基底節(jié)\腦神經(jīng)核\脊神經(jīng)節(jié)&自主神經(jīng)系統(tǒng)概念先出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)步態(tài),逐漸加重,終使患者臥床臨床癥狀復(fù)雜&交錯重疊同一家族可高度異質(zhì)性,分類困難

本文檔共154頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\4點22分ADCA病變--小腦\脊髓\腦干變性又稱脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)按臨床特點&基因定位分21種亞型

常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)(autosomaldominantcerebellarataxia,ADCA)部分亞型基因已被克隆&測序致病基因三核苷酸CAG重復(fù)序列動態(tài)突變,拷貝數(shù)逐代增加根據(jù)臨床特征\遺傳方式\生化改變分類(表18-1)概念本文檔共154頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\4點22分表18-1遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)分類\遺傳方式&臨床特征疾病基因蛋白基因定位及(缺陷)綜合征及特征早發(fā)性(20歲前)共濟(jì)失調(diào)，常染色體隱性遺傳(AR)Friedreich共濟(jì)失調(diào)FRDA1Frataxin9q(GAA,n﹤42,P﹥65~1700)兒童發(fā)病,共濟(jì)失調(diào),構(gòu)音障礙,錐體束征,神經(jīng)病,脊柱側(cè)凸,心肌病晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，常染色體顯性遺傳(AD)常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)Ⅰ(ADCAⅠ)(共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、錐體束征及癡呆，伴眼肌麻痹或錐體外系體征，但無視網(wǎng)膜色素變性)SCA1(脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1)SCA1Ataxin-16p23(CAG,n﹤39,P≥40)30(6~60)歲發(fā)病SCA2SCA2Ataxin-212q24(CAG,n=14-32,P≥35)30(嬰兒~67)歲發(fā)病SCA3/(MJD)Machado-Joseph病SCA3Ataxin-314q32.1(CAG,n﹤42,P≥61)30(6~60)歲發(fā)病SCA4SCA4不明16q22(CTG,n=16-37,P﹥80)SCA8SCA8不明13q21(n=6~29,P>66)SCA12PPP2R2B蛋白磷酸酯酶2(Ppase2)，調(diào)節(jié)亞單位B，β型5q31-q33(n=29~42,P>47)SCA13SCA13不明13q13.3兒童發(fā)病,共濟(jì)失調(diào)&精神發(fā)育遲滯SCA17TBPTATA連接蛋白6q27SCA191p21-q21SCA217q21.3本文檔共154頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\4點22分疾病基因蛋白基因定位及(缺陷)綜合征及特征常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)Ⅱ(ADCAⅡ)(共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙，伴眼肌麻痹或錐體外系體征和視網(wǎng)膜變性)SCA7SCA7Ataxin-73p11-12(CAG,n﹤36,P≥37))30(嬰兒~60)歲發(fā)病純常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)(ADCAⅢ)(共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙，有時可伴輕度錐體束征)SCA5SCA5不明11p12(不明)30(10~68)歲發(fā)病SCA6CACNL1A4P/Q型電壓門控鈣通道，α1A亞單位同型異構(gòu)體19p13(CAG,n﹤20,P=21~29)48(24~75)歲發(fā)病SCA10SCA10Ataxin-1022q13(為五核苷酸重復(fù)序列ATTCTn)SCA11SCA11不明15q14(不明)SCA14SCA14不明19q13.4(不明)SCA15SCA15不明(不明)SCA16SCA16不明8q22.1(不明)(n為正常的三核苷酸重復(fù)序列次數(shù)，P為病人的重復(fù)序列次數(shù))表18-1(續(xù))遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)分類\遺傳方式&臨床特征本文檔共154頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\4點22分一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)FriedreichAtaxia本文檔共154頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\4點22分一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedreichataxia)獨特的臨床特征兒童期發(fā)病,肢體進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)伴錐體束征\發(fā)音困難\深感覺異常\脊柱側(cè)突\弓形足&心臟損害等Friedreich(1863)首先報道常染色體隱性遺傳人群患病率2/10萬近親結(jié)婚發(fā)病率5.6%~28%本文檔共154頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\4點22分形成異常螺旋結(jié)構(gòu)可抑制基因轉(zhuǎn)錄FRDA基因產(chǎn)物frataxin蛋白存在于脊髓\骨骼肌\心臟&肝臟細(xì)胞線粒體內(nèi)膜,導(dǎo)致線粒體功能障礙發(fā)病病因9號染色體長臂(9q13-12.1)frataxin基因非編碼區(qū)GAA三核苷酸重復(fù)序列異常擴增正常GAA重復(fù)擴增<42次,病人66~1700次重復(fù)擴增愈多,發(fā)病年齡愈早

一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedreichataxia)本文檔共154頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\4點22分肉眼:脊髓變細(xì)(胸段明顯)鏡下:后索\脊髓小腦束&皮質(zhì)脊髓束變性后根神經(jīng)節(jié)&Clarke柱神經(jīng)元丟失周圍神經(jīng)膠質(zhì)增生腦干\小腦&大腦受累較輕心肌肥厚,心臟擴大一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedreichataxia)病理本文檔共154頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期二\4點22分起病4~15歲,偶見嬰兒&50歲后起病男女均可受累臨床表現(xiàn)進(jìn)展性步態(tài)共濟(jì)失調(diào),蹣跚\左右搖晃&易跌倒2年內(nèi)雙上肢共濟(jì)失調(diào),動作笨拙\意向性震顫膝腱&踝反射早期消失小腦性構(gòu)音障礙&爆發(fā)性語言雙下肢關(guān)節(jié)位置覺&振動覺受損1.首發(fā)癥狀一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedreichataxia)本文檔共154頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期二\4點22分跖反射伸性足內(nèi)側(cè)肌無力&萎縮→弓形足伴爪型趾嚴(yán)重脊柱后側(cè)凸畸形→殘疾&慢性限制性肺疾病心肌病(超聲心動圖檢出)→充血性心力衰竭(主要死因)臨床表現(xiàn)視神經(jīng)萎縮水平性眼震感覺異常震顫\聽力喪失眩暈\痙攣下肢疼痛糖尿病等2.常見體征其他異常本文檔共154頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期二\4點22分跟膝脛試驗&閉目難立征(+)上胸段脊柱畸形(75%)視神經(jīng)萎縮(約25%)伴弓形足(50%)伴心律失常&心臟雜音(85%)伴糖尿病(10%~20%)臨床表現(xiàn)3.體征本文檔共154頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期二\4點22分①X片-脊柱&骨骼畸形MRI-脊髓變細(xì)②ECG-常見T波倒置\心律失常&傳導(dǎo)阻滯超聲心動圖-心室肥大VEP-波幅下降③DNA分析:FRDA基因18號內(nèi)含子GAA>66次重復(fù)臨床表現(xiàn)4.輔助檢查本文檔共154頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期二\4點22分1.診斷兒童&少年期起病(下肢→上肢)進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)下肢振動覺\位置覺消失腱反射消失診斷&鑒別診斷構(gòu)音障礙脊柱側(cè)凸\弓形足心肌病MRI-脊髓萎縮FRDA基因GAA異常擴增診斷標(biāo)準(zhǔn)確診標(biāo)準(zhǔn)本文檔共154頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期二\4點22分2.鑒別診斷①腓骨肌萎縮癥:遺傳性周圍神經(jīng)病也可出現(xiàn)弓形足診斷&鑒別診斷②多發(fā)性硬化有緩解-復(fù)發(fā)病史,CNS多數(shù)病變體征本文檔共154頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期二\4點22分2.鑒別診斷診斷&鑒別診斷③維生素E缺乏可引起共濟(jì)失調(diào)應(yīng)查血清維生素E水平④共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴張癥兒童期起病小腦性共濟(jì)失調(diào)特征性結(jié)合膜毛細(xì)血管擴張本文檔共154頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期二\4點22分治療Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(FRDA)無特效治療輕癥可支持療法&功能訓(xùn)練矯形(肌腱切斷)術(shù)可糾正足畸形本文檔共154頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期二\4點22分5年內(nèi)不能獨立行走10~20年臥床不起平均患病期約25年平均死亡年齡約35歲心肌病是常見死因預(yù)后本文檔共154頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期二\4點22分二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)SpinocerebellarAtaxia,SCA本文檔共154頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期二\4點22分二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(Spinocerebellarataxia,SCA)遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型

成年期發(fā)病常染色體顯性遺傳共濟(jì)失調(diào)遺傳早現(xiàn)--連續(xù)數(shù)代發(fā)病年齡提前&病情加重包括SCA1-21本病共同特征本文檔共154頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期二\4點22分Harding根據(jù)是否伴眼肌麻痹錐體外系癥狀視網(wǎng)膜色素變性分為三型：ADCAⅠ型\Ⅱ型\Ⅲ型(表18-1)為臨床&基因診斷提供線索SCA發(fā)病與種族有關(guān)SCA1-2意大利\英國多見SCA3中國\德國\葡萄牙常見脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)本文檔共154頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期二\4點22分病因&發(fā)病機制特征性基因缺陷—CAG三核苷酸重復(fù)編碼多聚谷氨酰胺通道常染色體顯性遺傳,具有遺傳異質(zhì)性該通道位于功能不明蛋白(ataxins)&神經(jīng)末梢P/Q型鈣通道α1A亞單位上脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)本文檔共154頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期二\4點22分CTG三核苷酸(SCA8)&ATTCT五核苷酸(SCA10)重復(fù)序列擴增其他突變擴增片斷大小與疾病嚴(yán)重性有關(guān)發(fā)病年齡愈小,病情愈重病因&發(fā)病機制本文檔共154頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期二\4點22分病因&發(fā)病機制影響細(xì)胞核的功能SCAs基因突變改變蛋白性質(zhì)本文檔共154頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期二\4點22分病因&發(fā)病機制SCA亞型基因位于不同的染色體該蛋白位于細(xì)胞核CAG突變在8號外顯子擴增拷貝數(shù)40~83(正常為6~38)SCA1基因--染色體6q22-23基因組跨度450KbcDNA長11Kb,含9個外顯子編碼816個氨基酸殘基的ataxia-1蛋白本文檔共154頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期二\4點22分基因位于14q24.3-32,至少含4個外顯子,編碼960個氨基酸殘基的ataxia-3蛋白CAG突變位于4號外顯子,擴增拷貝數(shù)61~89(正常12~41)病因&發(fā)病機制SCA基因突變機制相同各亞型表現(xiàn)雷同,但有差異伴眼肌麻痹\視網(wǎng)膜色素變性除多聚谷氨酰胺毒性作用,其他因素可能參與發(fā)病SCA3(MJD)--我國最常見SCA亞型本文檔共154頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期二\4點22分各亞型特點SCA1--小腦\腦干神經(jīng)元丟失脊髓小腦束&后索受損黑質(zhì)\基底節(jié)\脊髓前角細(xì)胞很少受累SCA2--下橄欖核\腦橋\小腦損害重SCA3--腦橋\脊髓小腦束損害SCA7--視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞變性病理SCA共同病理改變--小腦\腦干\脊髓變性&萎縮脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)本文檔共154頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期二\4點22分脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是高度遺傳異質(zhì)性疾病各亞型癥狀相似,交替重疊SCA典型表現(xiàn)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象--同一家系發(fā)病年齡逐代提前,癥狀逐代加重SCA臨床表現(xiàn)要點提示本文檔共154頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期二\4點22分走路搖晃\突然跌倒\講話含糊不清雙手笨拙\意向性震顫\眼球震顫癡呆\遠(yuǎn)端肌萎縮臨床表現(xiàn)1.SCA共同癥狀\體征30~40歲隱襲起病\緩慢進(jìn)展,也有兒童期&70歲起病肌張力障礙\腱反射亢進(jìn)\病理征痙攣步態(tài)\音叉振動覺&本體覺喪失通常起病后10~20年不能行走首發(fā)癥狀檢查本文檔共154頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期二\4點22分眼肌麻痹,上視不能臨床表現(xiàn)2.各亞型特點上肢腱反射減弱\消失眼球慢掃視運動明顯肌萎縮\面肌&舌肌纖顫\眼瞼退縮形成凸眼發(fā)音困難

純小腦征&癲癇發(fā)作進(jìn)展極慢,癥狀輕

早期大腿肌痙攣\下視震顫\復(fù)視\位置性眩暈視力減退&喪失\視網(wǎng)膜色素變性\心臟損害SCA1SCA3SCA2SCA7SCA10SCA6SCA5SCA8本文檔共154頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期二\4點22分輔助檢查2.PCR分析可確診SCA&區(qū)分亞型外周血WBC檢測基因CAG擴增發(fā)現(xiàn)基因缺陷

圖18-1CT顯示脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者小腦&腦干萎縮1.CT&MRI--小腦明顯萎縮或見腦干萎縮(圖18-1)腦干誘發(fā)電位-可異常EMG-周圍神經(jīng)損害CSF-正常脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)本文檔共154頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期二\4點22分1.診斷

臨床確診根據(jù)典型共同癥狀(共濟(jì)失調(diào)\構(gòu)音障礙\錐體束征)伴眼肌麻痹\錐體外系癥狀\視網(wǎng)膜色素變性MRI--小腦\腦干萎縮排除累及小腦&腦干變性病診斷&鑒別診斷僅根據(jù)各亞型特征性癥狀\體征確診不準(zhǔn)確(SCA7除外)用PCR基因診斷判定亞型&CAG擴增次數(shù)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)本文檔共154頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期二\4點22分2.鑒別診斷不典型病例需與多發(fā)性硬化&CJD引起的共濟(jì)失調(diào)鑒別診斷&鑒別診斷脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)本文檔共154頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期二\4點22分治療本病無特異療法對癥治療,緩解癥狀①藥物左旋多巴--緩解強直毒扁豆堿&胞二磷膽堿促進(jìn)乙酰膽堿合成氯苯胺丁酸(baclofen)--減輕痙攣金剛烷胺--改善共濟(jì)失調(diào)氯硝安定--共濟(jì)失調(diào)伴肌陣攣可試用ATP\輔酶A\肌苷\V.B族②手術(shù)治療:視丘毀損術(shù)③康復(fù)訓(xùn)練\物理治療&輔助行走器械④遺傳咨詢

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)本文檔共154頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期二\4點22分第三節(jié)腓骨肌萎縮癥Charcot-Marie-ToothDisease本文檔共154頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期二\4點22分根據(jù)基因定位CMT1型分1A,1B,1C三個亞型CMT2型分2A,2B,2C,2D,2E五個亞型(CMT1A型最常見)

一組臨床表型相同的遺傳異質(zhì)性疾病Charcot\Marie&Tooth(1886)首先報道遺傳性周圍神經(jīng)病最常見類型,發(fā)病率1/2500根據(jù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)分為脫髓鞘(CMT1)型(NCV＜38cm/s)神經(jīng)元(CMT2)型(NCV正常)概念本文檔共154頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期二\4點22分CMT1型\CMT2型--常染色體顯性遺傳可有散發(fā)病例①CMT1A致病基因:17p11.2-12,編碼周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22(PMP22)

PMP22基因重復(fù)突變→過度表達(dá)→PMP22蛋白增加PMP22基因點突變→異常PMP22蛋白→致病病因&發(fā)病機制本文檔共154頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期二\4點22分②CMT2型CMT2A基因--1p35-36CMT2B--3q13-22CMT2C--5qCMT2D--7p14CMT2E--8p21CMT也有X-連鎖顯性(CMTX)&常染色體隱性(CMT4)

病因&發(fā)病機制CMT1型\CMT2型--常染色體顯性遺傳可有散發(fā)病例本文檔共154頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期二\4點22分CMT1型神經(jīng)纖維對稱性節(jié)段性脫髓鞘,部分髓鞘再生,Schwann細(xì)胞增生→“洋蔥頭”樣結(jié)構(gòu)→運動\感覺NCV↓周圍神經(jīng)軸索&髓鞘受累,遠(yuǎn)端重于近端病理本文檔共154頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期二\4點22分CMT2型軸突變性不損傷感覺神經(jīng)元MCV,SCV改變不明顯肌肉簇狀萎縮

病理本文檔共154頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期二\4點22分病程緩慢,病情長期穩(wěn)定部分病人雖有基因突變但不出現(xiàn)肌無力\肌萎縮僅有弓形足\NCV↓,甚至無臨床癥狀1.CMT1(脫髓鞘)型①10歲以內(nèi)發(fā)病慢性進(jìn)展性病程周圍神經(jīng)對稱\進(jìn)行性變性→足&下肢遠(yuǎn)端肌無力\肌萎縮

數(shù)字X線(CX)檢查:內(nèi)翻馬蹄足&爪形足畸形數(shù)月~數(shù)年波及手肌\前臂肌,伴\不伴感覺缺失常伴脊柱側(cè)彎\垂足\跨閾步態(tài)臨床表現(xiàn)本文檔共154頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期二\4點22分深淺感覺減退,手套\襪子樣分布自主神經(jīng)功能障礙&營養(yǎng)障礙半數(shù)病例可觸及神經(jīng)變粗腦神經(jīng)通常不受累②檢查小腿&大腿下1/3肌萎縮形似“鶴腿”\倒立香檳酒瓶手肌萎縮→爪形手腱反射減低\消失臨床表現(xiàn)本文檔共154頁；當(dāng)前第65頁；編輯于星期二\4點22分CSF-Pr正常\輕度增高③運動NCV↓38m/s以下(正常50m/s)肌活檢--神經(jīng)源性肌萎縮神經(jīng)活檢--周圍神經(jīng)脫髓鞘&Schwann細(xì)胞增生→“洋蔥頭”樣結(jié)構(gòu)

臨床表現(xiàn)本文檔共154頁；當(dāng)前第66頁；編輯于星期二\4點22分癥狀&部位類似CMT1型程度較輕臨床表現(xiàn)2.CMT2(軸索)型①發(fā)病晚成年始出現(xiàn)肌萎縮②運動NCV正常CSF-Pr正常\輕度增高神經(jīng)活檢-軸突變性本文檔共154頁；當(dāng)前第67頁；編輯于星期二\4點22分1.診斷

常有家族史兒童&青春期緩慢進(jìn)展的對稱性雙下肢肌無力,“鶴腿”\垂足\弓形足&脊柱側(cè)彎腱反射減弱&消失伴感覺障礙運動NCV↓神經(jīng)活檢脫髓鞘&Schwann細(xì)胞增生檢測PMP22基因重復(fù)診斷&鑒別診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第68頁；編輯于星期二\4點22分①CMT1型約12歲發(fā)病MCV顯著↓基因診斷17號染色體短臂(17p11.2-12)1.5Mb長片段(包含PMP22基因重復(fù))或PMP22基因點突變(1A)②CMT2型約25歲發(fā)病MCV正常1號染色體短臂(1p35-36)基因突變(2A)1.診斷

診斷&鑒別診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第69頁；編輯于星期二\4點22分2.鑒別診斷

①遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良四肢遠(yuǎn)端逐漸向上發(fā)展的肌無力&肌萎縮成年起病肌源性損害EMGMCV正常②遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥肌萎縮分布&病程頗似CMT2EMG證實前角損害診斷&鑒別診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第70頁；編輯于星期二\4點22分兒童期起病,緩慢進(jìn)展腓骨肌萎縮\弓形足\脊柱側(cè)凸四肢腱反射減弱&消失MCV↓共濟(jì)失調(diào)(站立不穩(wěn)\步態(tài)蹣跚\手震顫)③遺傳性共濟(jì)失調(diào)伴肌萎縮

(hereditaryataxiawithmuscularatrophy)又稱Roussy-Lévy綜合征2.鑒別診斷

診斷&鑒別診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第71頁；編輯于星期二\4點22分進(jìn)展相對較快CSF-Pr↑潑尼松治療有效④慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病2.鑒別診斷

診斷&鑒別診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第72頁；編輯于星期二\4點22分預(yù)防--基因診斷確定先證者基因型胎兒絨毛\羊水\臍帶血分析胎兒基因型產(chǎn)前診斷&終止妊娠

治療&預(yù)防本病無特殊療法,對癥&支持療法垂足&足畸形--穿矯型鞋病程進(jìn)展緩慢,大多數(shù)患者存活數(shù)十年本文檔共154頁；當(dāng)前第73頁；編輯于星期二\4點22分第四節(jié)線粒體病MitochondrialDisorders本文檔共154頁；當(dāng)前第74頁；編輯于星期二\4點22分線粒體病(Mitochondrialdisorders)遺傳缺損→線粒體代謝酶缺陷

→ATP合成障礙&能量來源不足導(dǎo)致的一組異質(zhì)性病變概念本文檔共154頁；當(dāng)前第75頁；編輯于星期二\4點22分Anderson(1981)測定人類線粒體DNA(mtDNA)全長序列Holt(1988)首次在線粒體病患者發(fā)現(xiàn)mtDNA缺失,證實mtDNA突變是人類疾病的重要病因建立了有別于傳統(tǒng)孟德爾遺傳的線粒體遺傳新概念Luft等(1962)首次報道一例線粒體肌病生化研究證實,氧化磷酸化脫偶聯(lián)引起概念本文檔共154頁；當(dāng)前第76頁；編輯于星期二\4點22分根據(jù)線粒體病變部位不同分為：概念③線粒體腦病:病變主要侵犯CNS②線粒體腦肌病:病變侵犯骨骼肌&CNS①線粒體肌病:線粒體病變主要侵犯骨骼肌本文檔共154頁；當(dāng)前第77頁；編輯于星期二\4點22分人類mtDNA--長16569bp的環(huán)狀雙鏈分子分輕鏈&重鏈,含37個基因編碼呼吸鏈&能量代謝有關(guān)蛋白線粒體—細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器提供能量mtDNA缺失&點突變→線粒體氧化代謝必需的酶&載體發(fā)生障礙糖原&脂肪酸不能進(jìn)入線粒體利用&產(chǎn)生足夠ATP→能量代謝障礙→復(fù)雜臨床癥狀

病因&發(fā)病機制本文檔共154頁；當(dāng)前第78頁；編輯于星期二\4點22分受精卵線粒體均來自卵子線粒體病是母系遺傳方式,與孟德爾遺傳不同,與常染色體遺傳病類似但每代發(fā)病個體多于常染色體遺傳病母親將mtDNA傳遞給子代只有女兒可將mtDNA傳遞給下一代因每個細(xì)胞的mtDNA有多重拷貝線粒體編碼基因表現(xiàn)型與細(xì)胞內(nèi)突變型&野生型mtDNA相對比例有關(guān)只有突變型達(dá)到某一閾值,患者才出現(xiàn)癥狀病因&發(fā)病機制本文檔共154頁；當(dāng)前第79頁；編輯于星期二\4點22分病理光鏡:異常線粒體聚集的蓬毛樣紅纖維

(raggedredfiber,RRF)電鏡:大量異常線粒體糖原&脂滴堆積線粒體嵴排列紊亂

MGT染色肌肉冰凍切片—改良的Gomori三色染色活檢本文檔共154頁；當(dāng)前第80頁；編輯于星期二\4點22分多在20歲起病,也有兒童&中年起病,男女均受累1.線粒體肌病(mitochondrialmyopathy)臨床特征骨骼肌極度不耐疲勞輕度活動即感疲乏伴肌肉酸痛&壓痛肌萎縮少見易誤診多發(fā)性肌炎重癥肌無力進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良臨床表現(xiàn)本文檔共154頁；當(dāng)前第81頁；編輯于星期二\4點22分2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)多在兒童期起病首發(fā)癥狀--眼瞼下垂,緩慢進(jìn)展為全眼外肌癱瘓雙側(cè)對稱受累\眼球運動障礙\復(fù)視不常見部分病人咽肌&四肢肌無力(1)慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓(CPEO)臨床表現(xiàn)本文檔共154頁；當(dāng)前第82頁；編輯于星期二\4點22分20歲前起病,進(jìn)展較快表現(xiàn)CPEO&視網(wǎng)膜色素變性常伴心臟傳導(dǎo)阻滯\小腦性共濟(jì)失調(diào)\CSF-Pr↑\神經(jīng)性耳聾&智能減退(2)Kearns-Sayre綜合征(KSS)2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)臨床表現(xiàn)本文檔共154頁；當(dāng)前第83頁；編輯于星期二\4點22分40歲前起病,兒童期發(fā)病較多突發(fā)卒中樣發(fā)作(偏癱\偏盲\皮質(zhì)盲)反復(fù)癲癇發(fā)作\偏頭痛&嘔吐CT\MRI--枕葉腦軟化灶,與主要腦血管分布不一致常見腦萎縮\腦室擴大&基底節(jié)鈣化血&CSF乳酸↑2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)(3)線粒體腦肌病伴高乳酸血癥&卒中樣發(fā)作(MELAS)綜合征臨床表現(xiàn)本文檔共154頁；當(dāng)前第84頁；編輯于星期二\4點22分2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)(4)肌陣攣性癲癇伴肌肉蓬毛樣紅纖維(MERRF)綜合征多在兒童期發(fā)病肌陣攣性癲癇\小腦性共濟(jì)失調(diào)\四肢近端無力可伴多發(fā)性對稱性脂肪瘤

臨床表現(xiàn)本文檔共154頁；當(dāng)前第85頁；編輯于星期二\4點22分臨床表現(xiàn)3.線粒體腦病(mitochondrialencephalopathy)

包括:

Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)亞急性壞死性腦脊髓病(Leigh病)

Alpers病

Menkes病本文檔共154頁；當(dāng)前第86頁；編輯于星期二\4點22分①血乳酸\丙酮酸最小運動量試驗:約80%的病人運動后10min,血乳酸&丙酮酸仍不能恢復(fù)正常(+)線粒體腦肌病患者CSF乳酸也↑1.血生化檢查②線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性↓輔助檢查本文檔共154頁；當(dāng)前第87頁；編輯于星期二\4點22分可為肌源性\神經(jīng)源性損害輔助檢查2.肌肉冰凍切片3.CT\MRI檢查4.EMG檢查白質(zhì)腦病基底節(jié)鈣化腦軟化腦萎縮腦室擴大等Gomori染色活檢:肌細(xì)胞內(nèi)線粒體堆積RRF&糖原脂肪增多本文檔共154頁；當(dāng)前第88頁；編輯于星期二\4點22分①CPEO&KSSmtDNA片斷缺失,可能發(fā)生在卵子或胚胎形成期輔助檢查5.mtDNA分析

②80%的MELAS--mtDNAtRNA基因3243點突變MERRF綜合征--tRNA基因位點8344點突變本文檔共154頁；當(dāng)前第89頁；編輯于星期二\4點22分四肢近端極度疲勞\身體矮小\神經(jīng)性耳聾等伴各亞型臨床特征血乳酸\丙酮酸↑肌活檢發(fā)現(xiàn)RRFmtDNA缺失\點突變

1.診斷診斷&鑒別診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第90頁；編輯于星期二\4點22分2.鑒別診斷多發(fā)性肌炎重癥肌無力周期性癱瘓眼咽型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良診斷&鑒別診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第91頁；編輯于星期二\4點22分目前無特效治療可給予ATP,輔酶Q10,大量B族維生素等丙酮酸羧化酶缺少的患者推薦高蛋白\高碳水化物&低脂肪飲食

治療本文檔共154頁；當(dāng)前第92頁；編輯于星期二\4點22分第五節(jié)遺傳性痙攣性截瘓HereditarySpasticParaplegia,HSP本文檔共154頁；當(dāng)前第93頁；編輯于星期二\4點22分概念以雙下肢進(jìn)行性肌張力增高\肌無力\剪刀步態(tài)為特征的綜合征Seeligmuller(1874)首先報道人群患病率2~10/10萬遺傳性痙攣性截瘓(HSP)本文檔共154頁；當(dāng)前第94頁；編輯于星期二\4點22分1.病因病因&病理HSP具有高度遺傳異質(zhì)性,已發(fā)現(xiàn)20個基因位點依次命名SPG1~SPG20,有5個基因已被克隆本文檔共154頁；當(dāng)前第95頁；編輯于星期二\4點22分1.病因①常染色體顯性遺傳與染色體2p\8q\14q\15q有關(guān)SPG4致病基因--2p21-24是CAG重復(fù)動態(tài)突變蛋白產(chǎn)物spastin蛋白引起長軸微管細(xì)胞骨架調(diào)控受損最常見與癡呆有關(guān)

病因&病理本文檔共154頁；當(dāng)前第96頁；編輯于星期二\4點22分1.病因②常染色體隱性遺傳與8p\15q和16q有關(guān),15q最常見SPG5\SPG7和Sj?gren-Larsson綜合征分別定位于8p12-13\16q24.3\17p11.2SPG5基因產(chǎn)物--paraplegin

Sj?gren-Larsson綜合征基因產(chǎn)物--FALDHSPG5為基因缺失&插入突變病因&病理本文檔共154頁；當(dāng)前第97頁；編輯于星期二\4點22分1.病因③X連鎖隱性遺傳少見SPG1致病基因--Xq28基因產(chǎn)物--細(xì)胞粘附分子L1(CAM-L1)致病突變--點突變&3\26\28號外顯子小缺失SPG2致病基因--Xq21-22基因產(chǎn)物--含脂質(zhì)蛋白(PLP)5種致病點突變(His139Tyr,Trp144Term,Ser169Phe,Ile186Thr,Phe236Ser)病因&病理本文檔共154頁；當(dāng)前第98頁；編輯于星期二\4點22分2.病理僅有少量病理研究皮質(zhì)脊髓側(cè)束變性,胸髓較重皮質(zhì)脊髓前束\脊髓小腦束\薄束不同程度病變脊髓前角\基底節(jié)\小腦\腦干\視神經(jīng)受累肌活檢可見SPG7患者(paraplegin基因突變)蓬毛樣紅纖維(RRF)

病因&病理本文檔共154頁；當(dāng)前第99頁；編輯于星期二\4點22分臨床表現(xiàn)多見,僅有痙攣性截癱病初雙下肢僵硬\易跌倒\上樓困難\剪刀步態(tài)\雙下肢肌張力增高\腱反射亢進(jìn)\病理征(+)兒童期起病可見弓形足,伴腓腸肌縮短(假性攣縮)

患兒只能用足尖走路,雙腿發(fā)育落后而細(xì)隨病情進(jìn)展,雙上肢出現(xiàn)錐體束征,雙手笨拙,感覺\自主神經(jīng)功能正常兒童&青春期發(fā)病,男性略多

主要特征:緩慢進(jìn)行性雙下肢痙攣性無力.分兩型:1.單純型

本文檔共154頁；當(dāng)前第100頁；編輯于星期二\4點22分臨床表現(xiàn)痙攣性截癱伴其他損害構(gòu)成各種綜合征30~40歲出現(xiàn)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)\雙腿痙攣性肌無力可有雙下肢遠(yuǎn)端深感覺減退伴視神經(jīng)萎縮\復(fù)視\水平性眼震\側(cè)向&垂直注視受限\構(gòu)音障礙等頗似MS,可在一個家族幾代中出現(xiàn)可伴錐體外系癥狀,如四肢僵硬\面無表情\前沖步態(tài)\不自主運動等HSP伴脊髓小腦&眼部癥狀(Ferguson-Critchley

綜合征)2.變異型

本文檔共154頁；當(dāng)前第101頁；編輯于星期二\4點22分

靜止性震顫帕金森樣肌強直肌張力減低性舌運動手足徐動癥臨床表現(xiàn)(2)HSP伴錐體外系體征

帕金森綜合征伴痙攣性無力&錐體束征最常見2.變異型

本文檔共154頁；當(dāng)前第102頁；編輯于星期二\4點22分完全型常于20歲前死亡頓挫型壽命可正常,僅視力輕度下降

臨床表現(xiàn)(3)HSP伴視神經(jīng)萎縮(Behr綜合征)

常合并小腦體征,稱視神經(jīng)萎縮-共濟(jì)失調(diào)綜合征常染色體隱性遺傳10歲前視力逐漸下降,眼底視乳頭顳側(cè)蒼白,乳頭黃斑束萎縮合并雙下肢痙攣\腭裂\言語不清\遠(yuǎn)端肌萎縮\畸形足\共濟(jì)失調(diào)&腦積水等2.變異型

本文檔共154頁；當(dāng)前第103頁；編輯于星期二\4點22分

約25歲發(fā)病痙攣性無力,伴雙手&腿部小肌肉進(jìn)行性萎縮精神發(fā)育遲滯中心性視網(wǎng)膜變性臨床表現(xiàn)(4)HSP伴黃斑變性(Kjellin綜合征)

合并眼肌麻痹稱為Barnard-Scholz綜合征2.變異型

本文檔共154頁；當(dāng)前第104頁；編輯于星期二\4點22分

幼兒期或生后發(fā)病頸\腋窩\肘窩\下腹部\腹股溝皮膚彌漫性潮紅&增厚→角化脫屑\暗紅色鱗廯痙攣性截癱\四肢癱(下肢重)臨床表現(xiàn)(5)HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆

又稱魚鱗廯樣紅皮癥-痙攣性截癱-精神發(fā)育遲滯

(Sj?gren-Larsson)綜合征(常染色體隱性遺傳)2.變異型

本文檔共154頁；當(dāng)前第105頁；編輯于星期二\4點22分常伴假性球麻痹\癲癇大發(fā)作&小發(fā)作,手足徐動\輕~重度精神發(fā)育遲滯1/3的病例視網(wǎng)膜黃斑色素變性→視力障礙,視神經(jīng)萎縮&視神經(jīng)炎(但不失明)身材矮小\牙釉質(zhì)發(fā)育不全\指(趾)生長不整齊臨床表現(xiàn)(5)HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆

Sj?gren-Larsson綜合征預(yù)后不良,多在發(fā)病不久死亡,罕有存活至兒童期

2.變異型

本文檔共154頁；當(dāng)前第106頁；編輯于星期二\4點22分

感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病,伴皮質(zhì)脊髓束體征兒童&青少年期起病成年早期不能行走時病變停止進(jìn)展臨床表現(xiàn)(6)HSP伴多發(fā)性神經(jīng)病

腓腸神經(jīng)活檢--典型增生性多發(fā)性神經(jīng)病2.變異型

本文檔共154頁；當(dāng)前第107頁；編輯于星期二\4點22分

常染色體隱性遺傳兒童早期發(fā)病手部肌萎縮,繼之下肢痙攣&攣縮身材短小,輕度小腦癥狀,手指徐動&耳聾等臨床表現(xiàn)(7)HSP伴遠(yuǎn)端肌萎縮(Tyorer綜合征)

部分病例不自主苦笑,構(gòu)音障礙20~30歲仍不能走路2.變異型

本文檔共154頁；當(dāng)前第108頁；編輯于星期二\4點22分11~20歲發(fā)病.癥狀:爆發(fā)性語言面具臉手足徐動共濟(jì)失調(diào)等臨床表現(xiàn)(8)HSP伴早老性癡呆(Mast綜合征)2.變異型

本文檔共154頁；當(dāng)前第109頁；編輯于星期二\4點22分多在幼兒發(fā)病,表現(xiàn):痙攣性截癱共濟(jì)失調(diào)智力低下二尖瓣脫垂雙手肌萎縮尿失禁等臨床表現(xiàn)(9)Charlevoix-Sageunay綜合征2.變異型

本文檔共154頁；當(dāng)前第110頁；編輯于星期二\4點22分1.診斷根據(jù)家族史兒童期(少數(shù)20~30歲)發(fā)病緩慢進(jìn)行性痙攣性截癱,剪刀步態(tài)伴視神經(jīng)萎縮\錐體外系癥狀\共濟(jì)失調(diào)\肌萎縮\癡呆\皮膚病變等診斷&鑒別診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第111頁；編輯于星期二\4點22分2.鑒別診斷本病須與下列疾病鑒別

Arnold-Chiari畸形頸椎病多發(fā)性硬化腦性癱瘓遺傳性運動神經(jīng)元病等診斷&鑒別診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第112頁；編輯于星期二\4點22分本病主要采取對癥治療,可減輕癥狀左旋多巴\巴氯芬理療&適當(dāng)運動也有幫助治療本文檔共154頁；當(dāng)前第113頁；編輯于星期二\4點22分第六節(jié)神經(jīng)皮膚綜合征NerveSkinSyndrome本文檔共154頁；當(dāng)前第114頁；編輯于星期二\4點22分外胚層的器官發(fā)育異常所致病變累及神經(jīng)系統(tǒng)\皮膚\眼,也累及中胚層\內(nèi)胚層器官,如心\肺\骨\腎\胃腸等概念臨床特點多系統(tǒng)\多器官受損常見神經(jīng)纖維瘤病腦面血管瘤病結(jié)節(jié)性硬化癥神經(jīng)皮膚綜合征(NerveSkinSyndrome)本文檔共154頁；當(dāng)前第115頁；編輯于星期二\4點22分一、神經(jīng)纖維瘤病Neurofibromatosis,NF本文檔共154頁；當(dāng)前第116頁；編輯于星期二\4點22分一、神經(jīng)纖維瘤病(Neurofibromatosis,NF)常染色體顯性遺傳基因缺陷使神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常,導(dǎo)致多系統(tǒng)損害根據(jù)臨床表現(xiàn)&基因定位分為神經(jīng)纖維瘤?、裥?NFⅠ)&Ⅱ型(NFⅡ)概念本文檔共154頁；當(dāng)前第117頁；編輯于星期二\4點22分vonRecklinghausen(1882)首次描述主要特征皮膚牛奶咖啡斑周圍神經(jīng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤外顯率高,基因17q11.2患病率3/10萬又稱中樞神經(jīng)纖維瘤或雙側(cè)聽神經(jīng)瘤病基因--22qNFⅠNFⅡ一、神經(jīng)纖維瘤病(NF)本文檔共154頁；當(dāng)前第118頁；編輯于星期二\4點22分1.病因NFⅠ基因組跨度350KbcDNA長11Kb,含59個外顯子病因&病理NFⅡ基因缺失突變引起Schwann細(xì)胞瘤&腦膜瘤編碼2818個氨基酸,組成327kD的神經(jīng)纖維瘤蛋白(neutofibronin),分布在神經(jīng)元NFⅠ基因--腫瘤抑制基因,發(fā)生易位\缺失\重排\點突變時,腫瘤抑制功能喪失而致病本文檔共154頁；當(dāng)前第119頁；編輯于星期二\4點22分2.病理好發(fā)于周圍神經(jīng)遠(yuǎn)端\脊神經(jīng)根(馬尾)腦神經(jīng)多見--聽N\視N\三叉N脊髓內(nèi)腫瘤包括室管膜瘤和星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤顱內(nèi)腫瘤常見膠質(zhì)細(xì)胞瘤,腫瘤大小不等梭性細(xì)胞排列,胞核似柵欄狀皮膚\皮下神經(jīng)纖維瘤病因&病理主要特點:外胚層神經(jīng)組織發(fā)育不良\過度增生&腫瘤形成NFⅠ神經(jīng)纖維瘤本文檔共154頁；當(dāng)前第120頁；編輯于星期二\4點22分2.病理病因&病理主要特點—外胚層神經(jīng)組織發(fā)育不良\過度增生&腫瘤形成多見雙側(cè)聽神經(jīng)瘤多發(fā)性腦膜瘤瘤細(xì)胞排列松散,常見巨核細(xì)胞NFⅡ神經(jīng)纖維瘤本文檔共154頁；當(dāng)前第121頁；編輯于星期二\4點22分多數(shù)出生時可見形狀大小不一邊緣不整不凸出皮面好發(fā)軀干非暴露部位臨床表現(xiàn)1.皮膚癥狀①皮膚牛奶咖啡斑頗有診斷價值青春期前5mm(>6個)青春期后15mm全身&腋窩雀斑也是特征本文檔共154頁；當(dāng)前第122頁；編輯于星期二\4點22分大而黑的色素沉著提示簇狀神經(jīng)纖維瘤位于中線提示脊髓腫瘤臨床表現(xiàn)1.皮膚癥狀②色素沉著本文檔共154頁；當(dāng)前第123頁；編輯于星期二\4點22分軟瘤固定\有蒂,柔軟有彈性,皮神經(jīng)的神經(jīng)纖維瘤似珠樣結(jié)節(jié),可移動,引起疼痛\壓痛\放射痛\感覺異常.臨床表現(xiàn)1.皮膚癥狀兒童期發(fā)病分布軀干&面部皮膚,也見于四肢,粉紅色\數(shù)目不定(可達(dá)數(shù)千),大小不等(多芝麻\綠豆至柑桔大)\質(zhì)軟③皮膚纖維瘤&纖維軟瘤叢狀神經(jīng)纖維瘤位于神經(jīng)干&分支,常伴皮膚&皮下組織增生→局部&肢體彌漫性肥大(神經(jīng)纖維瘤性象皮病)

本文檔共154頁；當(dāng)前第124頁；編輯于星期二\4點22分

聽神經(jīng)瘤最常見,雙側(cè)聽神經(jīng)瘤--NFⅡ主要特征常合并腦膜脊膜瘤\多發(fā)性腦膜瘤\神經(jīng)膠質(zhì)瘤\腦室管膜瘤\腦膜膨出&腦積水\脊神經(jīng)后根神經(jīng)鞘瘤臨床表現(xiàn)2.神經(jīng)癥狀約50%的患者發(fā)生中樞&周圍神經(jīng)腫瘤壓迫膠質(zhì)細(xì)胞增生\血管增生\骨骼畸形①顱內(nèi)腫瘤視神經(jīng)\三叉神經(jīng)\后組腦神經(jīng)均可發(fā)生少數(shù)病例智能減退\記憶障礙&癇性發(fā)作等本文檔共154頁；當(dāng)前第125頁；編輯于星期二\4點22分脊髓任何平面均可發(fā)生單個&多個神經(jīng)纖維瘤\脊膜瘤可合并脊柱畸形\脊髓膨出\脊髓空洞癥等

臨床表現(xiàn)2.神經(jīng)癥狀②椎管內(nèi)腫瘤本文檔共154頁；當(dāng)前第126頁；編輯于星期二\4點22分

周圍神經(jīng)均可累及,馬尾好發(fā)腫瘤呈串珠狀沿神經(jīng)干分布一般無明顯癥狀,如突然長大&劇烈疼痛可能為惡變臨床表現(xiàn)③周圍神經(jīng)腫瘤2.神經(jīng)癥狀本文檔共154頁；當(dāng)前第127頁；編輯于星期二\4點22分眼底可見灰白色腫瘤,視乳頭前凸視神經(jīng)膠質(zhì)瘤可致突眼&視力喪失

臨床表現(xiàn)3.眼部癥狀裂隙燈可見虹膜粟粒狀橙黃色圓形小結(jié)節(jié)--錯構(gòu)瘤,也稱Lisch結(jié)節(jié)可隨年齡增大而增多,是NFⅠ特有表現(xiàn)

上瞼可見纖維軟瘤&叢狀神經(jīng)纖維瘤眼眶可捫及腫塊&突眼搏動本文檔共154頁；當(dāng)前第128頁；編輯于星期二\4點22分常見脊柱側(cè)突\前突\后凸畸形顱骨不對稱\缺損\凹陷腫瘤直接壓迫→骨骼改變聽神經(jīng)瘤→內(nèi)聽道擴大脊神經(jīng)瘤→椎間孔擴大\骨質(zhì)破壞長骨\面骨\胸骨過度生長,長骨骨質(zhì)增生常見骨干彎曲&假關(guān)節(jié)形成臨床表現(xiàn)4.先天性骨發(fā)育異常腎上腺\心\肺\消化道\縱隔等均可發(fā)生腫瘤

本文檔共154頁；當(dāng)前第129頁；編輯于星期二\4點22分BAEP診斷聽神經(jīng)瘤輔助檢查X線平片可見骨骼畸形椎管造影\CT\MRI發(fā)現(xiàn)CNS腫瘤基因分析確定NFⅠ&NFⅡ突變類型

本文檔共154頁；當(dāng)前第130頁；編輯于星期二\4點22分1.診斷6個或>6個牛奶咖啡斑青春期前最大直徑>5mm,青春期后>15mm腋窩&腹股溝區(qū)雀斑診斷&鑒別診斷①NFⅠ診斷標(biāo)準(zhǔn)(美國NIH,1987)

2個&>2個神經(jīng)纖維瘤\叢狀神經(jīng)纖維瘤一級親屬中有NFⅠ患者,2&>2個Lisch結(jié)節(jié),骨損害本文檔共154頁；當(dāng)前第131頁；編輯于星期二\4點22分1.診斷

影像學(xué)確診雙側(cè)聽神經(jīng)瘤一級親屬患NFⅡ伴一側(cè)聽神經(jīng)瘤或伴神經(jīng)纖維瘤\腦脊膜瘤\膠質(zhì)瘤&Schwann

細(xì)胞瘤中的2種青少年后囊下晶狀體混濁

②NFⅡ診斷標(biāo)準(zhǔn)(美國NIH,1987)診斷&鑒別診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第132頁；編輯于星期二\4點22分2.鑒別診斷結(jié)節(jié)性硬化脊髓空洞癥骨纖維結(jié)構(gòu)不良綜合征局部軟組織蔓狀血管瘤診斷&鑒別診斷本文檔共154頁；當(dāng)前第133頁；編輯于星期二\4點22分目前無特效治療顱內(nèi)&椎管內(nèi)腫瘤可手術(shù)治療(聽神經(jīng)瘤\視神經(jīng)瘤)部分患者可放療癲癇發(fā)作須用抗癇藥

治療本文檔共154頁；當(dāng)前第134頁；編輯于星期二\4點22分二、結(jié)節(jié)性硬化癥TuberousSclerosis本文檔共154頁；當(dāng)前第135頁；編輯于星期二\4點22分二、結(jié)節(jié)性硬化癥(TuberousSclerosis)又稱Bourneville病臨床特征--面部皮膚血管痣癲癇發(fā)作智能減退發(fā)病率為1/10萬患病率為5/10萬男女之比約為2:1本文檔共154頁；當(dāng)前第136頁；編輯于星期二\4點22分1.病因常染色體顯性遺傳常見散發(fā)病例基因--9q34\16p13.3病因&病理為腫瘤抑制基因基因產(chǎn)物分別為Hamartin和tuberin,均調(diào)節(jié)細(xì)胞生長本文檔共154