痛風的藥物治療(修)

痛風的藥物治療臨床藥學室

黃羽2018-10-18本文檔共31頁；當前第1頁；編輯于星期二\3點47分隨著居民生活水平的不斷提高和生活方式的變化,痛風的發(fā)病率逐年升高。除此之外，痛風的發(fā)生還與遺傳和環(huán)境因素密切相關……了解痛風…本文檔共31頁；當前第2頁；編輯于星期二\3點47分主要內(nèi)容痛風的定義高尿酸血癥和痛風的區(qū)別痛風病程分期痛風的藥物治療痛風的治療藥物本文檔共31頁；當前第3頁；編輯于星期二\3點47分痛風的定義痛風是一種單鈉尿酸鹽（MSU）沉積所致的晶體相關性關節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少的高尿酸血癥直接相關，屬代謝性風濕病范疇。外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內(nèi)源性尿酸80%20%每天產(chǎn)生750mg尿酸池(1200mg)腸內(nèi)分解200mg/日進入尿酸池（每天排泄約500~1000mg)2/31/3本文檔共31頁；當前第4頁；編輯于星期二\3點47分高尿酸血癥與痛風區(qū)別

高尿酸血癥是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平（37℃）。男性超過420μmol/L(7.0mg/dl)

女性超過360μmol/L(6.0mg/dl)上述濃度為尿酸在血液的飽和濃度，超過時尿酸鹽即可沉積在組織中，可造成痛風組織學改變。

無癥狀高尿酸血癥≠痛風病痛風發(fā)病的先決條件是有高尿酸血癥高尿酸血癥為生化類型；痛風為臨床疾病約有10%～25%的高尿酸血癥者最終發(fā)展為痛風!本文檔共31頁；當前第5頁；編輯于星期二\3點47分急性關節(jié)炎期無癥狀高尿酸血癥期痛風石與慢性關節(jié)炎期腎臟病變無癥狀高尿酸血癥，抽血化驗可發(fā)現(xiàn)血尿酸濃度增高，但未出現(xiàn)關節(jié)炎、高尿酸石或腎結石等臨床癥狀。午夜或清晨突然起病，數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)受累關節(jié)的紅、腫、熱、痛及功能障礙等。單側拇趾及第1跖趾關節(jié)最常見，其余依次為踝、膝、腕、指、肘?？砂橛邪l(fā)熱、頭痛、白細胞升高等癥狀。長期尿酸鹽結晶在關節(jié)附近的肌腱、腱鞘及皮膚結締組織中過多沉積，導致單核細胞、上皮細胞及巨噬細胞浸潤形成黃白色大小不一的異物結節(jié)即“痛風石”。常見于耳廓、跖趾、指間、和掌指關節(jié)，多為關節(jié)遠端，多關節(jié)受累。尿酸鹽腎?。罕憩F(xiàn)為腎小管濃縮功能下降、夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿、腰痛、水腫、高血壓，晚期為腎功能不全等。尿酸性尿路結石：尿酸結石呈泥沙樣，較小者可隨尿排出，常無癥狀；較大者可有腎絞痛、血尿、尿路感染、腎盂腎炎、腎盂積水。痛風病程分期本文檔共31頁；當前第6頁；編輯于星期二\3點47分痛風的藥物治療病理生理嘌呤代謝終產(chǎn)物（尿酸）→生成或攝入過多、排泄減少→高尿酸血癥→尿酸鹽（MUS）晶體沉積→激活樹突/巨噬細胞等固有免疫系統(tǒng)→IL-1β等炎癥因子→關節(jié)炎癥本文檔共31頁；當前第7頁；編輯于星期二\3點47分痛風的藥物治療HUA分型尿酸排泄不良型:尿酸排泄<0.48mg·kg-1·h-1,尿酸清除率<6.2ml/min尿酸生成過多型:尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1,尿酸清除率≥6.2ml/min混合型:尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1,尿酸清除率<6.2ml/min本文檔共31頁；當前第8頁；編輯于星期二\3點47分痛風的藥物治療痛風急性期的治療緩解疼痛和炎癥：NSAIDs、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素關節(jié)腔內(nèi)注射/口服急性期禁用別嘌呤醇等降尿酸藥物，否則癥狀加重、時間延長NSAIDs：足量2~5天→2周左右逐漸停藥（癥狀消失至少2天）；在開始降尿酸治療后，繼續(xù)服用小劑量可預防發(fā)作，建議6~18個月本文檔共31頁；當前第9頁；編輯于星期二\3點47分痛風的藥物治療痛風急性期的治療秋水仙堿：癥狀發(fā)作內(nèi)24小時用藥有效；推薦小劑量服用，0.5mgtidpo，可減少胃腸道副作用，并保證抗炎效果；禁用于肝功能不全、膽道梗阻、腹瀉難以耐受者；0.5mgbidpo長期使用，用于預防再次發(fā)作，必須與降尿酸藥物同時使用糖皮質(zhì)激素：用于嚴重急性發(fā)作或無法耐受NSAIDs；潑尼松40mgqdpo1~3天之后減量，2周以后停藥；此類藥不能用于預防本文檔共31頁；當前第10頁；編輯于星期二\3點47分痛風的藥物治療痛風慢性期的治療生活方式的改變（低嘌呤飲食、避免飲酒），避免使用升高尿酸藥物（噻嗪類利尿藥、袢利尿劑）；控制危險因素（高血壓、肥胖）降尿酸藥物可預防反復發(fā)作、降低骨質(zhì)破壞/尿酸性腎病等風險，但多在第2次痛風發(fā)作后再開始使用無癥狀高尿酸血癥的治療時機：有危險因素者UA>8mg/dl開始降尿酸治療；無危險因素者UA>9mg/dl建議治療；痛風患者UA<6mg/dl為（1mg/dl=59.5μmol/l）本文檔共31頁；當前第11頁；編輯于星期二\3點47分痛風的藥物治療痛風慢性期的治療急性發(fā)作后2~4周，且同時使用預防藥物前提下，開始降尿酸治療別嘌呤醇：用于尿酸產(chǎn)生過多的病人100~300mgpoqd，腎功不全減量苯溴馬?。河糜谀蛩崤判沟偷牟∪?；50~100mgqdpo非布司他：經(jīng)肝代謝，用于無法耐受別嘌呤醇或腎功不全的患者本文檔共31頁；當前第12頁；編輯于星期二\3點47分痛風的治療藥物抑制炎癥反應藥抑制尿酸合成藥促進尿酸排泄藥抗痛風藥的分類本文檔共31頁；當前第13頁；編輯于星期二\3點47分抑制炎癥反應藥1.秋水仙堿

作用特點：是治療急性痛風性關節(jié)炎的特效藥物，多數(shù)患者用藥18～24h后疼痛有所緩解。

作用機制可能是：(1)抑制局部組織的中性粒細胞、單核細胞釋放LTB4、IL-1等炎癥因子(2)抑制炎癥細胞的變形和趨化（抑制微管），緩解炎癥反應

用法用量：口服給藥0.5mg/h或1mg/h，直至出現(xiàn)下列3個停藥指標之一(1)疼痛、炎癥明顯緩解；(2)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等；(3)24小時總量達6mg。

注意事項：主要是嚴重的胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，也可引起骨髓抑制、肝細胞損害、過敏、神經(jīng)毒性等。

本文檔共31頁；當前第14頁；編輯于星期二\3點47分抑制炎癥反應藥2.非甾體抗炎藥（NSAIDs）

作用特點：各種NSAIDs均可有效緩解急性痛風癥狀。

作用機制：

抑制花生四烯酸代謝中的環(huán)氧酶活性，進而抑制前列腺素的合成而達到消炎鎮(zhèn)痛的作用。

用法用量：雙氯芬酸：50mg，每天2～３次,75～150mg/d。布洛芬：0.3g，每日2次。美洛昔康：7.5～15mg/d，分1～2次服用。塞來昔布（選擇性COX-2抑制劑)：200mg，每天1～2次。依托考昔（選擇性COX-2抑制劑)：120mg，每天1次。

本文檔共31頁；當前第15頁；編輯于星期二\3點47分抑制炎癥反應藥

注意事項：⑴療程要短，用量不宜過大，從小劑量開始使用；⑵注意服法，口服藥可在飯后服用，以減少對胃腸道刺激；⑶有過敏反應、活動性消化性潰瘍或胃出血、嚴重肝腎功能不全、哮喘、血管神經(jīng)性水腫者以及孕婦、哺乳期婦女、炎癥性腸病和嚴重性心力衰竭患者禁用。

2.非甾體抗炎藥（NSAIDs）本文檔共31頁；當前第16頁；編輯于星期二\3點47分抑制炎癥反應藥3.糖皮質(zhì)激素

作用特點：上述藥常規(guī)治療無效或因嚴重不良反應不能使用秋水仙堿和NSAIDs時，可考慮使用糖皮質(zhì)激素短程治療。該類藥的特點是起效快、緩解率高，但容易出現(xiàn)癥狀的“反跳”現(xiàn)象，停藥時可加用小劑量秋水仙堿或NSAIDs。

用法用量：潑尼松口服0.5～1mg/(kg·d），3～7天后迅速減量或停用，療程不超過2周。ACTH25U靜脈滴注或40～80U肌內(nèi)注射，可同時口服秋水仙堿1～2mg/d，防止停藥后“反跳”現(xiàn)象。

本文檔共31頁；當前第17頁；編輯于星期二\3點47分抑制尿酸合成的藥物1.別嘌呤醇適應證：

①慢性原發(fā)性或繼發(fā)性痛風的治療，控制急性痛風發(fā)作時，須同時應用秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥，尤其是在治療開始的幾個月內(nèi)：②用于治療伴有或不伴有痛風癥狀的尿酸性腎?。?/p>

③用于反復發(fā)作性尿酸結石患者：

④用于預防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療后繼發(fā)的組織內(nèi)尿酸鹽沉積、腎結石等。

用法用量：

①小劑量起始，逐漸加量。初始劑量每次50mg，每日2～3次。小劑量起始可以減少早期治療開始時的燒灼感，也可以規(guī)避嚴重的別嘌呤醇相關的超敏反應。2～3周后增至每日200～400mg，分2～3次服用；嚴重痛風者每日可用至600mg。維持量成人每次100～200mg，每日2～3次。本文檔共31頁；當前第18頁；編輯于星期二\3點47分抑制尿酸合成的藥物1.別嘌呤醇

用法用量：②腎功能下降時，如Ccr<60ml／min，別嘌呤醇應減量，推薦劑量為50～100mg／d，Ccr<15ml／min禁用。

注意事項：別嘌呤醇的嚴重不良反應與所用劑量相關，當使用最小有效劑量能夠使血尿酸達標時，盡量不增加劑量。不良反應：對別嘌呤醇過敏、嚴重肝、腎功能不全和明顯血細胞低下者禁用。密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應，主要發(fā)生在最初使用的幾個月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎。與HLA-B*5801

密切相關本文檔共31頁；當前第19頁；編輯于星期二\3點47分抑制尿酸合成的藥物2.非布司他

適應證：適用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療；不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。

用法用量：①非布司他片的口服推薦劑量為40mg或80mg，每日1次。推薦非布司他片的起始劑量為40mg，每日1次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg／dl（約360μmol／L），建議劑量增至80mg，每日1次。

②給藥時，無需考慮食物和抗酸劑的影響。

③輕、中度腎功能不全（Ccr30～89ml／min）的患者無需調(diào)整劑量。本文檔共31頁；當前第20頁；編輯于星期二\3點47分抑制尿酸合成的藥物2.非布司他

注意事項：在服用非布司他的初期，經(jīng)常出現(xiàn)痛風發(fā)作頻率增加，這是因為血尿酸濃度降低，導致組織中沉積的尿酸鹽動員。為預防治療初期的痛風發(fā)作，建議同時服用非甾體類抗炎藥或秋水仙堿。在非布司他治療期間，如果痛風發(fā)作，無需中止非布司他治療。不良反應：常見藥物不良反應（>1／100，<1／10）主要有肝功能異常、惡心、關節(jié)痛、皮疹。禁忌證：本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。本文檔共31頁；當前第21頁；編輯于星期二\3點47分增加尿酸排泄的藥物抑制尿酸鹽在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度?？删徑饣蚍乐鼓蛩猁}結晶的生成，減少關節(jié)的損傷，亦可促進已形成的尿酸鹽結晶的溶解。由于90％以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛。代表藥物為苯溴馬隆和丙磺舒。

在使用這類藥物時要注意多飲水和使用堿化尿液的藥物。此外，在使用此類藥物之前要測定尿尿酸的排出量，如果患者的24h尿尿酸的排出量已經(jīng)增加（>3.54mmol）或有泌尿系結石則禁用此類藥物，在潰瘍病或腎功能不全者慎用。本文檔共31頁；當前第22頁；編輯于星期二\3點47分增加尿酸排泄的藥物1.丙磺舒

適應證：適用于高尿酸血癥伴慢性痛風性關節(jié)炎及痛風石患者。

用法用量：成人1次0，25g，每日2次，1周后可增至1次0.5g，每日2次。根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。

注意事項：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時應保持攝入足量水分（每天2500ml左右），防止形成腎結石，必要時同時服用堿化尿液的藥物。定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。本文檔共31頁；當前第23頁；編輯于星期二\3點47分增加尿酸排泄的藥物1.丙磺舒

不良反應：胃腸道反應、皮疹、過敏反應、骨髓抑制等。

禁忌證：①對本品及磺胺類藥過敏者。②肝腎功能不全者。③伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細胞毒的抗癌藥、放射治療患者因可引起急性腎病，均不宜使用本品。有尿酸結石的患者屬于相對禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應用原來的用量，同時給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。本文檔共31頁；當前第24頁；編輯于星期二\3點47分增加尿酸排泄的藥物2.苯溴馬隆

適應證：原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，痛風性關節(jié)炎間歇期及痛風結節(jié)腫等。長期使用對腎臟沒有顯著影響，可用于Ccr>20ml／min的腎功能不全患者。對于Ccr>60ml／min的成人無需減量，每日50～100mg。通常情況下服用苯溴馬隆6～8d血尿酸明顯下降，降血尿酸強度及達標率強于別嘌呤醇m]，堅持服用可維持體內(nèi)血尿酸水平達到目標值。長期治療1年以上（平均13.5個月）可以有效溶解痛風石。該藥與降壓、降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒有藥物相互影響。

用法用量：成人開始劑量為每次口服50mg，每日1次，早餐后服用。用藥1～3周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及14歲以上患者每日50～100g。

不良反應：可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，但較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發(fā)生率為1/17000。本文檔共31頁；當前第25頁；編輯于星期二\3點47分增加尿酸排泄的藥物2.苯溴馬隆

注意事項：治療期問需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于1500～2000ml)，以促進尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH控制在6.2～6.9之間。定期測量尿液的酸堿度。

不良反應：可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，但較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發(fā)生率為1／17000。

禁忌證：①對本品中任何成分過敏者。②嚴重腎功能損害者(腎小球濾過率低于20ml／min)及患有嚴重腎結石的患者。③孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。本文檔共31頁；當前第26頁；編輯于星期二\3點47分增加尿酸排泄的藥物3.尿酸酶(Uricase)

適應證：尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低血尿酸水平。

生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者。

②聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG，uricase），靜脈注射使用。二者均有快速、強力降低SUA的療效。主要用于重度HUA、難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者。

③培戈洛酶（Pegloticase），一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風石性痛風患者。目前在中國尚未上市。本文檔共31頁；當前第27頁；編輯于星期二\3點47分增加尿酸排泄的藥物4.奧昔嘌醇(Oxipurin