第三章藥物作用的理化基礎

概述藥物作用的分類1藥物-受體相互作用的理論

2藥物-受體相互作用能34本文檔共63頁；當前第1頁；編輯于星期三\10點24分第一節(jié)藥物作用的分類藥物對機體的作用和因之引起的效果（藥效和毒副作用）機體對藥物的作用或處置（藥動范疇）藥物與機體的相互作用本文檔共63頁；當前第2頁；編輯于星期三\10點24分第一節(jié)藥物作用的分類藥物分成兩大類：結(jié)構(gòu)非特異性藥物和結(jié)構(gòu)特異性藥物。區(qū)分的主要依據(jù)——是否存在特異的化學基團或結(jié)構(gòu)片斷。本文檔共63頁；當前第3頁；編輯于星期三\10點24分一、Ferguson原理Ferguson認為:藥物起作用時，分布在生物相和外環(huán)境相中,引起某特定活性的藥物濃度主要由藥物在這兩相間的分布狀態(tài)所決定。生物相是藥物活性出現(xiàn)的部位。若藥物在生物相←→外環(huán)境相，雖在兩相中的濃度不同，但從各相離移的趨勢是相同的，這種趨勢稱作熱力學活性，約為各相中藥物的飽和度。外相中的熱力學活性與生物內(nèi)相的熱力學活性之間具有相關性。測定外相如血漿中藥物的熱力學活性，提供了內(nèi)相如組織細胞內(nèi)的熱力學活性的量度。本文檔共63頁；當前第4頁；編輯于星期三\10點24分一、Ferguson原理藥物的熱力學活性：A.揮發(fā)性的藥物pt/ps。pt為藥物產(chǎn)生活性時溶液中的分壓，ps為該物質(zhì)在實驗溫度下的飽和蒸汽壓。B.非揮發(fā)性藥物St/So。St為產(chǎn)生活性時的藥物摩爾濃度，So為實驗溫度下的溶解度（摩爾濃度）。按熱力學活性值的大小，可推斷藥物的作用是與物理化學性質(zhì)相關（非特異性藥物），還是與化學結(jié)構(gòu)相關（特異性結(jié)構(gòu)）。本文檔共63頁；當前第5頁；編輯于星期三\10點24分二、結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用主要取決于分子的物理化學性質(zhì)，而對化學結(jié)構(gòu)或化學性質(zhì)的要求無特異性。在體內(nèi)具備某種相同的物理化學性質(zhì)，就能產(chǎn)生相同的生物活性，與化學結(jié)構(gòu)的差異關系小pt/ps或St/So一般比較大，通常為0.01~1。生物活性不直接與化學結(jié)構(gòu)相關，除非結(jié)構(gòu)的變化影響了物理化學性質(zhì)（吸附性、溶解性、pKa、氧化-還原電位——膜的通透性、去極化、蛋白凝集、復合物生成）。全身吸入麻醉藥、巴比妥類等。本文檔共63頁；當前第6頁；編輯于星期三\10點24分三、結(jié)構(gòu)特異性藥物范圍：臨床應用的大多數(shù)藥物生物活性主要是因化學結(jié)構(gòu)的特異性，與機體的特異性受體在三維空間形成復合物。影響因素：化學反應性、分子形狀、大小、立體化學配置、功能基的配置、電子分布、與受體結(jié)合的可能狀況本文檔共63頁；當前第7頁；編輯于星期三\10點24分微小的結(jié)構(gòu)變化可能會導致生物活性的強烈改變本文檔共63頁；當前第8頁；編輯于星期三\10點24分三、結(jié)構(gòu)特異性藥物熱力學活性<0.01，用藥劑量很小其活性是由于與機體特定部位的某些大分子，稱作受體（receptor）形成復合物，啟動一系列生物化學和生理學反應。不會與機體的所有分子反應，而只能與某些分子反應，即與靶受體反應。本文檔共63頁；當前第9頁；編輯于星期三\10點24分第二節(jié)藥物—受體相互作用的理論1.占據(jù)學說2.親和力和內(nèi)在活性學說3.速率學說4.誘導契合學說5.大分子微擾學說本文檔共63頁；當前第10頁；編輯于星期三\10點24分1.占據(jù)學說(occupytheory)Clark和Gaddum：基于質(zhì)量作用定律藥物的作用強度與受體被藥物分子占據(jù)的數(shù)目成正比，受體分子被占據(jù)越多，藥理作用的強度越大。k1和k2：藥物和受體的吸附與解吸附作用本文檔共63頁；當前第11頁；編輯于星期三\10點24分1.占據(jù)學說(occupytheory)受體被占據(jù)的數(shù)目取決于受體部位藥物的濃度和單位面積（或體積）的受體數(shù)目。缺陷：它不能解釋某些重要現(xiàn)象

拮抗劑與激動劑？應用大劑量仍達不到最大效應？本文檔共63頁；當前第12頁；編輯于星期三\10點24分2.親和力和內(nèi)在活性學說

(affinity—intrinsicactivitytheory)占據(jù)學說的補充和修正Ariens認為（1954）：①藥物與受體發(fā)生復合作用；②構(gòu)成復合物的藥物的內(nèi)在活性引發(fā)出生物效應。用公式表示為：k3：表征內(nèi)在活性的參數(shù)本文檔共63頁；當前第13頁；編輯于星期三\10點24分2.親和力和內(nèi)在活性學說表征內(nèi)在活性的參數(shù)是k3，即：

E=k3[DR]

k3=1時，為完全激動劑；

k3＜1時，為部分激動劑；

k3=0時，為競爭性拮抗劑。激動劑和拮抗劑都與受體有親和力，但只有激動劑（k3≤1）有內(nèi)在活性，而拮抗劑（k3=0）不能引發(fā)生物效應。本文檔共63頁；當前第14頁；編輯于星期三\10點24分2.親和力和內(nèi)在活性學說激動劑通常是含有極性基團的小分子，如果引入非極性的大基團，就有可能變成拮抗劑。缺陷：上述補充仍不能完全解釋藥物作用類型的改變（激動劑和拮抗劑作用于相同受體？）。本文檔共63頁；當前第15頁；編輯于星期三\10點24分3.速率學說

(rattheory)Paton和Rang——速率學說：藥物的生物效應只是在藥物與受體相接觸的瞬間發(fā)生，受體的活化并不與占據(jù)受體的數(shù)目成正比，而是與單位時間內(nèi)藥物分子同受體相接觸的總數(shù)成正比。不需要形成穩(wěn)定的復合物。激動劑——較高的解離速率，部分激動劑有中等的解離速率，而拮抗劑的解離速率很小。不足：1.有些激動劑容易同受體結(jié)合，而不能迅速的解離，與前提矛盾。

2.無法解釋激動劑和拮抗劑（分子水平）本文檔共63頁；當前第16頁；編輯于星期三\10點24分4.誘導契合學說(inducedfittheory)Koshland：在與底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶活性中心被誘導發(fā)生構(gòu)象變化，因而產(chǎn)生互補性結(jié)合。這種構(gòu)象的誘導變化是可逆性的，可復原。受體分子與藥物結(jié)合和解離時，構(gòu)象發(fā)生可逆性變化。激動劑與受體誘導契合后，使受體構(gòu)象變化引起生物活性；拮抗劑雖與受體結(jié)合，但不能誘導同樣的構(gòu)象變化。發(fā)生在受體與藥物之間的誘導契合是相互的，在受體構(gòu)象變化的同時，藥物分子也會發(fā)生構(gòu)象的改變。本文檔共63頁；當前第17頁；編輯于星期三\10點24分本文檔共63頁；當前第18頁；編輯于星期三\10點24分5.大分子微擾學說

(macromolecularperturbation)Belleau——藥物（或底物）對生物大分子的構(gòu)象影響可分成兩種微擾作用：①特異性構(gòu)象微擾：底物或激動劑與大分子結(jié)合的過程；②非特異性構(gòu)象微擾：抑制劑或拮抗劑與大分子結(jié)合過程。藥物分子若對生物大分子產(chǎn)生以上兩種作用，則為部分激動劑。產(chǎn)生的效應與相對自由能變化有關。本文檔共63頁；當前第19頁；編輯于星期三\10點24分第三節(jié)藥物—受體相互作用能藥物在體內(nèi)的隨機轉(zhuǎn)運中能夠到達作用部位，并與受體分子產(chǎn)生特異性結(jié)合，這個過程的基礎是分子識別配體-受體、酶-底物、抗原-抗體、DNA雙螺旋、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)譯

一、分子識別與相互作用二、藥物-受體的鍵合類型

三、立體作用

四、藥物與受體分子間共價鍵結(jié)合本文檔共63頁；當前第20頁；編輯于星期三\10點24分一、分子識別與相互作用由兩個分子的多個特定的原子或基團在性質(zhì)上的互補性和空間的適配性——分子識別的特異性。藥物與受體的分子識別并發(fā)生相互作用，大都是非共價鍵作用。藥物與受體的非共價鍵作用與維持機體生物大分子的空間結(jié)構(gòu)的鍵合力在本質(zhì)上是相同的。非共價鍵作用是弱作用力。眾多的非共價鍵作用的總和，構(gòu)成了特異性的結(jié)合，其親和力的強度與共價鍵鍵合力相近。

本文檔共63頁；當前第21頁；編輯于星期三\10點24分一、分子識別與相互作用配體-受體結(jié)合的特異性，還表現(xiàn)在非共價鍵合的生成不需要越過較高的能壘，因而在動力學過程上是有利解離常數(shù)Kd與熱力學參數(shù)標準自由能△G°的關系：△G°=-RTlnKd支配分子識別和結(jié)合的作用力可大體分兩個方面：焓作用與熵作用。焓因素包括靜電作用和立體作用；熵因素包括疏水作用、轉(zhuǎn)動和移動熵以及構(gòu)象熵等。本文檔共63頁；當前第22頁；編輯于星期三\10點24分二、藥物—受體的鍵合類型(一)影響焓變的相互作用

1.離子-離子相互作用2.離子-偶極作用3.偶極-偶極作用能4.氫鍵作用5.陽離子-π相互作用6.電荷轉(zhuǎn)移作用7.螯合作用8.范德華作用9.芳環(huán)-芳環(huán)相互助作用本文檔共63頁；當前第23頁；編輯于星期三\10點24分離子-離子靜電作用無方向性，這對隨機轉(zhuǎn)運過程中的藥物分子與受體的初始識別、趨近和結(jié)合具有重要作用。在受體與藥物的離子間的識別是長程作用。正負離子間的靜電作用的本質(zhì)是一個分子帶正電的原子核與另一分子的帶負電的電子的吸引力，可用庫侖定律加以表征。本文檔共63頁；當前第24頁；編輯于星期三\10點24分2.離子-偶極作用N:阿伏伽德羅常數(shù),q:電荷量;μ:分子偶極矩;θ:偶極方向與電荷至偶極中心連線的夾角；D:介電常數(shù)；r:電荷至偶極中心的距離；d:偶極長度本文檔共63頁；當前第25頁；編輯于星期三\10點24分偶極矩是個向量，電荷與偶極的取向會影響藥物與受體作用的強度，隨方向的變化而增強或減弱，體現(xiàn)了特異性相互作用。離子-偶極作用能與距離平方成反比，屬于長程作用，但弱于離子-離子作用能。本文檔共63頁；當前第26頁；編輯于星期三\10點24分3.偶極-偶極作用能兩個偶極分子或偶極鍵的相互作用，其作用能取決于兩個偶極矩μ1和μ2的大小，和兩個偶極的方向與偶極中心的兩個夾角的余弦cosθ１和cosθ２，兩個偶極中心間的距離和介電常數(shù)，如式所示:本文檔共63頁；當前第27頁；編輯于星期三\10點24分偶極-偶極作用能低于離子-偶極作用。但因受體和藥物分子中元素電負性的差異，廣泛存在有偶極鍵，所以這類作用的總和是相當可觀的，對識別和結(jié)合的特異性有重要的貢獻。本文檔共63頁；當前第28頁；編輯于星期三\10點24分4.氫鍵作用由于氫原子核外只有一個電子，電負性較低，當氫原子與強電負性原子直接相連時，造成價電子的偏移，氫原子有部分的正電性，猶如裸露的原子核，可與帶有未偶電子對的原子形成靜電引力，這就是氫鍵。氫鍵具有方向性，需要藥物-受體在識別過程的原子或基團的空間有適宜的位置，因此，這種空間配置決定了特異性結(jié)合。

本文檔共63頁；當前第29頁；編輯于星期三\10點24分羥基-羥基羧基-酪氨酸胺基-羧基羥基-肽鏈肽鏈-肽鏈生物體內(nèi)氫鍵類型本文檔共63頁；當前第30頁；編輯于星期三\10點24分結(jié)合力降低1000倍本文檔共63頁；當前第31頁；編輯于星期三\10點24分5.陽離子-π相互作用芳環(huán)的π電子云具有較大的四極矩，可與陽離子相互作用，在分子識別和結(jié)合中有重要貢獻。陽離子-π相互作用是由有機或無機陽離子與π電子體系的負電勢間形成的靜電引力，能量強度與氫鍵相近。本文檔共63頁；當前第32頁；編輯于星期三\10點24分6.電荷轉(zhuǎn)移作用當分子或其結(jié)構(gòu)片斷是良好的電子給體，并以適宜的方向與另一電子接受分子或片斷相趨近時，給體可將部分電荷轉(zhuǎn)移到接受體上，該過程稱電荷轉(zhuǎn)移作用,可認為是分子的偶極-偶極作用。電荷的給體大都是富含電荷的分子或基團，例如烯、炔、含推電子的芳環(huán)，含孤電子對的雜原子等。電荷接受體是缺電子基團，例如含吸電子的芳環(huán)（四氯苯醌）或含有弱酸性氫的基團等。本文檔共63頁；當前第33頁；編輯于星期三\10點24分本文檔共63頁；當前第34頁；編輯于星期三\10點24分7.螯合作用螯合作用——具有供電子基團的化合物與金屬離子結(jié)合并形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物。配位體（氮、氧和硫原子），如氨基酸、蛋白質(zhì)和羧酸二齒或多齒配位體螯合環(huán)金屬離子：鐵、鎂、銅、錳、鋅和鈷等。體內(nèi)某些2價或3價金屬離子濃度過高，會引起中毒，許多螯合劑可用作解毒劑。本文檔共63頁；當前第35頁；編輯于星期三\10點24分肝豆狀核變性本文檔共63頁；當前第36頁；編輯于星期三\10點24分去鐵胺（Deferoxamine）是含三羥肟酸的化合物，可與Fe3+螯合生成水溶性化合物，用于原發(fā)性和繼發(fā)性血色病和小兒鐵中毒。本文檔共63頁；當前第37頁；編輯于星期三\10點24分本文檔共63頁；當前第38頁；編輯于星期三\10點24分螯合劑或生成的螯合物有時呈現(xiàn)細胞毒作用抗腫瘤藥順鉑（Cisplatin）的鉑離子與核酸中兩個相鄰的鳥苷（供電子體）形成三元復合物，嵌在DNA上，使核酸發(fā)生交叉連結(jié)而失活。本文檔共63頁；當前第39頁；編輯于星期三\10點24分丙亞胺和阿霉素都是抗腫瘤藥物。前者在細胞內(nèi)水解呈EDTA樣分子，與癌細胞中必需的金屬離子發(fā)生螯合作用；阿霉素嵌合于DNA雙螺旋中，引起DNA鏈的斷裂。丙亞胺的代謝物與鐵離子螯合，減少了阿霉素與鐵的復合物生成，阿霉素與鐵結(jié)合是引起脂質(zhì)過氧化,產(chǎn)生心肌毒性的主要原因，丙亞胺與阿霉素合用有降低毒性的作用。本文檔共63頁；當前第40頁；編輯于星期三\10點24分8.范德華作用分子中原子的振動導致原子核與核外電子有瞬息的偏移，產(chǎn)生瞬息偶極，當兩個未成鍵原子互相靠近，會有短暫的吸引力，即范德華作用（色散力）范德華引力是瞬息間作用力，時間大約為10-8s,作用力與原子間距離的6次方成反比，在藥物和受體相互作用中，只有非常接近（4-6?）方能出現(xiàn)作用。然而,當受體與藥物的眾多原子或基團在空間上配置適宜和接近時，這種作用十分重要，表現(xiàn)為特異性結(jié)合。范德華半徑：由原子中心到可允許另外原子進入到最近的空間外廓間距離。本文檔共63頁；當前第41頁；編輯于星期三\10點24分常見原子和基團的范德華半徑和共價鍵半長原子或基團范德華半徑（?）共價鍵半長（?）H1.200.30O1.400.740.62S1.85-F1.350.64Cl1.80-Br1.951.14C0.770.67CH32.00P1.901.10N1.500.740.62NH32.10-苯環(huán)的一半厚度1.70-本文檔共63頁；當前第42頁；編輯于星期三\10點24分9.芳環(huán)-芳環(huán)相互助作用芳環(huán)間的相互作用雖弱，但在分子識別與結(jié)合中很重要。不同芳環(huán)間相互作用方式不一。本文檔共63頁；當前第43頁；編輯于星期三\10點24分(二)影響熵變的相互作用藥物與受體結(jié)合前：分子處于自由狀態(tài)，以多種構(gòu)象存在;與受體結(jié)合后：降低了自由度，體系有序狀態(tài)升高，熵效應發(fā)生變化；影響藥物-受體結(jié)合的熵變因素：轉(zhuǎn)動和平動自由度受阻、疏水作用、構(gòu)象限制、疏水固縮作用。本文檔共63頁；當前第44頁；編輯于星期三\10點24分1.轉(zhuǎn)動和平動自由度受阻(不利的熵變)隨機轉(zhuǎn)運的藥物分子，當與受體識別和結(jié)合時，被“固定”在結(jié)合部位，使得系統(tǒng)有序程度最高，使熵變小，這顯然對結(jié)合自由能變化是不利的。需從系統(tǒng)的焓變得到補償，總能量決定藥物-受體復合物的牢固程度。柔性分子與受體的結(jié)合時構(gòu)象受到限制。剛性分子與受體的結(jié)合不發(fā)生構(gòu)象變化，因而與受體結(jié)合的自由能變化比柔性分子有利。本文檔共63頁；當前第45頁；編輯于星期三\10點24分2.疏水作用(有利的熵變)非極性的化合物不溶于水，不能被水溶劑化，因而當它們被水包圍時，有很強的互相聯(lián)合的趨勢，以減少與水接觸的界面，使界面上有序排列的水分子減少,熵值的增高，系統(tǒng)自由能降低;非極性分子或基團相互融合和收縮，增加系統(tǒng)中水分子的無序狀態(tài)的推動力即疏水作用。本文檔共63頁；當前第46頁；編輯于星期三\10點24分構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸側(cè)鏈若為疏水性基團，例如苯丙、異亮、亮、纈和甲硫氨酸，在相近的空間可互相融合，這種疏水堆集形成蛋白質(zhì)的疏水腔或疏水縫隙可與藥物分子的疏水基團或片斷發(fā)生疏水相互作用。本文檔共63頁；當前第47頁；編輯于星期三\10點24分3.構(gòu)象限制(不利的熵變)柔性藥物分子存在多種構(gòu)象體，以低能構(gòu)象群占優(yōu)勢；藥物與受體相互作用,結(jié)合構(gòu)象是最低能量構(gòu)象，能量損失較??；若處于高能量構(gòu)象，則需得到能量補償。柔性鍵的自由轉(zhuǎn)動受阻，構(gòu)成對結(jié)合不利的熵損失,約5-56j/mol/每個單鍵。剛性分子與受體結(jié)合時，一般構(gòu)象不變，影響較小。本文檔共63頁；當前第48頁；編輯于星期三\10點24分4.疏水固縮作用疏水固縮作用:疏水性分子在水相中，由于發(fā)生去水合作用引起的構(gòu)象變化。疏水性分子在水溶液中的構(gòu)象與在有機溶劑中有明顯不同。水分子對疏水性柔性分子與受體結(jié)合前后的構(gòu)象有重要影響。本文檔共63頁；當前第49頁；編輯于星期三\10點24分本文檔共63頁；當前第50頁；編輯于星期三\10點24分三、立體因素對藥物-受體相互作用的影響藥物與受體分子的識別和結(jié)合過程是在三維空間中發(fā)生的，藥物與受體分子的立體化學，包括結(jié)構(gòu)骨架、原子和功能基在空間的位置(構(gòu)型和構(gòu)象)都起著重要作用。藥物與受體的相互作用中非極性鍵的相互作用也有重要貢獻，特別是在較近的距離內(nèi)作用很強。這種作用在很大程度上取決于原子或基團的立體位置。本文檔共63頁；當前第51頁；編輯于星期三\10點24分1.構(gòu)型對藥物作用的影響影響藥物-受體相互作用的立體因素，除構(gòu)象外，需考慮藥物分子的構(gòu)型—光學異構(gòu)與幾何異構(gòu)。本文檔共63頁；當前第52頁；編輯于星期三\10點24分旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體在穿越生物膜（吸收、分布和排泄）以及生物轉(zhuǎn)化的速率是不一樣的。旋光異構(gòu)體與其他非對稱物質(zhì)相互作用或處于非對稱環(huán)境中，顯示出差異。幾何異構(gòu)體之間的物理化學性質(zhì)如pKa、溶解度、分配系數(shù)等都不同，吸收、分布和排泄的速率不同，因而藥代動力學性質(zhì)往往有很大的差異。本文檔共63頁；當前第53頁；編輯于星期三\10點24分本文檔共63頁；當前第54頁；編輯于星期三\10點24分2.藥效構(gòu)象--構(gòu)象異構(gòu)柔性分子由于單鍵的自由旋轉(zhuǎn)可采取多種構(gòu)象，構(gòu)成了構(gòu)象異構(gòu)現(xiàn)象。低能量構(gòu)象稱優(yōu)勢構(gòu)象，呈現(xiàn)藥理活性的構(gòu)象稱為藥效構(gòu)象，其能量一般高于優(yōu)勢構(gòu)象。內(nèi)源性物質(zhì)如活性肽