中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南

中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南(2017版)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會(huì).

隨著我國(guó)人民生活水平提高和生活方式改變，高尿酸血癥的患病率呈逐年上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。腎臟疾病是高尿酸血癥的重要病因，而高尿酸血癥也是慢性腎臟病(chronickidneydisease，CKD)最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。高尿酸血癥可加重腎臟病的進(jìn)展和心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生，是導(dǎo)致CKD、心腦血管疾病和代謝性疾病發(fā)生與發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前我國(guó)尚缺乏針對(duì)腎臟疾病高尿酸血癥診治的臨床實(shí)踐指南。為此，我們圍繞腎臟疾病高尿酸血癥的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷與病情評(píng)估、治療等內(nèi)容，制定《中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南(2017版)》，以指導(dǎo)臨床更規(guī)范地治療腎臟疾病患者的高尿酸血癥。腎臟疾病高尿酸血癥的流行病學(xué)隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，生活方式和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，高尿酸血癥(hyperuricemia)的患病率持續(xù)升高，中國(guó)成人高尿酸血癥的患病率為8.4%～13.3%，中老年男性和絕經(jīng)后女性為高發(fā)人群，年輕化趨勢(shì)加劇。高尿酸血癥不僅是CKD新發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是促進(jìn)其進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血尿酸每升高60μmol/L(1mg/dl)，腎臟病風(fēng)險(xiǎn)即增加7%～11%，腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加14%。與血尿酸正常人群相比，血尿酸水平在420～534μmol/L(7.0～8.9mg/dl)的人群新發(fā)腎臟疾病的危險(xiǎn)增加2倍，而血尿酸≥540μmol/L(9mg/dl)的人群新發(fā)腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)增至3倍。血尿酸水平男性≥420μmol/L(7.0mg/dl) ， 女 性≥360μmol/L(6.0mg/dl)發(fā)生終末期腎病的危險(xiǎn)分別增加4倍和9倍。隨著腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，CKD患者高尿酸血癥的患病率逐漸增加，波動(dòng)在40%～70%。伴有高尿酸血癥的CKD3～5期患者出現(xiàn)腎臟病快速進(jìn)展及達(dá)到腎臟替代治療的風(fēng)險(xiǎn)均較高。CKD3～4期患者血尿酸水平每升高60μmol/L(1mg/dl)，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加16%，而全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加17%。腎臟疾病高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制一、腎臟在血尿酸代謝中的重要作用人體內(nèi)嘌呤來(lái)源有兩種：內(nèi)源性嘌呤來(lái)源于自身合成或核酸降解(約600mg/d)，外源性嘌呤來(lái)自攝入嘌呤飲食(約100mg/d)，分別約占每天體內(nèi)尿酸產(chǎn)生量的80%和20%。在正常狀態(tài)下，體內(nèi)尿酸池為1200mg，每天生成尿酸約700mg，其中2/3經(jīng)腎臟排泄，1/3從腸道排泄，另有極少量由汗腺排泄。高尿酸血癥的病因包括尿酸排泄減少、尿酸生成增加和兩者兼而有之三大類(lèi)。已知腎臟尿酸的代謝過(guò)程包括濾過(guò)(腎小球100%濾過(guò))-重吸收(98%在近端腎小管S1段重吸收)-分泌(50%在S2段分泌)-分泌后重吸收(40%～44%在S3段分泌后重吸收)四個(gè)步驟，最后6%～10%腎小球?yàn)V過(guò)的尿酸排出體外。疾病、藥物和遺傳等因素均可導(dǎo)致腎臟尿酸排泄功能下降，導(dǎo)致高尿酸血癥發(fā)生。二、腎臟疾病導(dǎo)致高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制腎小球和腎小管功能正常是保證尿酸排泄的重要條件，約90%的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者可能存在腎小球?yàn)V過(guò)和(或)腎小管分泌功能障礙。CKD患者由于腎組織血管內(nèi)皮受損，組織缺血、缺氧，導(dǎo)致次黃嘌呤、嘌呤氧化酶表達(dá)增高使尿酸產(chǎn)生增多；局部乳酸產(chǎn)生增多、血乳酸水平增高引起尿酸排泄減少；腎小球硬化、入球小動(dòng)脈收縮引起腎小球?yàn)V過(guò)率下降，尿酸排泄減少；腎小管功能受損導(dǎo)致尿酸重吸收及分泌異常均可導(dǎo)致血尿酸水平增高。利尿劑的使用導(dǎo)致血容量降低而引起尿酸凈重吸收增加也是引起高尿酸血癥的重要機(jī)制之一。三、高尿酸血癥導(dǎo)致CKD進(jìn)展的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制從病理生理機(jī)制上來(lái)看，尿酸是一把"雙刃劍"。生理濃度的血尿酸是細(xì)胞外環(huán)境中有效的抗氧化劑，清除人體中達(dá)60%的自由基。但高血尿酸卻是細(xì)胞內(nèi)的促氧化劑，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞的氧化應(yīng)激、線粒體功能失調(diào)、炎癥反應(yīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的活化等機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞增殖、間質(zhì)炎癥浸潤(rùn)等，引發(fā)CKD和心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展(表1)。除尿酸結(jié)晶沉積導(dǎo)致腎小動(dòng)脈和腎間質(zhì)炎癥引起腎臟損傷外，高尿酸血癥可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致全身性和腎小球性高血壓與腎血管阻力升高，以及腎血流量減少；通過(guò)誘導(dǎo)線粒體鈣超載引發(fā)的超氧陰離子產(chǎn)生增多，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙；RAS系統(tǒng)激活后，伴隨著腎小球入球小動(dòng)脈的動(dòng)脈硬化和腎小球肥大，隨時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)一步導(dǎo)致間質(zhì)性纖維化和腎小球硬化；高尿酸血癥也能夠通過(guò)誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的機(jī)制，直接作用于腎間質(zhì)，導(dǎo)致纖維化。在CKD進(jìn)展過(guò)程中，高尿酸血癥有加速腎小球性高血壓和血管損傷的作用，是腎間質(zhì)血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致與惡化的腎小球硬化和腎小管間質(zhì)性疾病相關(guān)的臨床蛋白尿和腎衰竭的發(fā)生。同時(shí)，高尿酸血癥引起腎臟產(chǎn)生尿酸鹽結(jié)晶和結(jié)石，導(dǎo)致梗阻性腎病的發(fā)生和發(fā)展，最終導(dǎo)致終末期腎病。腎臟疾病高尿酸血癥的診斷與病情評(píng)估一、CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[改善全球腎臟病預(yù)后組織(TheKidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes，KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)]：(1)腎臟損傷(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)≥3個(gè)月，伴或不伴估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)下降，腎臟病理學(xué)檢查異?；蚰I臟損傷(血、尿成分或影像學(xué)檢查異常)；(2)eGFR<60ml·min-1·(1.73m2)-1≥3個(gè)月，有或無(wú)腎臟損傷證據(jù)。CKD的分期參考KDIGO標(biāo)準(zhǔn)。二、高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)血尿酸濃度受性別、年齡、種族、飲食等影響，并存在晝夜節(jié)律變化，晨高夜低。高尿酸血癥的定義分為生物化學(xué)定義和流行病學(xué)定義。高尿酸血癥的生物化學(xué)定義是指無(wú)論性別和年齡，血尿酸值超過(guò)420μmol/L(7mg/dl)。生理?xiàng)l件下血液中至少98%的尿酸以鈉鹽形式存在。游離單鈉尿酸鹽(monosodiumurate，MSU)的溶解度約為380μmol/L，4%～5%的MSU與血漿蛋白可逆性結(jié)合，因此，血清MSU的最大飽和度約為420μmol/L(7mg/dl)。流行病學(xué)定義是指血中尿酸濃度超過(guò)正常參考值的上限定義為高尿酸血癥。男性血尿酸參考值上限為420μmol/L，女性為360μmol/L。本指南建議采用流行病學(xué)定義，即在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸男性和絕經(jīng)后女性>420μmol/L、非絕經(jīng)期女性>360μmol/L。三、尿酸的檢測(cè)方法測(cè)定尿酸的方法有磷鎢酸還原法、酶法、伏安法、毛細(xì)管電泳法、液相色譜法和同位素稀釋質(zhì)譜法等，其中同位素稀釋質(zhì)譜法具有良好的準(zhǔn)確性，但檢驗(yàn)過(guò)程復(fù)雜、費(fèi)時(shí)且成本較高，主要作為臨床檢驗(yàn)的基準(zhǔn)方法。目前臨床最常使用的是酶法，結(jié)果可靠穩(wěn)定，且不易受藥物干擾。四、高尿酸血癥的分型根據(jù)無(wú)嘌呤或嚴(yán)格限制嘌呤飲食5d后血尿酸和尿尿酸排泄情況，高尿酸血癥分為排泄不良型、生成過(guò)多型和混合型。尿尿酸排泄情況可用尿尿酸排泄率(urinaryuricacidexcretion,UEUA)和尿酸排泄分?jǐn)?shù)(fractionalexcretionofuricacid,FEUA)兩個(gè)指標(biāo)來(lái)表示。(1)排泄不良型：UEUA<3600μmol·d-1·(1.73m2)-1[600mg·d-1·(1.73m2)-1]，且FEUA<5.5%。(2)生成過(guò)多型：UEUA>3600μmol·d-1·(1.73m2)-1[600mg·d-1·(1.73m2)-1]，且FEUA≥5.5%。(3)混合型：UEUA>3600μmol·d-1·(1.73m2)-1[600mg·d-1·(1.73m2)-1 FEUA<5.5%。其中，UEUA[μmol·d-1·(1.73m2)-1]＝尿尿酸(μmol/d)/體表面積(1.73m2)；FEUA(%)＝(尿尿酸×血肌酐)/(血尿酸×尿肌酐)。在高尿酸血癥患者中，10%～25%的患者為尿酸生成過(guò)多型，多可合并排泄不良型，主要原因包括高嘌呤飲食、飲酒以及引起血尿酸增加的疾病(骨髓增生性疾病、溶血性貧血、銀屑病)等。而超過(guò)90%為腎臟排泄不良，包括慢性腎臟疾病、遺傳性疾病(URAT1、GLUT9、ABCG2突變)、高血壓、代謝綜合征、鉛中毒、藥物(阿司匹林、利尿劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、抗結(jié)核藥物等)。腎小球和腎小管在尿酸排泄中有不同的作用，腎小球疾病時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率下降，腎臟濾過(guò)的尿酸也相應(yīng)減少，可導(dǎo)致高尿酸血癥；而當(dāng)存在酸堿平衡紊亂(如酮癥酸中毒)時(shí)，與腎小管尿酸產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性排泄，減少腎小管的尿酸排泄，導(dǎo)致血尿酸升高。故CKD時(shí)，尿尿酸排泄情況多為排泄不良型。五、尿pH值檢測(cè)的價(jià)值尿pH值偏酸時(shí)易形成尿酸結(jié)晶和尿酸結(jié)石，尿pH值檢測(cè)與調(diào)節(jié)可預(yù)防尿酸結(jié)晶結(jié)石形成，并可通過(guò)檢測(cè)尿pH值提示尿液堿化療效，調(diào)整用藥。腎臟疾病高尿酸血癥的治療一、CKD患者高尿酸血癥的治療原則1.避免攝入高嘌呤食物如動(dòng)物內(nèi)臟，控制肉類(lèi)、海鮮和豆類(lèi)等攝入(常見(jiàn)食物嘌呤含量見(jiàn)表2)；多飲水，避免飲酒及富含果糖的飲料；低鹽飲食，規(guī)律鍛煉。2.全面篩查高尿酸血癥相關(guān)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)并積極控制，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、冠心病、心力衰竭、外周動(dòng)脈疾病及吸煙等。3.避免應(yīng)用可升高血尿酸的藥物，包括噻嗪類(lèi)和袢利尿劑、某些抗結(jié)核藥、小劑量水楊酸類(lèi)藥物、某些降糖藥(磺酰胺類(lèi)和雙胍類(lèi)降糖藥)、含有乙醇的藥物、左旋多巴、環(huán)孢素A、他克莫司等(表3)。4.適當(dāng)堿化尿液。尿pH6.2～6.9有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出，尿pH>7.0易形成草酸鈣及其他種類(lèi)結(jié)石，因此堿化尿液過(guò)程中要密切監(jiān)測(cè)尿液pH值，并及時(shí)調(diào)整用藥方案。常用藥物包括碳酸氫鈉、枸櫞酸及其鉀鈉合劑等。5.CKD患者降尿酸藥物治療指征和血尿酸控制靶目標(biāo)與是否發(fā)生痛風(fēng)、原發(fā)病、是否透析、是否合并心腦血管疾病等有關(guān)。6.CKD合并高尿酸血癥患者降尿酸藥物的選擇原則(1)對(duì)于eGFR<30ml·min-1·(1.73m2)-1或接受透析治療的CKD患者，建議使用抑制尿酸生成的藥物。(2)對(duì)于合并腎結(jié)石的CKD患者，建議使用抑制尿酸生成的藥物。(3)對(duì)于eGFR≥30ml·min-1·(1.73m2)-1且不合并腎結(jié)石的CKD患者，若24h尿尿酸排泄率<4200μmol/1.73m2，可選擇抑制尿酸生成的藥物或促進(jìn)尿酸排泄的藥物；若24h尿尿酸排泄率>4200μmol/1.73m2時(shí)，則建議選擇抑制尿酸生成的藥物。(4)使用促進(jìn)尿酸排泄藥物的治療過(guò)程中，應(yīng)充分飲水和堿化尿液，定期隨訪尿量、尿液pH、尿結(jié)晶、尿尿酸排泄率和泌尿系統(tǒng)超聲，尿液pH應(yīng)控制在6.2～6.9，24h尿尿酸排泄率不宜超過(guò)4200μmol/1.73m2。若在尿尿酸排泄率超過(guò)4200μmol/1.73m2的情況下血尿酸仍無(wú)法達(dá)標(biāo)，應(yīng)改用抑制尿酸生成的藥物；或者減小促進(jìn)尿酸排泄藥物的劑量，并聯(lián)合應(yīng)用抑制尿酸生成的藥物。(5)使用別嘌醇前如條件允許，建議進(jìn)行HLA-B5801基因檢測(cè)，若為陽(yáng)性，應(yīng)避免使用別嘌醇。對(duì)腎功能減退患者，別嘌醇的最大劑量應(yīng)根據(jù)eGFR調(diào)整，若在根據(jù)eGFR調(diào)整的合適劑量下血尿酸無(wú)法達(dá)標(biāo)，應(yīng)改用非布司他或促進(jìn)尿酸排泄藥物，后者也可與別嘌醇聯(lián)用。(6)若抑制尿酸生成或促進(jìn)尿酸排泄藥物單藥治療不能使血尿酸水平達(dá)標(biāo)，可以考慮聯(lián)合治療。(7)若抑制尿酸生成藥物和促進(jìn)尿酸排泄藥物單藥足劑量治療或聯(lián)合治療血尿酸水平無(wú)法達(dá)標(biāo)，有條件時(shí)可加用或改用尿酸氧化酶。7.所有降尿酸藥物均應(yīng)從低劑量開(kāi)始使用，逐漸加量，直到血尿酸降至目標(biāo)范圍。8.應(yīng)根據(jù)藥物的代謝動(dòng)力學(xué)以及患者腎小球?yàn)V過(guò)率調(diào)整藥物劑量。二、CKD非透析患者高尿酸血癥的治療(一)降尿酸藥物治療時(shí)機(jī)無(wú)痛風(fēng)患者在非藥物治療3個(gè)月后血尿酸≥420μmol/L時(shí)可給予降尿酸藥物治療；痛風(fēng)患者血尿酸≥360μmol/L、嚴(yán)重痛風(fēng)患者血尿酸≥300μmol/L時(shí)，應(yīng)給予降尿酸藥物治療。(二)血尿酸控制靶目標(biāo)目前尚沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明CKD不同階段最適宜的尿酸靶目標(biāo)，本指南建議合并痛風(fēng)的CKD患者：建議控制血尿酸<360μmol/L；合并嚴(yán)重痛風(fēng)的CKD患者(痛風(fēng)石、慢性關(guān)節(jié)病變、痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作≥2次/年)：建議控制血尿酸<300μmol/L；其他CKD患者：建議控制血尿酸在年齡、性別所對(duì)應(yīng)的正常范圍，一般建議血尿酸<420μmol/L。不建議應(yīng)用藥物長(zhǎng)期控制血尿酸<180μmol/L。(三)非藥物治療避免高嘌呤飲食，嚴(yán)格戒飲各種酒類(lèi)，尤其是啤酒和黃酒；肥胖者，建議采用低熱量、平衡膳食，增加運(yùn)動(dòng)量，以達(dá)到理想體重；保證充分飲水，以保持每日尿量2000ml以上；積極控制與高尿酸血癥相關(guān)的心血管疾病危險(xiǎn)因素；避免應(yīng)用可升高血尿酸的藥物。(四)降尿酸藥物治療1．抑制尿酸生成的藥物：通過(guò)抑制嘌呤分解代謝的關(guān)鍵酶，從而抑制尿酸合成。根據(jù)作用靶點(diǎn)不同，目前臨床常用的為黃嘌呤氧化酶(xanthineoxidase，XO)抑制劑，可通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶，阻斷次黃嘌呤、黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，從而降低血尿酸水平。常用藥物如下：(1)別嘌醇：別嘌醇及其活性代謝產(chǎn)物羥嘌呤醇分別與次黃嘌呤、黃嘌呤競(jìng)爭(zhēng)性地與XO結(jié)合，從而抑制尿酸的生成，但僅對(duì)還原型XO有效。別嘌醇除參與嘌呤分解代謝的調(diào)節(jié)外，還可參與嘌呤其他代謝的調(diào)節(jié)，如通過(guò)抑制嘌呤核苷磷酸化酶，抑制鳥(niǎo)嘌呤的形成；通過(guò)抑制乳清酸核苷酸脫羧酶，干擾嘧啶代謝。推薦從低劑量開(kāi)始治療，一般起始劑量100mg/d，逐漸增加劑量以使血尿酸達(dá)標(biāo)。劑量應(yīng)根據(jù)eGFR進(jìn)行調(diào)整，具體見(jiàn)表4。別嘌醇的活性代謝產(chǎn)物羥嘌呤醇通過(guò)腎臟排泄，在腎功能減退患者可出現(xiàn)積聚，增加嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，所以CKD患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)。為避免過(guò)敏反應(yīng)，建議用藥前檢測(cè)HLA-B5801基因。(2)非布司他(febuxostat)：通過(guò)與XO非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制XO活性，減少尿酸生成，從而降低血尿酸水平。與別嘌醇比較，非布司他的作用機(jī)制有以下特點(diǎn)：對(duì)氧化形式和還原形式的XO均有抑制作用，抑制尿酸合成的作用比別嘌醇強(qiáng)，對(duì)別嘌醇治療無(wú)效的患者仍可有效；與別嘌醇相比，非布司他具有非嘌呤分子結(jié)構(gòu)，是選擇性XO抑制劑；作用時(shí)間較長(zhǎng)，適合每天一次用藥；不影響嘌呤和嘧啶的正常代謝；49%通過(guò)腎臟排泄，45%通過(guò)糞便排泄，屬于雙通道排泄藥物，因此輕中度腎功能減退患者無(wú)需調(diào)整劑量。推薦起始劑量20～40mg/d，如果2～4周后血尿酸沒(méi)有達(dá)標(biāo)，劑量遞增20mg/d，最大劑量80mg/d。當(dāng)血尿酸低于靶目標(biāo)值60μmol/L以上時(shí)，劑量可酌情遞減20mg/d。eGFR>30ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)不需減量，對(duì)輕、中度腎功能減退者的療效優(yōu)于別嘌醇，并可用于別嘌醇過(guò)敏或HLA-B5801基因陽(yáng)性者、不耐受和治療失敗的患者，重度腎功能減退患者非布司他需減量并密切監(jiān)測(cè)腎功能。嚴(yán)重肝功能損害者慎用，注意個(gè)別患者也發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。2．促進(jìn)尿酸排泄的藥物：通過(guò)抑制尿酸鹽在腎小管的主動(dòng)重吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血尿酸的水平。在使用這類(lèi)藥物時(shí)要注意多飲水和堿化尿液。此外，在使用此類(lèi)藥物之前和使用過(guò)程中均要測(cè)定尿尿酸排泄率，如果患者尿尿酸排泄率超過(guò)4200μmol·d-1·(1.73m2)-1[700mg·d-1·(1.73m2)-1]或出現(xiàn)泌尿系結(jié)石，需減量或停用。代表藥物是苯溴馬隆。該藥為非選擇性抑制尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(humanurate-aniontransporter,URAT1)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(glucosetransporter9,GLUT9)活性。主要由細(xì)胞色素氧化酶P4502C9轉(zhuǎn)化，少量通過(guò)細(xì)胞色素氧化酶P4502C19轉(zhuǎn)化，藥物相互作用少。腎功能正常者推薦劑量50～100mg/d，eGFR30～60ml·min-1·(1.73m2)-1者推薦劑量50mg/d。eGFR<30ml·min-1·(1.73m2)-1慎用，腎結(jié)石和急性尿酸性腎病禁用。治療期間需增加飲水量(2000ml/d以上)，以增加尿量和促進(jìn)尿酸排泄；可同時(shí)使用堿化尿液藥物，使尿pH值維持在6.2～6.9，以增加尿酸溶解度；治療過(guò)程中定期隨訪尿pH值、尿尿酸排泄率、尿結(jié)晶和泌尿系統(tǒng)超聲，尿尿酸排泄率不宜超過(guò)4200μmol·d-1·(1.73m2)-13．新型降尿酸藥物：托匹司他(topiroxostat)：與非布司他結(jié)合位點(diǎn)相同，通過(guò)與氧化型和還原型XO結(jié)合，抑制XO活性，減少尿酸生成。其抑制作用具有選擇性，不影響其他嘌呤和嘧啶的合成。該藥100%從肝代謝，代謝產(chǎn)物由膽汁排泄，腎臟安全性高。成年人起始劑量20mg/次，2次/d，最大劑量80mg/次，2次/d。(2)促進(jìn)尿酸分解的藥物：尿酸氧化酶可催化尿酸分解為分子量更小、水溶性更高的尿囊素，從而降低血尿酸水平。分為非重組氧化酶和重組氧化酶兩類(lèi)。非重組氧化酶臨床耐受性差，易誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。重組尿酸氧化酶主要包括黃曲霉尿酸氧化酶(rasburicase，拉布立酶)、聚乙二醇化重組尿酸氧化酶(PEG-uricase)(pegloticase，培戈洛酶)，目前仍未在中國(guó)上市。是常規(guī)治療無(wú)效患者的藥物選擇之一，目前還沒(méi)有腎功能減退患者使用重組尿酸酶的相關(guān)數(shù)據(jù)。4．其他具有降尿酸作用的藥物：(1)氯沙坦(losartan)：氯沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有腎臟保護(hù)作用。氯沙坦可以通過(guò)抑制URAT1活性促進(jìn)尿酸排泄，可以明顯降低CKD患者的血尿酸水平，并延緩腎臟病進(jìn)展。(2)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodiumglucosetransporter2，SGLT2)抑制劑：目前研究的藥物有卡格列凈(canagliflozin)、達(dá)格列凈(dapagliflozin)、依帕列凈(empagliflozin)，他們均可不同程度地降低血尿酸水平，尤其對(duì)2型糖尿病患者而言，不僅可以利于血糖控制，還可以降低血壓、減低體重、減小腎小球?yàn)V過(guò)壓，改善蛋白尿。(五)急性痛風(fēng)發(fā)作CKD患者急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)應(yīng)積極給予抗炎鎮(zhèn)痛治療。既往已在服用降尿酸藥物治療者可不需停藥，尚未服降尿酸藥物者需等待痛風(fēng)緩解后適時(shí)再給予降尿酸藥物治療。1．糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是治療CKD患者急性痛風(fēng)發(fā)作的有效治療藥物?？赏ㄟ^(guò)口服、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、肌肉注射、靜脈注射等途徑給藥。單關(guān)節(jié)急性發(fā)作，可行關(guān)節(jié)內(nèi)注射，以減少藥物的全身反應(yīng)，但應(yīng)除外合并感染。對(duì)于多關(guān)節(jié)或嚴(yán)重的急性發(fā)作時(shí)可使用中小劑量糖皮質(zhì)激素，如口服潑尼松20～30mg/d，一般使用7～10d，或直至癥狀緩解。2．非甾體類(lèi)抗炎藥(nonsteroidanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)：由于其腎毒性作用，不推薦首選NSAIDs治療CKD急性痛風(fēng)發(fā)作。另外，NSAIDs可能增加CKD患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。因目前缺乏指南推薦其用于CKD人群的安全劑量，eGFR>60ml·min-1·(1.73m2)-1患者痛風(fēng)發(fā)作時(shí)可謹(jǐn)慎使用NSAIDs，但應(yīng)避免長(zhǎng)期或大劑量使用；eGFR<60ml·min-1·(1.73m2)-1患者盡量避免使用NSAIDs藥物。3．秋水仙堿：推薦服藥方式為0.5mg/次，3次/d；或首劑1.0mg，1h后再用0.5mg，12h后2次/d，0.5mg/次，連續(xù)用藥至痛風(fēng)急性癥狀完全緩解。若出現(xiàn)消化道癥狀及時(shí)停藥，如停藥3h后仍有腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等，需及時(shí)就醫(yī)。秋水仙堿有引起急性腎損傷的報(bào)道，用藥過(guò)程中需監(jiān)測(cè)腎功能變化。秋水仙堿20%通過(guò)腎臟以原形排泄，重度腎功能減退時(shí)半衰期延長(zhǎng)2～3倍，因此需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量，eGFR≥10ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)無(wú)需減量，eGFR<10ml·min-1·(1.73m2)-1減量50%。秋水仙堿不能通過(guò)透析清除，對(duì)于血液透析和腹膜透析患者，推薦劑量為腎功能正?；颊叩?0%，連續(xù)性腎臟替代治療患者無(wú)需減量。秋水仙堿中毒的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素有年齡>75歲、合用他汀類(lèi)藥物、腎移植、透析等。三、血液透析患者的高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療(一)降尿酸藥物治療時(shí)機(jī)和血尿酸控制靶目標(biāo)血液透析患者的血尿酸水平存在周期性變化，單次透析后下降60%以上。有關(guān)血透患者血尿酸與預(yù)后的關(guān)系各研究報(bào)道差異較大，一般認(rèn)為非糖尿病腎病、高齡、營(yíng)養(yǎng)不良的血液透析患者，透析前血尿酸≥540μmol/L時(shí)可給予降尿酸藥物治療，不建議通過(guò)藥物治療使透析前血尿酸維持在500μmol/L以下。合并糖尿病的血透患者(尤其是同時(shí)合并心血管并發(fā)癥)，透析前血尿酸水平應(yīng)控制在相應(yīng)性別和年齡人群的正常范圍。合并痛風(fēng)患者的治療時(shí)機(jī)和血尿酸控制靶目標(biāo)參考CKD非透析患者。(二)治療原則1．生活方式及飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整：參考CKD非透析患者。2．提高透析充分性：充分透析可有效降低血尿酸，應(yīng)保證透析充分性達(dá)標(biāo)，每周透析3次者單室尿素清除指數(shù)(singlepoolclearanceindex,spKt/V)>1.4。積極糾正酸中毒。3．保護(hù)殘腎功能：包括避免使用腎毒性藥物、控制單次透析超濾量、及時(shí)糾正血容量不足和心力衰竭等。(三)降尿酸藥物治療盡管原則上透析患者呈高尿酸血癥狀態(tài)，痛風(fēng)發(fā)作頻率降低，但仍然需要使用降尿酸藥物以將尿酸控制在目標(biāo)范圍并緩解痛風(fēng)結(jié)節(jié)。但血透患者因腎小球?yàn)V過(guò)率降低，促尿酸排泄藥物常無(wú)效，需使用其他作用機(jī)制降尿酸藥物。1．別嘌醇：需要使用降尿酸藥物的透析患者，可選擇使用別嘌醇。間歇性血透患者，別嘌醇起始劑量為隔天用100mg，透析后使用。每日血透患者透析后應(yīng)追加50%劑量的別嘌醇。所有類(lèi)型的腎臟替代治療在別嘌醇加量期間，均應(yīng)每2～5周增加50mg，同時(shí)監(jiān)測(cè)透析前血清尿酸濃度。2．非布司他：建議血透患者非布司他初始劑量5～10mg/d，2周后復(fù)查血尿酸水平后決定是否需要調(diào)整劑量，一般最大劑量40mg/d，部分研究報(bào)道透析患者非布司他最大劑量可用至80mg/d。對(duì)于不達(dá)標(biāo)者應(yīng)注意嚴(yán)格控制飲食，增加透析清除等。3．透析患者使用培戈洛酶同腎功能正常者，起始劑量為每?jī)芍莒o脈注射培戈洛酶8mg，最大劑量為每?jī)芍莒o脈注射8mg。4．血透患者禁用苯溴馬隆、lesinurad、丙磺舒、柳氮磺吡啶。(四)預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作秋水仙堿不能被透析濾過(guò)，可增加透析患者肌肉-神經(jīng)毒性。推薦血透患者使用秋水仙堿劑量為0.25mg/次，2次/周，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。血透患者可考慮使用非甾體類(lèi)抗炎藥，但需低劑量使用。(五)痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的藥物使用1.秋水仙堿不能被透析濾過(guò)，透析患者痛風(fēng)發(fā)作時(shí)可單次使用0.5mg秋水仙堿，一般2周內(nèi)不重復(fù)使用秋水仙堿。2.可使用NSAIDs治療痛風(fēng)發(fā)作。3.糖皮質(zhì)激素：劑量為0.5mg·kg-1·d-1，并快速減量。如起始劑量為30mg/d，可每2天減5mg。4.促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)：起始劑量為25～50U口服，根據(jù)臨床表現(xiàn)決定是否需要重復(fù)用藥?？诜薪烧呖善は禄蚣∪庾⑸?。5.其他：白細(xì)胞介素1(IL-1)抑制劑阿那白滯素(anakinra)的透析清除率<2.5%，透析患者用于治療痛風(fēng)發(fā)作時(shí)應(yīng)減量至100mg隔天使用；而卡納單抗需要進(jìn)行劑量調(diào)整，用量為單次150mg皮下注射，對(duì)于治療有反應(yīng)且需要重復(fù)使用者，使用間隔至少為12周。四、腹膜透析患者高尿酸血癥的治療1．降尿酸藥物治療時(shí)機(jī)和血尿酸控制靶目標(biāo)：對(duì)于合并高尿酸血癥的腹膜透析患者，治療時(shí)機(jī)為男性>420μmol/L、女性>360μmol/L，即當(dāng)尿酸超過(guò)正常范圍時(shí)開(kāi)始降尿酸治療，將血尿酸水平長(zhǎng)期控制在<360μmol/L。合并痛風(fēng)患者的治療時(shí)機(jī)和血尿酸控制靶目標(biāo)參考CKD非透析患者。2．生活方式及飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整：參考CKD非透析患者。3．提高腹膜透析充分性：腹膜透析患者有高尿酸血癥時(shí)透析充分性標(biāo)準(zhǔn)為每周尿素Kt/V≥1.7，每周肌酐清除率(creatinineclearance,Ccr)≥50L/1.73m2。4．保護(hù)殘腎功能：包括避免使用腎毒性物質(zhì)，避免血容量不足，酌情使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑，有條件者使用中性pH值、低葡萄糖降解產(chǎn)物的腹膜透析液。5．藥物治療：藥物選擇基本同血液透析。(1)非布司他：在腹膜透析患者中尚無(wú)非布司他治療高尿酸血癥的療效、用法用量和不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)。(2)別嘌醇：部分研究報(bào)道了在腹膜透析患者中使用別嘌醇。目前尚無(wú)針對(duì)腹膜透析患者使用別嘌醇的療效、用法用量和不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)。(3)其他藥物：腹膜透析患者高尿酸血癥合并高血壓時(shí)，選用氯沙坦治療可輔助降低血尿酸。五、腎移植患者高尿酸血癥的治療1.腎移植后可發(fā)生尿酸排泄率降低常導(dǎo)致高尿酸血癥，也有小概率引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，尤其使用環(huán)孢素抗排異者。因藥物(別嘌醇、硫唑