正常眼壓性青光眼

正常眼壓性青光眼【摘要】正常眼壓性青光眼患者的眼壓在統(tǒng)計(jì)學(xué)眼壓的正常范圍之內(nèi)，卻有典型的青光眼性視野缺損及與之相關(guān)的視盤改變。故發(fā)病隱匿，常造成不可逆的視神經(jīng)損害。現(xiàn)代研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制是機(jī)械因素、血管因素、自身免疫因素等多種因素的共同作用。降眼壓是必要的措施，眼壓降低30％以上對(duì)其病變有利。與此同時(shí)，改善視神經(jīng)血流供應(yīng)和保護(hù)視神經(jīng)的藥物正被關(guān)注。

【關(guān)鍵詞】正常眼壓性青光眼神經(jīng)損害視神經(jīng)保護(hù)

0引言

正常眼壓性青光眼是眼底和視野出現(xiàn)特征性青光眼損害，而眼壓始終保持正常的一種臨床狀態(tài)。雖然眼壓水平依然處于統(tǒng)計(jì)學(xué)的正常生理范圍，但視神經(jīng)卻發(fā)生了與原發(fā)性開(kāi)角性青光眼同樣的病理?yè)p害[1]。近年來(lái)NTG的發(fā)病年齡呈老年化趨勢(shì)，在一項(xiàng)新加坡華人中進(jìn)行的調(diào)查表明，60歲以上的老人青光眼發(fā)病率為%。其中61%為NTG。本文主要對(duì)近年NTG的發(fā)病機(jī)制和治療方向的研究狀況做一綜述。

1正常眼壓性青光眼的發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)代對(duì)NTG發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在血管因素、機(jī)械因素和自身免疫因素三方面。

機(jī)械因素由于視乳頭篩板的組織學(xué)差異及其發(fā)育型缺陷和退行性改變，導(dǎo)致篩板上下兩區(qū)域結(jié)構(gòu)薄弱而不能承受正常水平的眼壓，使此處發(fā)生軸漿流傳輸阻滯，進(jìn)而引起腦源性神經(jīng)因子剝奪，啟動(dòng)上下弓形區(qū)內(nèi)節(jié)細(xì)胞的凋亡，形成青光眼性的視乳頭凹陷和功能障礙。因而對(duì)于NTG患者來(lái)說(shuō)，眼壓的正常與否不再單純依據(jù)一般群體統(tǒng)計(jì)學(xué)正常范圍的含義，需要重視“個(gè)體耐受眼壓”。已有研究表明在NTG患者中，較低的靶眼壓水平或絲裂霉素C等輔助藥物，可以獲得更低的術(shù)后眼壓，但術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率亦隨之增加。Shigeeda等[12]評(píng)價(jià)了23例在術(shù)前視野損害有明顯進(jìn)展的NTG患者，在經(jīng)應(yīng)用抗代謝藥物的小梁切除術(shù)至少5a后，眼壓降低約31％，而視野損害亦減慢。而Jongsareejit等[13]調(diào)查了39例接受應(yīng)用/LMMC的小梁切除術(shù)后3a以上的NTG患者，發(fā)現(xiàn)眼壓下降約34％，術(shù)后并發(fā)癥有淺前房，脈絡(luò)膜脫離，低眼壓性黃斑病變，濾過(guò)泡漏，白內(nèi)障發(fā)展，和濾過(guò)泡炎癥。因此手術(shù)應(yīng)慎重對(duì)待，并且術(shù)后復(fù)查也是必須的，以避免嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥。有人認(rèn)為氬激光小梁成形術(shù)可降低NTG患者的眼壓，但其效果尚不肯定或有限。但氬激光小梁成形術(shù)至少可作為最大耐受量藥物治療和濾過(guò)性手術(shù)之間的一個(gè)中間手段，對(duì)NTG的治療有所幫助[14]。

藥物治療①β-腎上腺素能受體阻滯劑：目前應(yīng)用的有5g/L噻嗎心安(Timolol)，10～20g/L卡替洛爾(Carteolo,Mikelan美開(kāi)朗)，5g/L左布諾洛爾(Levobunolol,Betagan貝他根)，5g/L倍他洛爾(Betaxolol,Betoptic貝特舒)等。前3種是非選擇β腎上腺素能受體阻滯劑，貝特舒為選擇性β1腎上腺素能受體阻滯劑，且同時(shí)具有Ca2+拮抗作用，能顯著增加眼血流。Tomita等[15]調(diào)查62例3a以上病程的NTG患者，發(fā)現(xiàn)噻嗎洛爾單獨(dú)應(yīng)用能降眼壓13%～15%，且對(duì)視野有保護(hù)作用。但同時(shí)Chen等[16]也發(fā)現(xiàn)12例NTG患者進(jìn)行12wk的20g/L美開(kāi)朗的治療后，視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈和睫狀后長(zhǎng)動(dòng)脈的平均壓力指數(shù)明顯下降，提示20g/L美開(kāi)朗的治療可能增加NTG患者的血管阻力，這可能歸因于其內(nèi)在的擬交感活性。因此，對(duì)于NTG患者，非選擇β-腎上腺素能受體阻滯劑可能影響血流，其藥物的選擇和用藥時(shí)間的確定需慎重考慮。②擬腎上腺素藥物?，F(xiàn)多使用的有10～20g/L腎上腺素(Adrenaline)，1g/L地匹福林，2～5g/L酒石酸溴莫尼定等。地匹福林作為一種腎上腺素前體藥，入眼后經(jīng)水解為腎上腺素而發(fā)揮其藥理作用。酒石酸溴莫尼定作為一種選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，可抑制房水生成及增加鞏膜—葡萄膜房水外流，且有神經(jīng)保護(hù)作用。Liu等[17]給予28例NTG患者2g/L阿法根4wk的治療后，發(fā)現(xiàn)眼壓平均降低±，其中28例患者中9例(%)眼壓維持在12mmHg以下。Gandolfi等[18]亦發(fā)現(xiàn)16例NTG患者經(jīng)2g/L阿法根治療30d后，平均眼壓降低約18％，且4例眼壓較治療前下降了30％。他們均認(rèn)為短期內(nèi)，阿法根對(duì)NTG患者有顯著的降眼壓效果。③前列腺素類藥物。如/L拉坦前列素，/L烏洛前列酮(Unoprostone)，/L貝美前列素(Bimatoprost,Lumigan)，/L曲伏前列素(Travoprost)等。Otori等[19]對(duì)30例POAG，1例高眼壓和21例NTG患者分別用/L烏洛前列酮和/L拉坦前列素治療4wk后，發(fā)現(xiàn)治療后的平均眼壓下降率分別是%和%。同樣Ang等[20]調(diào)查了76例用/L拉坦前列素治療的NTG患者，平均日間眼壓降低了17%，最高日間眼壓降低了19%，且10%的患者的眼壓下降達(dá)到30%。也有研究證明[21,22]，NTG患者在經(jīng)/L拉坦前列素治療后，降眼壓的同時(shí)眼灌注壓亦增加，視盤血流灌注得到改善。前列腺素類藥物可有效的降低眼壓并增加眼灌注，改善眼血流，這對(duì)于有多種發(fā)病機(jī)制的NTG患者來(lái)說(shuō)，更加有治療意義。④碳酸酐酶抑制劑：如乙酰唑胺(Acetazolamide,Diamox,醋氮酰胺)，2～3g/L布林左胺，20g/L多佐胺(Dorzolamide,Trusopt,杜噻酰胺)等。Klemm等[22]對(duì)8例NTG患者進(jìn)行3～5wk的派立明的治療后，發(fā)現(xiàn)眼壓下降了20％。Harris等[23]給予20例NTG患者4wk的杜噻酰胺治療后，也發(fā)現(xiàn)其能顯著的降低眼壓，不改變眼灌注壓卻能明顯減少顳側(cè)視網(wǎng)膜的動(dòng)靜脈交通時(shí)間。且指出其降壓效果在治療后2wk最為明顯[24]。最近Zeitz等[25]也證明杜塞酰胺能加速NTG患者的心臟收縮末期的脈絡(luò)膜動(dòng)脈血液流速。由此可見(jiàn)，局部碳酸酐酶抑制劑有良好的降眼壓作用，能改善視神經(jīng)血流且減少了全身的副作用，與其它降壓藥合用有協(xié)同作用，其臨床應(yīng)用正逐漸增加。

改善視乳頭血液灌注的方法

鈣拮抗劑鈣通道阻滯劑通過(guò)阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，引起外周血管擴(kuò)張。包括硝苯地平(Nifedipine)，尼莫地平(nimodipine)，尼伐地平(Nilvadipine)，洛美利嗪(Lomerizine)等[26]?，F(xiàn)已有大量研究表明，全身應(yīng)用鈣通道抑制劑能增加NTG患者的視盤血流速度，防止視野缺損的進(jìn)展和改善視神經(jīng)乳頭血流。Yamamoto等[27]對(duì)25例NTG患者予尼伐地平2mg口服的治療，4wk后發(fā)現(xiàn)心臟舒張末期時(shí)的視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈和睫狀后長(zhǎng)動(dòng)脈血流顯著增加，而阻力指數(shù)顯著減少。新近調(diào)查[28,29]提示洛美利嗪，可保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞以對(duì)抗視網(wǎng)膜神經(jīng)毒性，改善眼血循環(huán)，而有最小的副作用，對(duì)于治療NTG引起的神經(jīng)元損害有其臨床可能性。雖然鈣通道阻滯劑能增加NTG患者的視盤血流速度，從而改善視神經(jīng)供氧，保護(hù)視神經(jīng)和視功能，但其降血壓的副作用發(fā)生率高，某些患者甚不能耐受，有鑒于此，其藥物的選擇，用藥時(shí)機(jī)和用藥時(shí)間均需謹(jǐn)慎掌握，多在雖經(jīng)局部藥物和手術(shù)而患者視神經(jīng)損害仍惡化時(shí)使用。

其它藥物某些能改善全身血循環(huán)的藥物，如銀杏葉提取物，溴長(zhǎng)春胺(Brovincamine)等，現(xiàn)正研究其對(duì)于NTG的治療作用。銀杏葉提取物的作用主要有降低血液粘滯性，拮抗血小板活化因子受體，增加神經(jīng)元對(duì)缺氧的耐受性，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和防止細(xì)胞膜的自由基損傷。Quaranta等[30]對(duì)27例存在雙側(cè)視野缺損的NTG患者，進(jìn)行了安慰劑對(duì)照的、前瞻性隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)銀杏葉提取物治療后，視野有明顯改善。但需長(zhǎng)期維持用藥，其對(duì)NTG患者的作用持續(xù)時(shí)間及最佳給藥方案有待于進(jìn)一步研究。而溴長(zhǎng)春胺具有增加血流量，尤其對(duì)椎動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈有明顯增加血流量的作用，還可阻斷Ca2+通道，松弛血管平滑肌。Koseki等[31]調(diào)查了52例接受口服溴長(zhǎng)春胺連續(xù)2a的治療的NTG低眼壓患者后，發(fā)現(xiàn)其能減緩NTG患者的遠(yuǎn)期視野損害的發(fā)展。但這些研究還僅限于實(shí)驗(yàn)階段，其臨床的應(yīng)用還需得到進(jìn)一步的研究。

其它防治措施積極治療NTG患者所患的影響血循環(huán)的器質(zhì)性血管疾病，如糖尿病，高血壓，低血壓，血脂升高，外周血管病等；緩解血管痙攣，避免引起血管痙攣的誘因以及引起血管收縮的藥物；調(diào)整情緒，保持良好的心理狀態(tài)等，通過(guò)這些措施，在一定程度上可能避免病情的惡化。

神經(jīng)保護(hù)治療青光眼視神經(jīng)保護(hù)治療是指阻斷或延緩神經(jīng)節(jié)細(xì)胞原發(fā)性和繼發(fā)性損傷的治療方法。目前這一領(lǐng)域的研究包括基因治療、谷氨酸拮抗劑、鈣通道阻滯劑、自由基清除劑、NO合成酶抑制劑、β受體阻滯劑、α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、疫苗接種等[32,33]。它和包括降眼壓藥在內(nèi)的其他手段一起來(lái)減少各種原發(fā)性和繼發(fā)性致病因素對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷。然而人們?cè)谇喙庋垡暽窠?jīng)保護(hù)治療方面進(jìn)行大量的研究，大多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，所發(fā)現(xiàn)的藥物是否真正具有視神經(jīng)保護(hù)效果而又沒(méi)有明顯的副作用，還需進(jìn)一步的研究。而現(xiàn)在報(bào)道的應(yīng)用于臨床的具有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物主要有燈盞細(xì)辛，彌可保，復(fù)方樟柳堿等。Wang等[34]進(jìn)行了一個(gè)多中心、隨機(jī)雙盲的臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)燈盞細(xì)辛治療后的青光眼患者視野損害率明顯下降，而這種效果與用藥時(shí)間成正比。郭文毅等[35]對(duì)29例青光眼患者的48眼，使用甲鈷胺注射和口服治療后，發(fā)現(xiàn)其對(duì)青光眼性視野損害有穩(wěn)定作用。而邱遠(yuǎn)東等[36]則發(fā)現(xiàn)對(duì)于青光眼性視神經(jīng)萎縮的患者，使用復(fù)方樟柳堿顳淺動(dòng)脈旁注射，可減緩病情發(fā)展，改善部分視功能。

3結(jié)語(yǔ)

總之，雖有些報(bào)道認(rèn)為NTG不予治療的自然病程有很大的可變性，有些病情進(jìn)展明顯，而另外有些卻可能靜止，但對(duì)于NTG的病變發(fā)展，現(xiàn)仍多數(shù)認(rèn)為是幾種機(jī)制的共同作用，仍要求盡可能的降低30％以上的眼壓，以達(dá)到NTG患者的靶眼壓水平，減少因眼壓造成的視神經(jīng)損害，保護(hù)視功能。同時(shí)，因在眼壓控制后，部分NTG患者的視神經(jīng)萎縮仍繼續(xù)發(fā)展，視野進(jìn)行性缺失，增加眼血流和保護(hù)視神經(jīng)也成為研究的熱點(diǎn)。鈣通道拮抗劑的應(yīng)用對(duì)改善NTG患者的血循環(huán)有益。而前列腺素類制劑在擁有顯著降眼壓效果的同時(shí)，能改善視神經(jīng)血流，其對(duì)NTG患者視功能保護(hù)的雙重作用正日益得到關(guān)注。與此同時(shí)，對(duì)視神經(jīng)保護(hù)治療的研究亦日益深入。大量的中藥提取物，如燈盞細(xì)辛，川芎嗪，復(fù)方樟柳堿，刺五加等，被應(yīng)用于青光眼視神經(jīng)保護(hù)的治療中。通過(guò)降眼壓、改善血循環(huán)和神經(jīng)保護(hù)等多方面的綜合治療，保護(hù)NTG患者的視功能，提高NTG患者的生活質(zhì)量將有更好的前景。

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