曲霉菌病診治指南IDSA新版之歐陽體創(chuàng)編

歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03A時(shí)：203 創(chuàng)體原創(chuàng)2016-07-06步煙間黏官菌然。隔8年，美國感染病學(xué)會IDSA）就曲霉菌病臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題，總結(jié)現(xiàn)有不同類型曲霉菌病相關(guān)證據(jù)，于近期發(fā)布了新版曲霉菌病診治指南，替代2008舊版指南，旨在為臨床醫(yī)生診治管理此病提供參考。該2016新版指南于近期發(fā)表在ClincalInfectiousDiseses雜志上?，F(xiàn)將主要內(nèi)容簡述如下。流行病學(xué)與感染風(fēng)險(xiǎn)因素1.易感者如何預(yù)防曲霉菌??？何為易感人群？（1）應(yīng)將住院的異體造血干細(xì)胞移植HSC）接受者安置在受保護(hù)的環(huán)境中，以減少霉菌暴露機(jī)會（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03（2）也應(yīng)給予其他嚴(yán)重免疫功能低下的、易發(fā)生侵襲性曲霉菌病（IA）的高?；颊呦鄳?yīng)防護(hù)措施，如急性白血病正在接受誘導(dǎo)/再誘導(dǎo)化療方案治療者（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。（3）若住院無法提供防護(hù)病房的條件，推薦此類患者入住單獨(dú)病房，且病房遠(yuǎn)離施工場地，也不允許將綠植或鮮花帶入病房（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。（4）建議對A菌場。（5感侵推。治2.如何確立侵襲性曲霉菌病的診斷？（6）在臨床實(shí)驗(yàn)室推廣使用分子生物學(xué)診斷技術(shù)以前，推薦采集足量組織和體液樣本同時(shí)送檢組織病理/細(xì)胞學(xué)檢查與真菌培養(yǎng)。如果分離培養(yǎng)得到非典型菌株或考慮存在耐藥，可采用分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行菌種鑒定（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。（7）對于采用PR法化血檢測A。歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03（8）建議臨床醫(yī)生根據(jù)個案情況謹(jǐn)慎使用PCR試劑盒檢測感染，根據(jù)具體試劑盒方法學(xué)與檢測特點(diǎn)解讀化驗(yàn)結(jié)果。使用該方法診斷時(shí)，應(yīng)結(jié)合其他診斷性檢測結(jié)果及臨床具體情況（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（9）對于特定患者亞群（血液系統(tǒng)惡性腫瘤HSCT），推薦使用血清和支氣管肺泡灌洗液BL）中乳聚糖（M診斷A的精確標(biāo)志物（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別高）。（10）不建議對接受抗真菌治療或預(yù)防性治療的患者常規(guī)篩查血液G對樣測GM（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別高）。（1）不建議實(shí)體官移（SO）接受者或慢性肉芽腫性疾病C）患者篩查G（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別高）。（12）推薦對于高危者（血液統(tǒng)惡性腫、HSCT），使用血清試劑盒測（1→3）β-D-葡糖斷IA，但不具有曲霉菌特異性（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（13）當(dāng)臨床懷侵襲性曲霉病（A時(shí)無論片果如何，薦胸部T。（14）不議行部T掃描檢查時(shí)常規(guī)使用造影劑（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。當(dāng)結(jié)節(jié)或腫塊靠近大血管時(shí)，推薦使用造影劑（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03（15）建在療少2周以后行胸部T掃描，以評估A對行T評需。（16）推薦對A行L；行L檢查，如低氧血癥、出血、需輸注血小板的難治性血小板減少癥。對于患有外周結(jié)節(jié)性病變者L回收量較低，應(yīng)考慮行經(jīng)皮或經(jīng)支氣管肺活檢。推薦標(biāo)準(zhǔn)化L采集過程，并將L樣本常規(guī)送檢行真菌培養(yǎng)和細(xì)胞學(xué)檢查，以及行以非培養(yǎng)法為基礎(chǔ)的各項(xiàng)檢查（如G）（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。3.選用何種抗真菌藥治療及預(yù)防侵襲性曲霉菌?。浚?7）兩性霉素B染烈。（18）對于長期中性粒細(xì)胞減少患者及肺移植接受者，可考慮使用兩性霉素B證。（19）棘白素是救療A的有效藥物（單用或聯(lián)合用藥），但不建議作為A級。歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03（20）多數(shù)患者可選三唑藥物防治IA（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別高）。（21）唑類用藥者血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，推薦進(jìn)行治療藥物監(jiān)測T）（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（22）臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)了解唑類抗真菌藥（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）血清谷濃度及可能的藥物交叉反應(yīng)，如與環(huán)孢菌素、他克莫司和西羅莫司（及其他CYP3A4底物如酪氨酸蛋白激酶抑制劑）的相互作用，以優(yōu)化療效并避免潛在毒性作用（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（23）多烯類或唑類藥物與棘白菌素聯(lián)合用藥，可發(fā)揮藥物協(xié)同或加強(qiáng)作用。然而，目前試驗(yàn)研究尚未得到確切結(jié)論（較弱推薦；證據(jù)級別低）。（24）不建議在初始感染階段對分離菌株常規(guī)抗真菌藥敏試驗(yàn)，而應(yīng)作為疑似唑類耐藥、抗真菌藥治療無反應(yīng)者或用于流行病學(xué)研究時(shí)的參考方法（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。4.侵襲性曲霉菌病推薦治療方案和輔助治療方法都有哪些？（25）推薦使用伏立康唑作為主要治療用藥（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別高）。（26）對強(qiáng)疑A的。歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03（27）替代治用藥包兩性素B脂據(jù)霉素B。（28）對于確診為IPA菌。（29）不建議使用棘白菌素作為主要治療用藥（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。當(dāng)唑類和多烯類抗真菌藥禁用時(shí)，可使用棘白菌素（米卡芬凈或卡泊芬凈）治療（較弱推薦；證據(jù)級別中等）。（30）建持療IPA少6～12周，治療時(shí)間大程度上取決于免抑制程度持續(xù)時(shí)、病灶部和病情善的證據(jù)（強(qiáng)烈推；證據(jù)級低）。（31）對成療IPA應(yīng)中。（32）在可行的情況下，建議在抗曲霉菌治療的過程中減少免疫抑制劑用量或不用藥（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。（33）對確或似A的患者，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少可考慮給予細(xì)胞集落刺激因子（較弱推薦；證據(jù)級別低）。（34）若中粒細(xì)減的A患者行標(biāo)準(zhǔn)治療無效，或預(yù)計(jì)該狀態(tài)可能會持續(xù)超過1周，可考慮行粒細(xì)胞輸血治療（較弱推薦；證據(jù)級別低）。歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03（35）對于慢性肉芽病患者，薦使用重組-干擾素作為預(yù)防治療用藥強(qiáng)烈推；證據(jù)級高）。（36）對于病灶易于清除的患者，應(yīng)當(dāng)考慮手術(shù)治療曲霉菌病（如侵襲性真菌性鼻竇炎或局部皮膚?。◤?qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。（37）A并是行療或T推。（38）確診為曲霉菌病后，在決策何時(shí)進(jìn)行輔助化療或T家/意進(jìn)別。（39）推薦排除新發(fā)病原體感染，并根據(jù)患者病情進(jìn)展速度、嚴(yán)重程度、感染范圍及合并癥情況，進(jìn)行個體化治療（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。補(bǔ)救治療策略一般包括：更換抗真菌藥物類別；在可能的情況下削弱或逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)；對特定病例選擇手術(shù)切除壞死病灶。（40）在補(bǔ)救治療時(shí)，可在當(dāng)前方案中添加其他抗真菌藥，或聯(lián)合使用與初始方案類別不同的抗真菌藥（較弱推薦；證據(jù)級別中等）。歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03（41）對于正在接受某種抗真菌藥治療而因此表現(xiàn)出不良反應(yīng)者，推薦改為替代類別的抗真菌藥，或使用不會造成不良反應(yīng)疊加的替代藥物（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。（42）補(bǔ)救治療可藥物包兩性霉素B脂質(zhì)制劑、米卡芬凈、卡泊芬凈、泊沙康唑或伊曲康唑。使用三唑類藥物進(jìn)行補(bǔ)救治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮到之前抗真菌治療影響、宿主因素、藥代動力學(xué)及可能耐藥性等多個因素（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（43）特定患者亞（血液系惡性腫、HSC）可進(jìn)行GM連測測展反測強(qiáng)推薦據(jù)等。（44）關(guān)于使用1→3）β-D-葡糖測A患者結(jié)局，尚未廣泛開展相關(guān)研究（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（45）曲霉菌病患兒治療同成人患者；但用藥劑量有所不同，且一些抗真菌藥物可用兒童劑量尚不清楚（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別高）。（46）氣-支氣管曲菌?。ˋ）進(jìn)治襲類。歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03（47）支氣管中心性肉芽腫病的治療同變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病。（48）A唑素B脂質(zhì)制劑治療（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。還建議在可行的情況下，盡量削弱或逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，并對特定病例的氣道病變行支氣管鏡清創(chuàng)（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。（49）對于肺移植接受者，推薦全身性抗真菌治療包括定植狀態(tài)在內(nèi)的。另外，對于A血素B吸入劑進(jìn)行輔助治療（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。抗真菌治療至少持續(xù)3個月，或直到完全清除A為止。曲霉菌病的肺外管理（50）推薦使用伏立康唑作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉菌病的主要治療用藥（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。對于伏立康唑不耐受或耐藥的患者，可使用兩性霉素B脂質(zhì)制劑治療（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（51）對于曲霉菌感染性眼內(nèi)炎患者，推薦伏立康唑口服或靜脈給藥全身治+玻璃體內(nèi)伏立康唑或兩性霉素B脫氧膽酸鹽局部給藥治療（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別弱）。（52）推薦治療侵襲性曲霉菌感染性鼻竇炎時(shí)，既可采用手術(shù)治療，也可采用兩性霉素B脂質(zhì)制劑或全身伏立康唑治療，但歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03當(dāng)鼻竇存在曲霉菌真菌球時(shí)，只采用手術(shù)治療?？赡苄枰獢U(kuò)大鼻竇造口，以改善引流并預(yù)防復(fù)發(fā)（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（53）對于曲霉菌感染性心內(nèi)膜炎患者，推薦早期手術(shù)干預(yù)并聯(lián)合抗真菌治療，以防止發(fā)生栓塞并發(fā)癥和瓣膜功能失代償（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。推薦初始治療采用伏立康唑或兩性霉素B換證。（54）對于曲霉菌感染性骨髓炎和關(guān)節(jié)炎患者，在可行的情況下，建議進(jìn)行手術(shù)干預(yù)聯(lián)合伏立康唑治療（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（55）皮膚病變可能提示發(fā)生播散性感染，推薦使用伏立康唑治療，此外還需評估感染的主要病灶（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。（56）對于燒傷或大面積軟組織創(chuàng)傷部位的曲霉菌病，建議進(jìn)行手術(shù)清創(chuàng)聯(lián)合抗真菌治療（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（57）對于曲霉菌感染性腹膜炎患者，建議立即拔除腹膜透析導(dǎo)管，同時(shí)進(jìn)行伏立康唑全身抗真菌治療（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03（58）對于食管、胃腸道和肝曲霉病患者，建議使用伏立康唑治療并進(jìn)行手術(shù)咨詢，以預(yù)防并發(fā)癥如出血、穿孔、梗阻或梗死（較弱推薦；證據(jù)級別低）。（59）對于肝曲霉病患者，建議使用伏立康唑或兩性霉素B脂病。（60）對于腎曲霉病患者，建議采用藥物治療與泌尿系統(tǒng)管理相結(jié)合的方式治療。一側(cè)或雙側(cè)輸尿管梗阻時(shí)，可能情況下應(yīng)當(dāng)進(jìn)行減壓處理，并局部給予兩性霉素B脫氧膽酸。腎實(shí)質(zhì)疾病最好使用伏立康唑治療（較弱推薦；證據(jù)級別低）。（61）對于非侵襲性曲霉菌感染性外耳炎患者，應(yīng)對外耳道進(jìn)行徹底清洗，隨后局部使用抗真菌藥或硼酸治療（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（62）建議臨醫(yī)生治療部A時(shí)。（63）對于曲霉菌感性角膜炎者，推薦用5%那他霉素眼用混懸液局部伏康唑用藥療（強(qiáng)烈薦；證據(jù)別中等）。（64）對于非移植患者的曲霉菌感染性支氣管炎，可對呼吸道分泌物（一般為痰液）檢出曲霉菌進(jìn)行診斷，采用PCR法結(jié)合GM測純養(yǎng)感高（推證別低。歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03（65）建議在口服伊曲康唑或伏立康唑治療時(shí)，進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（較弱推薦；證據(jù)級別低）。侵襲性曲霉菌病的預(yù)防性治療5.有哪些預(yù)防性治療推薦方案、治療適宜人群以及如何處理突破性感染？（66）預(yù)防性治療推薦用藥包括泊沙康唑（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別高）、伏立康唑（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）/或米卡芬凈（較弱推薦；證據(jù)級別低）。預(yù)防用卡泊芬凈也可能有效（較弱推薦；證據(jù)級別低）。預(yù)防用伊曲康唑有效，但可能受限于藥物吸收和耐受性限制（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。三唑類藥物不應(yīng)與其他已知具有可能同樣毒性的藥物（如長春花堿）同時(shí)使用（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（67）T（G）具有發(fā)生A據(jù)。（68）對于性免抑的GVHD患者，推薦在個免疫能低下的間持續(xù)行抗真治療（烈推薦證據(jù)級高）。（69）對于接受肺移植的患者，推薦在手術(shù)后進(jìn)行抗真菌預(yù)防治療，可采用全身三唑類用藥如伏立康唑、伊曲康唑或兩性霉素B吸入制劑持續(xù)治療3至4個月（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03（70）對于肺移植接受者，若肺移植前后發(fā)現(xiàn)存在霉菌定植、被移植的肺存在霉菌感染、鼻竇真菌感染以及單肺移植接受者，建議采用伏立康唑或伊曲康唑全身用藥治療，而不采用兩性霉素B。（71）對于肺移植接受者，若使用胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、阿侖珠單抗或大劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫抑制強(qiáng)化治療，推薦重新開始進(jìn)行抗真菌預(yù)防治療（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（72）對于實(shí)體器官移植接受者，推薦在醫(yī)療結(jié)構(gòu)感染流行病學(xué)和個體風(fēng)險(xiǎn)因素評估的基礎(chǔ)上，制定預(yù)防治療策略（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。（73）對于突破性感染者，建議綜合考慮感染進(jìn)展速度、嚴(yán)重程度及當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)情況，進(jìn)行個體化治療。原則上，推薦使用支氣管鏡/或T的。6.何時(shí)對患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療？（74）對于長期合并中性粒細(xì)胞減少的高?；颊撸粼趹?yīng)用廣譜抗菌藥物治療的情況下仍然發(fā)熱，推薦進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療?？蛇x抗真菌藥物包括兩性霉素B脂證推。歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03（75）對于預(yù)計(jì)短期中性粒細(xì)胞減少者（持續(xù)時(shí)間10天，不建議進(jìn)經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療除非存在示侵襲真菌感染的指征（烈推薦；據(jù)級別等）。（76）檢測血清或L中的真菌標(biāo)志物如GM（1→3）---葡的。（77）對強(qiáng)疑的。（78）對于疑或已確的突性患者，有關(guān)唑類藥物預(yù)防性治療或經(jīng)驗(yàn)性抑制治療的效果尚無臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，但建議可改用其他類別的藥物進(jìn)行治療（較弱推薦；證據(jù)級別低）。（79）對于沒有進(jìn)行抗霉菌預(yù)防治療的肺移植接受者，在術(shù)后6個月內(nèi)或接受免疫抑制強(qiáng)化治療避免排異反應(yīng)的3個月內(nèi)，若出現(xiàn)呼吸道曲霉菌無癥狀定植，建議先行抗霉菌治療（較弱推薦；證據(jù)級別中等）。（80）肺移植6個月以后，以及近期無免疫抑制強(qiáng)化治療時(shí)，停用抗真菌治療曲霉菌氣道定植應(yīng)慎重（較弱推薦；證據(jù)級別低）。7.如何處理慢性曲霉菌病、過敏綜合征或非侵襲性綜合征？①胸歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03膜增厚、空洞周圍浸潤及偶有真菌球；②曲霉菌體高或其微物證據(jù)；③沒有或少見疫功能下，通常并一種或多基礎(chǔ)肺。其中曲霉菌抗體檢測是最靈敏的微生物學(xué)試驗(yàn)（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）CR法檢測痰液中曲霉菌比培養(yǎng)法更敏感（較弱推薦；證據(jù)級別中等）。（82）A是每3～6個月隨訪一次，即未合并肺部癥狀、無體重減輕或明顯疲勞、肺功能無重大損傷或漸進(jìn)性減弱（較弱推薦；證據(jù)級別低）。（83）A行行6個月的抗真菌治療（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。（84）口服給藥優(yōu)選伊曲康唑和伏立康唑（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別高）；對于治療出現(xiàn)不良反應(yīng)或臨床治療失敗者，可選用泊沙康唑作為三線治療藥物（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（85）治療咯血可采用以下方法，即口服氨甲環(huán)酸（較弱推薦；證據(jù)級別低）、支氣管動脈栓塞（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）或抗真菌治療以預(yù)防復(fù)發(fā)（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別低）。采用上述方法治療失敗者，需進(jìn)行手術(shù)切除（較弱推薦；證據(jù)級別中等）（86）對于治療失者、三類耐藥和/或具有不良應(yīng)者，可給予米芬凈（弱推薦證據(jù)級低）、泊芬凈較弱歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03歐陽體創(chuàng)編2021.02.03 歐陽美創(chuàng)編2021.02.03推薦；證據(jù)級別低）或兩性霉素（較弱推薦；證據(jù)級別低）靜脈給藥有一定效果，療程可能需要延長。（87）對于病灶局限、藥物治療無效（包括廣泛唑類耐藥煙曲霉感染或支氣管動脈栓塞下仍持續(xù)性咯血）者，可選用手術(shù)切除治療（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級別中等）。（88）對于疾病呈進(jìn)展性、長期甚至需終生抗真菌治療者，可能需要控制病情并持續(xù)檢測藥物毒性