注射用ESO工藝手冊(cè)

公司內(nèi)部機(jī)密資料北京海步國(guó)際醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司工藝交接手冊(cè)品名：注射用ESO規(guī)格：40mg劑型：凍干制劑制定人：審核人：批準(zhǔn)人：文件編號(hào)：制定日期：年月日審核日期：年月日批準(zhǔn)日期：年月日生效日期：年月日第1頁(yè)/共10頁(yè)1公司內(nèi)部機(jī)密資料1、工藝的基本信息北京海步國(guó)際醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司1.1項(xiàng)目基本信息中文通用名：注射用ESO漢語(yǔ)拼音：ZhusheyongAisuomeilazuona英文名稱：EsomeprazoleforInjection規(guī)格：40mg第0頁(yè)/共10頁(yè)注射用ESO工藝手冊(cè)2、處方、工藝和技術(shù)參數(shù)2.1、處方表1：處方ESO40g依地酸二鈉氫氧化鈉注射用水制成1.5g適量加至1000ml1000支2.2、工藝過(guò)程和工藝參數(shù)范圍2.2.1將溶于依地酸二鈉注射用水溶解，加入處方量的ESO，攪拌使溶解。2.2.2用1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至9.0-11.0。2.2.3補(bǔ)加注射用水至全量。2.2.4加入配制量0.1%（W/V）的針用活性炭，攪拌吸附15min，濾過(guò)脫炭。0.22μm微孔濾膜精濾；精濾液通入氮?dú)?，放置?.2.5中間體檢測(cè)。2.2.6合格的中間體分裝于經(jīng)清洗滅菌的西林瓶中，半壓膠塞。2.2.7中間產(chǎn)品裝盤后置冷凍干燥機(jī)內(nèi)，按附表工藝進(jìn)行冷凍干燥。2.2.8凍干后真空壓塞；出箱后軋鋁蓋。2.2.9目檢，半成品檢測(cè)。2.2.10包裝，入庫(kù)。1/10注射用ESO工藝手冊(cè)2.3、工藝流程圖N2氣注射用水依地酸二鈉ESO濾過(guò)溶解依地酸二鈉ESO溶液調(diào)節(jié)pH值1M氫氧化鈉定脫容色針用活性炭萬(wàn)級(jí)精濾西林瓶中間體通N2冷水浴放置中間體檢測(cè)分裝滅菌滅菌清洗清洗半壓塞凍干膠塞壓塞軋鋁蓋燈檢包裝半成品檢測(cè)入庫(kù)圖1工藝流程圖2/10注射用ESO工藝手冊(cè)2.4、影響產(chǎn)品質(zhì)量的處方因素全面總結(jié)2.4．1、穩(wěn)定劑的篩選本品原料在水溶液狀態(tài)下不穩(wěn)定，且易被酸、氧破壞，因此本品制劑需加入適宜的穩(wěn)定劑。擬選用亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉為本品穩(wěn)定劑進(jìn)行處方篩選，pH值范圍參照國(guó)外上市ESO使用說(shuō)明書(成品用5ml注射用水溶解后，pH在9.0～11.0)。表2：穩(wěn)定劑篩選處方組成處方1處方2ESO40g1.5g亞硫酸氫鈉—1.5g依地酸二鈉注射用水共制—至1000ml1000支溶解情況：1：不溶，加入適量1mol/L氫氧化鈉溶液溶解，溶液無(wú)色澄清。2：不溶，加入適量1mol/L氫氧表3穩(wěn)定劑篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果處方處方化鈉溶液溶解，溶液無(wú)色澄清。處方號(hào)時(shí)間外觀性狀pH值含量％有關(guān)物質(zhì)％96.4195.9895.9398.9298.5498.340.751.771.960.620.770.800小時(shí)無(wú)色澄明液10.84小時(shí)淡黃色澄明液10.98小時(shí)黃色澄明液10.50小時(shí)無(wú)色澄明液10.8處方1處方24小時(shí)8小時(shí)無(wú)色澄明液10.9無(wú)色澄明液10.8實(shí)驗(yàn)總結(jié)：處方2較處方1更穩(wěn)定，因此可選擇依地酸二鈉為本品的穩(wěn)定劑。2.4．2、穩(wěn)定劑的用量考察3/10注射用ESO工藝手冊(cè)表4穩(wěn)定劑用量篩選處方組成處方3處方4處方2ESO40g1g1.7g依地酸二鈉注射用水共制0g至1000ml1000支表5穩(wěn)定劑不同用量時(shí)的溶液穩(wěn)定性處方號(hào)時(shí)間性狀含量％有關(guān)物質(zhì)％0小時(shí)無(wú)色澄明液黃色澄明液104.4102.00.621.08處方4小時(shí)38小時(shí)黃色澄明液0小時(shí)無(wú)色澄明液101.22.66104.1101.6102.798.6999.780.641.182.460.841.07處方44小時(shí)8小時(shí)0小時(shí)4小時(shí)淡黃色澄明液黃色澄明液無(wú)色澄明液無(wú)色澄明液處方28小時(shí)無(wú)色澄明液98.291.803、4溶液長(zhǎng)時(shí)間放置溶液顏色明顯改變、有關(guān)物質(zhì)明顯增高、含量有所2各項(xiàng)指標(biāo)均比處方3、處方4穩(wěn)定，因此，選擇處方2繼續(xù)進(jìn)行考察。2.4．3、不同堿度的穩(wěn)定性考察本品pH值在9.0、10.0、11.0時(shí)的溶液穩(wěn)定性。表6處方2不同實(shí)驗(yàn)結(jié)論：處方下降，處方堿度的溶液穩(wěn)定性堿度時(shí)間0小時(shí)4小時(shí)性狀含量%有關(guān)物質(zhì)%無(wú)色澄明液無(wú)色澄明液99.220.609.096.8197.901.402.118小時(shí)無(wú)色澄明液0小時(shí)無(wú)色澄明液98.890.6810.04小時(shí)無(wú)色澄明液96.501.338小時(shí)無(wú)色澄明液97.612.124/10注射用ESO工藝手冊(cè)0小時(shí)無(wú)色澄明液98.540.7711.04小時(shí)8小時(shí)無(wú)色澄明液96.201.49無(wú)色澄明液97.712.20實(shí)驗(yàn)結(jié)論：本品溶液pH值在9.0～11.0范圍內(nèi)，穩(wěn)定性基本一致，各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求。本品范圍參照國(guó)外上市品種使用說(shuō)明書，確定為9.0～11.0。2.4．4、活性炭用量篩選擬采用活性炭吸附法作為本品除熱原工藝，為考察活性炭的合理用量，我們?cè)O(shè)計(jì)了不同濃度的活性炭進(jìn)行試驗(yàn)，從活性炭對(duì)主藥含量的影響兩方面進(jìn)行考察。結(jié)果表明，活性炭對(duì)本品含量有一定的影響，并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果及降低成本的要求，最終確定活性炭的用量為0.1%。表7活性炭吸附試驗(yàn)考察結(jié)果活性炭濃度（W/V）00.1%101.60.3%99.57含量（％）102.62.4．5、影響因素的考察根據(jù)所確定的處方和工藝制備樣品，對(duì)樣品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察。由于本品為注射劑，故不進(jìn)行高濕度影響因素考察。本取品，分別置高溫（60℃）和光照（4500LX）條件下，并于放置5、10天后取樣分析，將分析結(jié)果與0天的結(jié)果進(jìn)行比較。表8影響因素考察結(jié)果項(xiàng)目時(shí)間外觀堿度含量(%)有關(guān)物質(zhì)（％）可見異物/不溶性微粒初始0天類白色疏松塊狀物符合規(guī)定10.899.131.475天類白色疏松塊狀物符合規(guī)定10.998.191.44高溫10天類白色疏松塊狀物符合規(guī)定10.898.081.675天類白色疏松塊狀物符合規(guī)定10.997.962.30光照10天類白色疏松塊狀物符合規(guī)定10.897.293.30結(jié)果表明：本品經(jīng)高溫條件下放置10天，外觀、可見異物/不溶性微粒、堿度、含量未見明顯變化，有關(guān)物質(zhì)有所增加；經(jīng)光照條件下放置10天，外觀、可見異物/不溶性微粒、堿度、未見明顯變化，含量有所下降，有關(guān)物質(zhì)明顯增加。因此，本品應(yīng)避光，在陰涼處保存。3、需要的原輔料基本信息表9：原輔料基本信息5/10注射用ESO工藝手冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)序號(hào)名稱1ESO經(jīng)銷廠家及聯(lián)系方式中國(guó)藥典2010年版二部自制234依地酸二鈉中國(guó)藥典2010年版二部p氫氧化鈉中國(guó)藥典注射用水中國(guó)藥典2010年版二部p自制2010年版二部4、需要的生產(chǎn)設(shè)備基本信息表10：生產(chǎn)設(shè)備基本信息序號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)參考供貨商1超聲波洗瓶機(jī)膠塞清洗機(jī)23隧道滅菌烘箱濃配罐456。稀配罐緩沖罐抗生素玻璃瓶螺桿分裝機(jī)7真空冷凍干燥機(jī)灌裝加塞機(jī)89滾壓式抗生素玻璃1011瓶軋蓋機(jī)貼標(biāo)機(jī)5.工藝交接的監(jiān)控要點(diǎn)說(shuō)明表11：監(jiān)控項(xiàng)目基本信息工序監(jiān)控點(diǎn)監(jiān)控項(xiàng)目監(jiān)控頻次備注6/10注射用ESO工藝手冊(cè)衡器、量具校驗(yàn)、平衡每次每次1次/2h1次/周1次/2h1次/周1次/天每批3次/班2次/班3-4次/班隨時(shí)備料稱量數(shù)量、復(fù)核電導(dǎo)率、全項(xiàng)純化水制水PH值、電導(dǎo)率注射用水全項(xiàng)細(xì)菌內(nèi)毒素西林瓶質(zhì)量、化驗(yàn)單洗瓶洗瓶水可見異物超聲時(shí)間洗瓶西林瓶清洗度滅菌時(shí)間、溫度隧道烘箱西林瓶清洗度細(xì)菌內(nèi)毒素3-4次/班1次/天每批每鍋每鍋1次/鍋每批每批每周隨時(shí)15/次膠塞質(zhì)量、化驗(yàn)單膠塞清洗清洗后可見異物洗塞配制灌裝加塞滅菌時(shí)間溫度膠塞滅菌細(xì)菌內(nèi)毒素藥液含量、PH、色澤可見異物超濾完整性試驗(yàn)藥液裝量、可見異物、色澤裝量裝量差異半加塞質(zhì)量半加塞隨時(shí)每班每鍋隨時(shí)可見異物、裝量差異待凍干品數(shù)量、加塞質(zhì)量?jī)龈蓽囟?、真空度凍干凍品進(jìn)程2小時(shí)凍干軋蓋質(zhì)量?jī)龈善匪謨龈少|(zhì)量每鍋每批每批每鍋每鍋每班隨時(shí)鋁蓋清洗清洗后水電導(dǎo)率鋁蓋干燥水分鋁蓋清洗質(zhì)量軋蓋物料膠塞壓合質(zhì)量鋁