2023妊娠期間甲狀旁腺疾病的處理

2023妊娠期間甲狀旁腺疾病的處理病例介紹病例1患者女，33歲，首次妊娠第8周出現(xiàn)重度惡心嘔吐，尚未進(jìn)行任何醫(yī)學(xué)檢查?；颊卟∈凤@示，在就診前12個月有腎結(jié)石。家族史顯示先兆子癇呈陽性。她目前沒有使用任何藥物。體格檢查無異常，體重指數(shù)為24.7kg/m2o實驗室檢查結(jié)果顯示高鈣血癥，白蛋白調(diào)整后的血清鈣水平為3.0mmol/L（參考范圍，2.15-2.55mmol/L）,甲狀旁腺激素（PTH）為15pmol/L（參考范圍1-8pmol/L）,磷酸鹽為0.8mmol/L（參考范圍，0.9-1.5pmol/L）,尿鈣排泄量高為8.5g/Lo就診時急性腎損傷，肌解水平為130mol/L（參考范圍40-90pmol/L）。靜脈水化治療后，患者腎功能恢復(fù)正常，白蛋白調(diào)整后的血清鈣水平降至2.75mmol/L,并通過適當(dāng)?shù)目诜S持在該水平。PHPT得以診斷。頸部超聲顯示右甲狀腺葉正上方有一個明確的甲狀旁腺腺瘤。病例2患者女，26歲，甲狀旁腺功能減退癥（HypoPT）患者，因考慮在未來幾年內(nèi)妊娠，被轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌門診。根據(jù)既往病史報告，11年前診斷為特發(fā)性HypoPT,未接受過頸部手術(shù)且沒有自身免疫或遺傳原因的證據(jù)［JClinEndocrinolMetab.2016;101(6):2300-2312］?；颊吣壳盎緹o低鈣癥狀，每日兩次接受鈣+維生素D補充劑(1000mg鈣和800國際單位［IU］維生素D3)以及骨化三醇0.25ug,每日兩次。先兆子癇的家族史為陰性，體重指數(shù)為20.8kg/m。她詢問HypoPT是否影響她的妊娠機會，妊娠中她和她的孩子是否安全，以及妊娠和哺乳是否以及如何在癥狀和治療要求方面對HypoPT產(chǎn)生影響。她被告知，截至2019年，在這種情況下，關(guān)于HypoPT的妊娠結(jié)局和癥狀的證據(jù)有限。一般而言，當(dāng)她目前接受良好治療時，妊娠并不是主要問題，生育力不應(yīng)受到HypoPT的顯著影響。如果她確實妊娠，強烈建議定期訪視(每3-4周一次)，包括實驗室檢查，因為鈣加活性維生素D治療的要求在妊娠和哺乳期間可能會發(fā)生變化?？傮w而言，可以假定，只要她堅持積極監(jiān)測，并將實驗室檢測值維持在目標(biāo)范圍內(nèi)(如血清鈣濃度在正常范圍的下限)，她就很可能妊娠,且無重大并發(fā)癥，且嬰兒健康。背景妊娠期甲狀旁腺疾病相對罕見，其特征為鈣和礦物質(zhì)代謝紊亂【EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63;EurJEndocrinol.2015;173(2):G1-G20 ;JClinEndocrinolMetab.2018;103(11):3993-4004］。在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(PHPT)中，甲狀旁腺激素(PTH)水平升高或不適當(dāng)升高會增加血清鈣濃度，而在甲狀旁腺功能減退癥(HypoPT)中,PTH水平降低或不適當(dāng)降低會導(dǎo)致低鈣血癥。PHPT是一種相對常見的內(nèi)分泌疾病，以女性為主,且患病率隨年齡增長而增加，而HypoPT是一種罕見疾病，主要由頸前路手術(shù)引起[EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63;EurJEndocrinol.2015;173⑵:G1-G20;JClinEndocrinolMetab.2018;103(11):3993-4004;JClinEndocrinolMetab.2016;101(6):2300-2312]e妊娠期甲狀旁腺疾病的治療具有挑戰(zhàn)性，且與非妊娠患者在各方面均有顯著差異。關(guān)于這一問題的系統(tǒng)評估的科學(xué)證據(jù)非常有限，尤其是在產(chǎn)婦管理和胎兒結(jié)局方面【EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63;PhysiolRev.2016;96(2):449-547;EurJEndocrinol.2019;180(2):R37-R44 ;Endocrine.2021;71(3):604-610;JClinMed.2021;10(13):2956;JClinMed.2021;10(7):1378]o照顧甲狀旁腺疾病的妊娠患者的臨床醫(yī)生，不僅需要對疾病本身的病理生理學(xué)有足夠的了解，還需要對妊娠生理學(xué)有足夠的了解，妊娠生理學(xué)會導(dǎo)致女性在妊娠和哺乳期間骨和礦物質(zhì)代謝發(fā)生根本性變化.泌乳素刺激PTHrP釋放，進(jìn)而通過PTH樣效應(yīng)增加鈣水平。哺乳期間，鈣主要來源于骨吸收或骨分解性骨溶解。簡稱:PRL、泌乳素;PTH，甲狀旁腺激素；PTHrP,PTH相關(guān)肽；RANKL,核因子kB配體的受體激活劑。妊娠期間，血漿容積擴張，隨后白蛋白濃度降低，導(dǎo)致總鈣濃度降低。離子化(游離)和白蛋白校正的鈣在妊娠期間保持不變，因此應(yīng)在此情況下將其(游離鈣或白蛋白校正)用于臨床決策［EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63］。胎兒骨骼生長所需的礦物質(zhì)主要來自母體對鈣和其他礦物質(zhì)的腸道吸收增加【PhysiolRev.2016;96(2):449-547］。這一過程受到雌激素和1,25--羥基維生素D(1,25(OH)2D),即所謂的活性維生素D激素骨化三醇的刺激，在孕婦中增加2-3倍。值得注意的是，與骨化三醇(胎盤)相比，25■羥基維生素D(25(OH)D)在整個妊娠期間沒有實質(zhì)性變化，但可穿過(胎盤)。因此，母體25(OH)D對胎兒維生素D狀態(tài)至關(guān)重要，反映在岀生時母體和臍帶血25(OH)D濃度之間的強相關(guān)性【IntJEnvironResPublicHealth.2018;15(10):2241］。與非妊娠婦女相比，妊娠婦女的母體PTH濃度較低，通常在正常范圍的低端或略低，并且它們不會穿過胎盤［PhysiolRev.2016;96(2):449-547］oPTH相關(guān)肽(PTHrP)在妊娠期間顯著升高，主要來源于胎盤和乳腺，其自身受到泌乳素的刺激。PTHrP發(fā)揮PTH樣作用，因此是妊娠期礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子。分娩后和哺乳期,骨化三醇正?；?，而PTHrP進(jìn)一步升高，而PTH數(shù)據(jù)不一致。雖然妊娠期間母體骨礦物質(zhì)密度(BMD)保持穩(wěn)定或僅輕微降低，但哺乳期間BMD會顯著降低，因為轉(zhuǎn)移至母乳所需的礦物質(zhì)主要來自骨吸收或骨分解性骨溶解【PhysiolRev.2016;96(2):449-547;JBoneMinerRes.2017;32(4):676-680］。斷奶后，BMD再次升高，通常在約6-12個月后達(dá)到孕前值。已知甲狀旁腺疾病患者的孕前建議當(dāng)育齡期甲狀旁腺功能紊亂的婦女到門診就診時，應(yīng)向其提供適當(dāng)?shù)脑星敖ㄗh。在主動妊娠愿望的情況下，建議與內(nèi)分泌科醫(yī)生進(jìn)行孕前訪視，如果可能，應(yīng)由婦科醫(yī)生和兒科醫(yī)生參與。在這些孕前訪視中，應(yīng)注意以下事項(另請參閱表Do這種疾病有哪些并發(fā)癥？例如，復(fù)發(fā)性胰腺炎或腎結(jié)石可能是PHPT的并發(fā)癥，也可能是發(fā)生先兆子癇的額外風(fēng)險因素。在HypoPT中，腎功能可能受損，這是導(dǎo)致先兆子癇的另一個危險因素。是否存在任何其他可能增加先兆子癇風(fēng)險的"已知"因素，如陽性家族史或肥胖？藥物審查:對于PHPT和高鈣血癥的治療，需要停用大部分相關(guān)藥物。應(yīng)在受孕前停用雙麟酸鹽和地舒單抗。西那卡塞也被認(rèn)為不是妊娠期間的合適藥物，但已收集了更多關(guān)于該藥物妊娠期間安全性的證據(jù)【EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63;Endocrine.2022;77(3):556-560;JEndocrSoc.2017;1(9):1156-1159;JEndocrinolInvest.2021;44(7):1425-1435]。對于HypoPT，鈣和維生素D補充劑、骨化三醇和阿法骨化醇等藥物被認(rèn)為在妊娠期間是安全的。但是,0塞嗪類利尿劑應(yīng)停用【EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63;JClinMed.2021;10(7):1378;EurJEndocrinol.2019;180(2):R37-R44]e尚未在妊娠期間對重組PTH進(jìn)行充分評估，但有2例病例報告顯示預(yù)后良好【GynecolEndocrinol.2013;29⑼：807-810 ;JEndocrSoc.2022;6(5):bvac031］。如果具有這些風(fēng)險因素之一的孕婦群體中至少有8%的人先兆子癇，則將其歸類為高風(fēng)險。美國預(yù)防服務(wù)任務(wù)組(TheUnitedStatesPreventiveServicesTaskForce)在2021年發(fā)布的一份立場聲明中得出結(jié)論，每日使用低劑量阿司匹林可顯著降低先兆子癇高危孕婦的先兆子癇、早產(chǎn)、小于胎齡/宮內(nèi)生長受限和圍產(chǎn)期死亡率。因此，對于先兆子癇高危人群，建議在妊娠12周后使用低劑量阿司匹林(80mg/d)作為先兆子癇的預(yù)防藥物，并應(yīng)在這些孕前建議訪視中進(jìn)行討論。如果開始，最好在妊娠16周前開始，應(yīng)持續(xù)到分娩。28周后開始使用低劑量阿司匹林被認(rèn)為無效［JAMA.2021;326(12):1186-1191］。PHPT目前尚未被正式視為先兆子癇的危險因素，但PHPT患者妊娠結(jié)局的證據(jù)支持這一觀點。當(dāng)然，也應(yīng)該給出其他標(biāo)準(zhǔn)的孕前建議，如足夠的葉酸攝入量等。關(guān)于已知的甲狀旁腺疾病，PHPT患者的一般建議是推退妊娠，直至進(jìn)行甲狀旁腺手術(shù)，并通過術(shù)后評估鈣水平確定疾病已治愈［EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63］。此建議符合PHPT現(xiàn)有指南，建議對50歲以下患者進(jìn)行甲狀旁腺手術(shù)［EurJEndocrinol.2015;173(2):G1-G20］o此外,大多數(shù)觀察性研究表明,在整個妊娠過程中岀現(xiàn)高鈣血癥PHPT時，母親和孩子出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險增加，但有關(guān)該主題的數(shù)據(jù)并不完全一致【JEndocrinolInvest.2021;446:1425-1435;ClinEndocrinol(Oxf).2009;71⑴:104-109;IntJEndocrinol.2017;2017:3947423;JClinEndocrinolMetab.2015;100(5):2115-2122］o已知HypoPT的婦女應(yīng)告知，當(dāng)前文獻(xiàn)未報告因HypoPT本身導(dǎo)致的主要生育問題，且其妊娠的最可能結(jié)果是，當(dāng)遵守建議的管理方法時，其將有一個健康的嬰兒且妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險較低［JClinEndocrinolMetab.2021;106(11):3312-3319;OrphanetJRareDis.2021;16(1):421;JClinEndocrinolMetab.2021;106(12):e5054-e5063;JClinEndocrinolMetab.2022;107(2):e528-e537;ClinEndocrinol(Oxf).2020;93(3):261-268］。這需要頻繁訪視和實驗室評估，因為補充藥物或治療要求在妊娠期間可能會發(fā)生變化。對HypoPT婦女的這種先入為主的咨詢尤為重要，因為臨床更常見的情況是已知HypoPT的婦女有妊娠愿望，而不是在妊娠期間才確定HypoPT的新診斷。對于目前未得到充分治療的HypoPT婦女，推薦推遲受孕，直至她們達(dá)到癥狀和實驗室檢測值方面的治療目標(biāo)［EurJEndocrinol.2022;186⑵:R33-R63】。妊娠和產(chǎn)后期間的甲狀旁腺疾病PHPT診斷PHPT在妊娠期間檢測高鈣血癥可能具有挑戰(zhàn)性，因為高鈣血癥癥狀(如多尿、疲勞或惡心)與''正?！ㄈ焉锵嗨?。鑒于通常沒有針對妊娠期鈣水平的普遍篩查，許多輕度高鈣血癥病例可能仍未確診。妊娠期間可能會檢測到嚴(yán)重且長期存在的高鈣血癥，因為它可導(dǎo)致多種臨床上明顯的不良影響，如母體出現(xiàn)腎結(jié)石、胰腺炎和先兆子癇，兒童岀現(xiàn)多種問題，包括羊水過多和早產(chǎn)死亡【JEndocrinolInvest.2021;44(7):1425-1435;ClinEndocrinol(Oxf).2009;71(1):104-109;IntJEndocrinol.2017;2017:3947423;JObstetGynaecolCan.2020;42(6):750-756]o當(dāng)檢測孕婦的高鈣血癥時，必須考慮如上所述的妊娠期鈣穩(wěn)態(tài)的生理變化。與非妊娠人群一樣，對確定的高鈣血癥的評估應(yīng)從檢測PTH開始，以鑒別甲狀旁腺相關(guān)疾病與其他病因(參見表2)。雖然PTH水平升高或不恰當(dāng)?shù)厣呤荘HPT或家族性低尿鈣高鈣血癥(FHH)的指征，但PTH水平降低的高鈣血癥可能由多種不同疾病引起，這些疾病可能對診斷造成挑戰(zhàn)。其中包括非妊娠相關(guān)疾病，如惡性腫瘤、肉芽腫性疾病(如結(jié)核病或結(jié)節(jié)病)、維生素D中毒或乳堿綜合征。另一種可能是，高鈣血癥是由妊娠特異性觸發(fā)的，如假性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，原因是乳房增大或胎盤的PTHrP水平升高、CYP24A1(一種負(fù)責(zé)維生素D分解代謝的酶)的致病性突變或其他妊娠相關(guān)適應(yīng)［JClinEndocrinolMetab.2017;102(12):4417-4420.;Nutrients.2022;14(12):2518 ;JSteroidBiochemMolBiol.2020;199:105611］。關(guān)于PHPT和FHH的鑒別，必須考慮妊娠期間尿鈣排泄的變化。腸道鈣吸收增加導(dǎo)致24小時尿鈣排泄增加，而空腹尿鈣排泄通常正常，這種情況被稱為吸收性高鈣尿癥(absorptivehypercalciuria)。在非妊娠人群中，檢測鈣/肌酊清除率(CCCR)有助于區(qū)分PHPT(>0.02)和FHH(<0.01)［EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63］。但是，已知幾乎20%的FHH患者的CCCR值可能大于0.01洞時PHPT伴維生素D缺乏癥的患者其尿鈣排泄量可能低于預(yù)期【EurJEndocrinol.2022;186⑵:R33-R63］e如果可以進(jìn)行基因檢測，則應(yīng)考慮進(jìn)行該檢測以確認(rèn)臨床懷疑為FHHO到目前為止，已報告了130多種與FHH1相關(guān)的鈣敏感受體(CaSR)突變，這一事實解釋了與觀察到的血清鈣和PTH水平差異相關(guān)的表型變異。妊娠期間，區(qū)分FHH和PHPT更具挑戰(zhàn)性，因為在這種情況下CCCR不是可靠的診斷工具，因此妊娠前的實驗室值、家庭成員評估和基因測試發(fā)揮了更重要的作用［JBMRPlus.2020;4(6):e10362］。妊娠期PHPT的治療和監(jiān)測高鈣血癥的治療取決于潛在原因，可能涉及侵入性或保守性措施，但所有決定都需要良好的咨詢，因為它們不僅涉及母體，還涉及胎兒和伴侶。作為醫(yī)生，需要意識到，治療并不會隨著健康嬰兒的分娩而停止，由于鈣水平突然變化(升高或降低)的風(fēng)險以及妊娠或分娩期間可能發(fā)生的事件導(dǎo)致的過度精神壓力，產(chǎn)后實際上可能是母體風(fēng)險最高的時期。對于監(jiān)測，應(yīng)每4周進(jìn)行一次臨床訪視，至少檢測血清鈣和肌SV估計的腎小球濾過率(eGFR)的相關(guān)實驗室檢測值，在PHPT醫(yī)學(xué)治療發(fā)生變化后進(jìn)行更頻繁的臨床訪視(如全部1-2周)［EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63］。外科治療關(guān)于妊娠保守治療與甲狀旁腺手術(shù)的決策具有挑戰(zhàn)性，且在很大程度上取決于具體病例和專業(yè)知識。為了提供粗略的指導(dǎo)，建議在PHPT癥孕婦中，如果白蛋白調(diào)節(jié)的鈣水平持續(xù)升高至2.85mmol/L以上和/或離子化血清鈣水平高于1.45mmol/L，則應(yīng)優(yōu)先在妊娠中期進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)［EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63］。此建議基于觀察數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)顯示血清鈣水平與不良妊娠結(jié)局之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，在甲狀旁腺手術(shù)的建議臨界值處風(fēng)險顯著增加【EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63;ClinEndocrinol(Oxf).2009;71(1):104-109］e重要的是，一項包括382名PHPT孕婦的系統(tǒng)回顧顯示，與常規(guī)治療相比，在孕中期內(nèi)進(jìn)行手術(shù)的嬰兒并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低(9.1%vs.38.9%)【Laryngoscope.2021;131(8):1915-1921］。雖然妊娠甲狀旁腺手術(shù)的建議僅基于具有混雜和偏倚風(fēng)險的觀察數(shù)據(jù)，但當(dāng)前的文獻(xiàn)和實踐強烈支持在這種情況下手術(shù)而非保守治療［IntJEndocrinol.2017;2017:3947423;JObstetGynaecolCan.2020;42(6):750-756;Laryngoscope.2021;131(8):1915-1921;EndocrPract.2019;25(11):1127-1136;JClinEndocrinolMetab.2019;104(3):721-729;JEndocrSoc.2019;3(5):1009-1021 ;BMCPregnancyChildbirth.2021;21(1):576］o在確定PHPT的生化診斷后，如果考慮手術(shù)，下一步應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查。如果不建議在妊娠期間進(jìn)行手術(shù)，可延遲至分娩后進(jìn)行影像學(xué)檢查。避免妊娠期間的輻射暴露很重要，因此，頸部超聲檢查當(dāng)然應(yīng)該是第一線成像方法。為了提高甲狀旁腺腺瘤術(shù)前正確定位的概率，從而提高手術(shù)成功率，似乎有理由采用兩種不同的成像方法［Biomedicines.2021;9(4):390］。對于PHPT的孕婦，需要考慮額外成像方法的潛在獲益與潛在危害、可用性和成本等。4D動態(tài)對比增強磁共振成像(MRI)掃描沒有電離輻射，但這種技術(shù)可能并不普遍適用。此外，在仔細(xì)考慮潛在風(fēng)險和獲益后，還可考慮99mTc-甲氧基異丁酰亞胺(99mTc-MIBI)掃描、sestamibi單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT/CT).18F-氟膽堿PET/CT或蛋氨酸PET/CT［EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63］。值得注意的是，通過99mTc-MIBI掃描測得的胎兒輻射暴露量低于與胎兒傷害相關(guān)的閾值【ObstetGynecol.2016;127(2):e75-e80］。18F-氟膽堿PET/CT的母體輻射劑量可能低于99mTc-MIBISPECT/CTz但該成像方法的胎兒輻射暴露量尚不清楚，可能值得關(guān)注。4D計算機斷層掃描的輻射水平普遍較高，因此在妊娠期間反對這種方法。因此，有專家認(rèn)為對有甲狀旁腺手術(shù)指征的孕婦進(jìn)行頸部超聲檢查聯(lián)合99mTc-MIBI掃描或4D動態(tài)增強MRI檢查作為建議的術(shù)前成像方法是合理的(一定要權(quán)衡利弊和知情)［EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63;JEndocrSoc,2017;1(9):1156-1159］。在清楚的超聲成像結(jié)果的情況下，對于特定的病例和特殊的中心，其他方法或單獨的超聲檢查當(dāng)然可以是可接受的選擇［EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63;JEndocrSoc.2019;3(5):1009-1021;EurAnnOtorhinolaryngolHeadNeckDis.2019;136(6):501-503］。必須強調(diào)的是，只有在認(rèn)為任何輻射暴露成像方法對單個孕婦及其子女具有有利的受益與風(fēng)險比時，才可在知情權(quán)衡的基礎(chǔ)上共同決策后執(zhí)行該方法。妊娠散發(fā)性PHPT的理想手術(shù)方法是微創(chuàng)甲狀旁腺切除術(shù)，最好在術(shù)中進(jìn)行PTH檢測(如果可用)【EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63］o雙側(cè)頸部探查可針對其他特定形式的PHPT進(jìn)行，如遺傳形式［EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63］o保守治療降低PHPT孕婦鈣水平的保守治療主要基于口服和/或靜脈補液，避免過多的營養(yǎng)鈣攝入。然而，如果未能成功控制高鈣血癥且手術(shù)不是一種選擇，則可考慮在嚴(yán)重高鈣血癥的婦女中開始使用西那卡塞(例如，在白蛋白調(diào)整的血清鈣水平高于3.0mmol/L的婦女中,需要認(rèn)真權(quán)衡和知情后決定這一點)。當(dāng)然，正如歐洲藥品管理局(EMA)和美國FDA所倡導(dǎo)的那樣，需要利大于弊的權(quán)衡結(jié)果。FDA將西那卡塞歸類為C類藥物，即僅少數(shù)孕婦和育齡婦女使用過該藥物，但未觀察到畸形頻率增加或?qū)θ祟愄河衅渌苯踊蜷g接有害影響。在動物研究中，已顯示西那卡塞可穿過胎盤，但未觀察到胎兒毒性，但劑量與母體毒性相關(guān)時胎兒體重下降除外。在文獻(xiàn)中，僅發(fā)表了少數(shù)關(guān)于妊娠婦女使用西那卡塞的病例報告和病例系列，結(jié)果總體良好［JClinMed.2021;10(13):2956 ;JEndocrinolInvest.2021;44(7):1425-1435;JEndocrSoc.2017;1(9):1156-1159;Endocrine.2022;77(3):556-560;AACEClinCaseRep.2019;5(1):e40-e43］。如果起始應(yīng)用，應(yīng)考慮鈣敏感受體位于胎盤，因此西那卡塞可能潛在地改變胎盤功能并抑制經(jīng)胎盤鈣轉(zhuǎn)運。由此，該藥物可能會抑制胎兒PTH分泌。在一些妊娠西那卡塞病例中報告了急性新生兒低鈣血癥，但這是短暫的，未報告其他不良事件。其他治療高鈣血癥的藥物似乎不太合適:降鈣素不穿過胎盤，但對低鈣只有短暫的作用，由于快速系統(tǒng)作用，這些作用在數(shù)日內(nèi)減弱【EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63］。出于安全考慮，也不應(yīng)在妊娠期間使用雙麟酸鹽和地舒單抗，但如果岀現(xiàn)其他治療方法無法充分控制的嚴(yán)重高鈣血癥(如白蛋白調(diào)節(jié)的血清鈣水平高于3.5mmol/L)時，也可權(quán)衡考慮［EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63］。PHPT婦女及其后代的產(chǎn)后診治來自妊娠期間高鈣血癥的母親的所有嬰兒在出生后都有低鈣血癥的風(fēng)險，因為子宮內(nèi)高鈣血癥可能會抑制嬰兒的PTH水平。出生后通過胎盤的鈣轉(zhuǎn)運突然停止后，可能會導(dǎo)致低鈣血癥，在嚴(yán)重情況下可能表現(xiàn)為低鈣性癲癇發(fā)作。因此，建議從第2天開始每2天檢測一次血清鈣，并根據(jù)疾病嚴(yán)重程度繼續(xù)檢測，直至出生后1至2周【EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63]。如果低鈣血癥通常在第2或3天左右檢測到，則建議使用活性維生素D治療(如骨化三醇或阿法骨化醇)[EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63]o應(yīng)根據(jù)建議開始補充天然維生素D,通常為每天400國際單位。在妊娠期間成功接受PHPT手術(shù)治療并在此后數(shù)周內(nèi)血清鈣水平恢復(fù)正常的婦女不需要特別診治，如其他剛治愈PHPT的母親和非妊娠婦女一樣。對于出生時仍活動性PHPT的患者，需要在產(chǎn)后期間進(jìn)行積極監(jiān)測，因為產(chǎn)后和哺乳期的鈣代謝會發(fā)生變化，可能會產(chǎn)生臨床后果。因此，一些專家認(rèn)為從分娩后第一周開始，大約每4至8周檢測—次母體鈣水平和eGFR是合理的【EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63],而國內(nèi)就診方便的情況下,可以適當(dāng)增加頻率。分娩后幾周，當(dāng)母親完全康復(fù)時，應(yīng)進(jìn)行甲狀旁腺手術(shù)。在藥物治療方面，西那卡塞以乳汁與血漿的高比率通過泌乳大鼠的乳汁排泄。因此，在決定是否對需要西那卡塞治療的哺乳期婦女停用或停止西那卡塞治療時，應(yīng)仔細(xì)考慮風(fēng)險和獲益【EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63］。針對妊娠期和哺乳期PHPT的主要建議總結(jié)如下表3。表3妊娠和哺乳期原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的主要建議妊娠期間對母親的建議如果白蛋白調(diào)整的血清鈣增加超過2.85mmol/L和/或離子化的血清鈣濃度超過1.45mmol/L,推薦可行甲狀旁腺手術(shù)，優(yōu)選在妊娠中期保守治療主要基于口服和/或靜脈補液,但西那卡塞可能在部分病例中有價值先兆子癇的風(fēng)險較高，女性應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險因素篩查并進(jìn)行相應(yīng)治療在整個妊娠過程中，應(yīng)每4周進(jìn)行一次監(jiān)測(檢測鈣和肌解/估計腎小球濾過率)分娩后對母親的建議應(yīng)在分娩后幾周，當(dāng)母親已完全恢復(fù)，考慮甲狀旁腺手術(shù)如果未進(jìn)行手術(shù)，應(yīng)每4至8周至少監(jiān)測一次血清鈣和肌酊/估計的腎小球濾過率,尤其是在哺乳期婦女中對后代的建議根據(jù)國家建議補充天然維生素D從第2天開始每2天檢測血清鈣，并根據(jù)疾病嚴(yán)重程度繼續(xù)這一過程直到分娩后1或2周HypoPT妊娠期間診斷HypoPT甲狀旁腺功能減退癥在妊娠期間診斷的情況很罕見，大多數(shù)情況下，此類情況在妊娠之前就已經(jīng)存在。對于未明確診斷為HypoPT的孕婦，應(yīng)根據(jù)低鈣血癥癥狀(如感覺異常如指尖刺痛)、肌肉疼痛甚至痙攣進(jìn)行實驗室鈣檢測評估。如果檢測到低鈣血癥，則應(yīng)檢測PTH和25(OH)D,以評估低鈣血癥伴PTH濃度降低或過低的情況來明確甲狀旁腺功能減退診斷。鑒于前頸部手術(shù)是甲狀旁腺功能減退的主要原因(75%的病例)，了解此類既往手術(shù)或僅了解相應(yīng)的手術(shù)疤痕可能是診斷評估的有用提示【JClinEndocrinolMetab.2016;101(6):2300-2312］。妊娠期HypoPT的治療和監(jiān)測活性維生素D治療和鈣補充劑是妊娠期的主要治療方式，目標(biāo)是使白蛋白調(diào)節(jié)和/或離子鈣水平處于正常范圍的下限(EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63;EurJEndocrinol.2019;180(2):R37-R44;JCIinMed.2021;10(7):1378］。還建議使用天然維生素D補充劑，使25(OH)D濃度在正常范圍內(nèi)，并且在出現(xiàn)相應(yīng)不足時也應(yīng)使用鎂補充劑。如果出現(xiàn)嚴(yán)重(危及生命)急性低鈣血癥伴手足抽搐和/或心律失常，建議作為緊急治療，在10分鐘內(nèi)靜脈輸注1-2g葡萄糖酸鈣。避免母體在妊娠期間出現(xiàn)高鈣血癥和低鈣血癥至關(guān)重要。母體高鈣血癥會導(dǎo)致胎兒高鈣血癥，并可能抑制PTH水平，從而導(dǎo)致出生后新生兒PTH過低，并有出現(xiàn)癥狀性低鈣血癥的風(fēng)險。相反，母體低鈣血癥可能不會導(dǎo)致胎兒低鈣血癥，因為鈣通過胎盤轉(zhuǎn)移到胎兒而犧牲了母體骨骼［EurJEndocrinol.2019;180(2):R37-R44］,而直到母體血清鈣嚴(yán)重減少才可能影響到胎兒。嚴(yán)重且長期的母體低鈣血癥可導(dǎo)致妊娠期胎兒低鈣血癥。這反過來可能導(dǎo)致胎兒甲狀旁腺功能亢進(jìn)和胎兒骨骼脫礦質(zhì)，并增加子宮內(nèi)骨折、低出生體重和胎兒死亡的風(fēng)險［EurJEndocrinol.2019;180(2):R37-R44;JClinMed.2021;10(7):1378］。雖然早期的病例報告和病例系列表明，HypoPT的婦女發(fā)生妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險相對較高，但最近更大規(guī)模的國家登記研究記錄的不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險相對較低【JClinEndocrinolMetab.2021;106(11):3312-3319;OrphanetJRareDis.2021;16(1):421;JClinEndocrinolMetab.2022;107(2):e528-e537］。瑞典最大的登記研究包括97例HypoPT婦女，并報告引產(chǎn)風(fēng)險增加(比值比1.87;95%CI,1.13-2.94)和較低出生體重(-188g;95%CI-312.2至-63.8),但其他相關(guān)結(jié)局的風(fēng)險未增加，如小于胎齡、畸形或圍產(chǎn)期死亡［JClinEndocrinolMetab.2021;106(11):3312-3319］。當(dāng)妊娠試驗結(jié)果為陽性時,當(dāng)前HypoPT使用的鈣和活性維生素D補充劑的標(biāo)準(zhǔn)治療不應(yīng)停止或立即調(diào)整，而應(yīng)繼續(xù)使用目前的劑量。由于鈣補充劑和活性維生素D的劑量要求在妊娠期和哺乳期可能會有很大差異，一般建議立即去內(nèi)分泌專科醫(yī)生處就診，以進(jìn)行臨床和實驗室評估,包括檢測血清鈣、磷、eGFR、25(OH)D、鎂，并優(yōu)先檢測尿鈣排泄量［EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63;EurJEndocrinol.2019;180(2):R37-R44］。患者及其醫(yī)生應(yīng)意識到，妊娠期間經(jīng)常需要進(jìn)行劑量調(diào)整，而且很難預(yù)測。與妊娠相關(guān)的內(nèi)源性骨化三醇、雌激素和PTHrP的升高,理論上可能會降低低甲狀腺功能減退癥女性的(藥物)治療要求。在一些(但不是所有)關(guān)于該主題的報告中，存在對鈣和活性維生素D補充劑的需求減少的趨勢，但是大約一半的患者不必改變他們的劑量即可以實現(xiàn)治療目標(biāo)，并且少數(shù)患者甚至在妊娠期間具有增加的需求[JClinEndocrinolMetab.2021;106(12):e5054-e5063;OrphanetJRareDis.2021;16(1):421;ClinEndocrinol(Oxf).2020;93(3):261-268]。另外,有一些證據(jù)表明，與甲狀旁腺功能減退相關(guān)的臨床表現(xiàn)，如感覺異常、痙攣和手足抽搐，在妊娠期間可能改善，但關(guān)于該主題的數(shù)據(jù)不一致[OrphanetJRareDis.2021;16(1):421;JClinEndocrinolMetab.2021;106(12):e5054-e5063]o由于妊娠期間劑量要求潛在變化的不確定性，應(yīng)在整個妊娠3至4周內(nèi)進(jìn)行仔細(xì)的生化監(jiān)測，如果治療發(fā)生變化，應(yīng)在1至2周后進(jìn)行額外的隨訪訪視【EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63]o建議在分娩前1個月內(nèi)進(jìn)行更頻繁的訪視，例如每周一次，因為有報告稱在此期間鈣代謝發(fā)生了更顯著的變化，高鈣血癥的風(fēng)險尤其高[EurJEndocrinol.2022;186(2):R33?R63;ClinEndocrinol(Oxf).2020;93(3):261-268]oHypoPT婦女及其后代的產(chǎn)后診治在圍產(chǎn)期，特別是分娩后即刻和哺乳期，對活性維生素D和鈣補充劑的需求顯著降低，并可能增加母體高鈣血癥的風(fēng)險，如某些病例系列報告所述【OrphanetJRareDis.2021;16(1):421;JClinEndocrinolMetab.2021;106(12):e5054-e5063;ClinEndocrinol(Oxf).2020;93(3):261-268]。因此，應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行生化監(jiān)測，在出生后第一個月內(nèi)每周一次，然后在哺乳期間每4周一次。此外，還應(yīng)注意，突然停止母乳喂養(yǎng)可能與母體低鈣血癥有關(guān)，因此停止母乳喂養(yǎng)后立即進(jìn)行額外的實驗室檢測似乎是合理的【EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63］。HypoPT母親的新生兒可能已暴露于子宮內(nèi)低鈣和/或高鈣血癥，這可能會影響其產(chǎn)后鈣代謝，因此似乎有理由在出生后第一周每隔一天檢測一次血清鈣水平［EurJEndocrinol.2022;186(2):R33-R63］。這應(yīng)被視為一個粗略的指導(dǎo)，可根據(jù)妊娠期間的疾病控制程度進(jìn)行個體化。當(dāng)然，建議在新生兒中補充常用的天然維生素D。針對妊娠期和哺乳期HypoPT的主要建議總結(jié)于表4。表4妊娠和哺乳期甲狀旁腺功能減退的主要建議妊娠期間對母體的建議活性維生素D治療和鈣補充劑是主要的治療方式應(yīng)使用天然維生素D補充劑，以使25-羥基維生素D濃度在正常范圍內(nèi)，并應(yīng)在鎂缺乏的情況下使用鎂補充劑監(jiān)測(包括至少血清鈣、磷、鎂和肌酊/估計腎小球濾過率的實驗室檢測)，每3至4周和分娩前1個月內(nèi)每周一次分娩后對母親的建議分娩后第一個月內(nèi)每周進(jìn)行一次監(jiān)測（包括至少血清鈣、磷、鎂和肌ST/估計腎小球濾過率的實驗室檢測）,然后在哺乳期每4周進(jìn)行一次應(yīng)注意圍產(chǎn)期高鈣血癥風(fēng)險增加對后代的建議根據(jù)國家建議補充天然維生素D出生后第一周，每2天檢測血清鈣不確定領(lǐng)域必須承認(rèn)，關(guān)于甲狀旁腺疾病管理的證據(jù)非常有限，且主要基于易于產(chǎn)生各種偏倚和混淆的病例報告和病例系列。盡管如此，也有越來越多的證據(jù)表明系統(tǒng)評估有助于指導(dǎo)在這種情況下的管理決策［JClinEndocrinolMetab.2021;106(11):3312-3319;Laryngoscope.2021;131(8):1915-1921］。仍存在幾個重要的不確定性領(lǐng)域，如：對PHPT婦女的高鈣血癥和不良妊娠結(jié)局的劑量反應(yīng)曲線進(jìn)行系統(tǒng)研究。關(guān)于這一主題的數(shù)據(jù)不一致，可能是由于在有不良臨床結(jié)局的女性病例報告中的檢測和發(fā)表偏倚，因此，需要大型、執(zhí)行良好的登記研究。關(guān)于妊娠期間的高鈣血癥，需要關(guān)于可能使用的藥物的進(jìn)一步安全性數(shù)據(jù)，尤其是西那卡塞、雙麟酸鹽和地舒單抗。關(guān)于在這種情況下使用西那卡塞的幾個病例報告令人鼓舞，但還需要更多關(guān)于雙麟酸鹽的安全性數(shù)據(jù)，因為它們在妊娠中被正式禁用，但在現(xiàn)有報告中，不良臨床結(jié)果的相關(guān)風(fēng)險似乎相對較低［HormMolBiolClinInvestig.2019;40(2):;AmJHealthSystPharm.2014;71(23):2029-2036;OsteoporosInt.2019;30(1):221-229］。對于HypoPT,仍需更好地了解解釋妊娠期和哺乳期所需治療劑量廣泛多樣性的機制。這可能與這種情況下的激素變化差異有關(guān)，例如PTHrP，但也可能與患者的飲食模式或其他未知原因有關(guān)。還應(yīng)確定鈣調(diào)節(jié)激素和相關(guān)參數(shù)(如尿鈣排泄)的妊娠和哺乳特異性參考范圍。妊娠和哺乳期尿鈣排泄的診斷和預(yù)測價值需要進(jìn)一步評估。需要更多關(guān)于重組人PTH（rhPTH）在妊娠期和哺乳期治療的