精神分裂癥長期治療原理演示

（優(yōu)選）精神分裂癥長期治療原理本文檔共56頁；當前第1頁；編輯于星期二\18點13分精神分裂癥是一組臨床綜合征組合病因學?基因產(chǎn)前事件頭部損傷大麻濫用環(huán)境影響出生并發(fā)癥亞型?

缺陷綜合征偏執(zhí)型Kraepelinian分型早發(fā)或晚發(fā)型急性或隱匿起病藥物治療有效者病前功能本文檔共56頁；當前第2頁；編輯于星期二\18點13分精神疾病病因學演進…基因:多因素易感性等位基因每一個小效應累積細胞:細微的分子水平異常改變組織:異常的信息處理過程精神病行為:復雜的功能性交互作用和引發(fā)的臨床表現(xiàn)個性認知

Weinberger2005本文檔共56頁；當前第3頁；編輯于星期二\18點13分精神病性障礙的基因/環(huán)境交互作用城市化創(chuàng)傷應激性生活事件大麻等高等級交互作用+易患性+易患性1–2%

upto4%VanOsetal200530%20%15%50%精神病性障礙本文檔共56頁；當前第4頁；編輯于星期二\18點13分精神分裂癥病因學構成?

神經(jīng)發(fā)育神經(jīng)變性易感素質前驅期狀態(tài)精神病狀態(tài)衰退本文檔共56頁；當前第5頁；編輯于星期二\18點13分精神分裂癥發(fā)病和進展機制認識可疑致病基因產(chǎn)前事件高齡雙親胎兒遺傳編程易感素質前驅期狀態(tài)精神病狀態(tài)衰退本文檔共56頁；當前第6頁；編輯于星期二\18點13分精神分裂癥衰退機制認識精神病未接受治療神經(jīng)生長因子失調凋亡易感素質前驅期狀態(tài)精神病狀態(tài)衰退本文檔共56頁；當前第7頁；編輯于星期二\18點13分精神分裂癥病理學重要腦區(qū)DA系統(tǒng)NMDA系統(tǒng)本文檔共56頁；當前第8頁；編輯于星期二\18點13分精神分裂癥：一組復雜的腦病精神分裂癥患者在5年隨訪中較對照組存在明顯的灰質密度減低VanHarenetal2007本文檔共56頁；當前第9頁；編輯于星期二\18點13分多巴胺遞質系統(tǒng)異常與精神病性障礙發(fā)病

從藥理學到臨床癥狀學KapurSetal.AmJPsychiatry.2003:160:13-23本文檔共56頁；當前第10頁；編輯于星期二\18點13分主要多巴胺神經(jīng)通路與臨床治療學基礎1.KandetERetal.PrinciplesofNeuralScience2.StahlSM.EssentialPsychopharmacology

本文檔共56頁；當前第11頁；編輯于星期二\18點13分精神分裂癥臨床癥狀的精神藥理學基礎

臨床癥狀

DA5-HTNE谷氨酸

陽性癥狀群

陰性癥狀群

情感癥狀群

認知癥狀群

本文檔共56頁；當前第12頁；編輯于星期二\18點13分非典型抗精神病藥的DA系統(tǒng)效應本文檔共56頁；當前第13頁；編輯于星期二\18點13分精神分裂癥治療短期和長期目標病程前驅期急性發(fā)作或加重相對穩(wěn)定急性期治療：精神?。≒sychosis）興奮激越（Agitation）長期治療：癥狀緩解（Symptomaticremission）耐受性（Tolerability）依從性（Adherence）功能恢復（Functionalrecovery）本文檔共56頁；當前第14頁；編輯于星期二\18點13分至少4～6周急性期治療恢復期（鞏固期）治療精神分裂癥全病程治療概念至少3～6個月療程視患者個體情況而定，一般不少于2～5年維持期（康復期）長期持續(xù)治療本文檔共56頁；當前第15頁；編輯于星期二\18點13分精神分裂癥長期持續(xù)治療的意義1年維持期治療的復發(fā)率研究復發(fā)率(%)

KaneJM.NEnglJMed.1996:334:34-413355102973515203032本文檔共56頁；當前第16頁；編輯于星期二\18點13分精神分裂癥患者面臨雙重健康風險肥胖糖尿病高血壓高血脂吸煙精神衛(wèi)生部門照料者患者自身當出現(xiàn)臨床提示時未轉換更安全的抗精神病藥心血管疾病高風險發(fā)生率患者軀體健康狀況不被重視

缺乏早期識別高死亡率壽命縮短過早死亡

本文檔共56頁；當前第17頁；編輯于星期二\18點13分抗精神病藥治療依從性差的原因Fentonetal1997;Lacroetal2002患者相關因素

癥狀

認知功能健康保健理念物質濫用史以往不依從經(jīng)歷藥物相關因素

缺乏療效不良反應突出劑量過高藥物劑型用藥方法復雜環(huán)境因素

照料者的支持家庭和社會支持費用現(xiàn)實阻礙臨床醫(yī)生相關因素

治療聯(lián)盟的不理想治療人員的態(tài)度本文檔共56頁；當前第18頁；編輯于星期二\18點13分陽性癥狀

陰性癥狀

認知/神經(jīng)心理學癥狀

情感癥狀

敵對/攻擊性

總體療效——復發(fā)預防生活質量

耐受性和依從性

其他：睡眠障礙和自殺

抗精神病藥治療的臨床目標臨床治療學的任務：?掌握疾病病因學、臨床學基礎?對目前臨床治療方法的基本原理與疾病癥狀和生物學基礎進行綜合理解?運用具體治療的循證研究證據(jù)和針對患者個體情況的全面分析，設計符合疾病生物學基礎的、以臨床癥狀群為靶目標的治療方案?通過具體、規(guī)范的治療手段的實施，完成主要治療目標和改善患者結局本文檔共56頁；當前第19頁；編輯于星期二\18點13分非典型抗精神病藥不同的受體作用

抑制D2

受體

下調5-HT2受體

5-HT1A

受體去甲腎上腺素轉運體(NET)

α1

受體

α2

受體Goldstein1999;Goldsteinetal2007;Jensenetal2007增加突觸DA水平

增加突觸5-HT水平不同藥物具有不同作用或不同親和力本文檔共56頁；當前第20頁；編輯于星期二\18點13分抗精神病藥受體作用與臨床效應

D1抗陰性癥狀，抑制TD－D2抗陽性癥狀、止吐EPSs、泌乳

D4抗陽性癥狀－

1鎮(zhèn)靜低血壓、性障礙

2抗抑郁性功能障礙5HT1a抗抑郁、抗焦慮－5HT1b

鎮(zhèn)靜、抗躁狂－5HT2抗陰性癥狀、抗EPS

體重增加(5HT2c)5HT3改善認知、抑制嘔吐－

H1鎮(zhèn)靜、抗焦慮

過度鎮(zhèn)靜、體重增加

M1

抗EPSs

認知損害、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀受體治療作用不良反應本文檔共56頁；當前第21頁；編輯于星期二\18點13分非典型抗精神病藥對體重的長期影響DanW.Haupt.Differentialmetaboliceffectsofantipsychotictreatments.EuropeanNeuropsychopharmacology(2006)16,S149—S155.基于基線的體重變化(lb)周基于基線的體重變化(kg)5248444036322824201612840005101520253002468101214奧氮平(12.5–17.5mg)奧氮平(全劑量)喹硫平利哌酮齊拉西酮阿立哌唑氨磺必利精神分裂癥患者服用非典型抗精神病藥一年中體重變化圖示本文檔共56頁；當前第22頁；編輯于星期二\18點13分非典型抗精神病藥的代謝風險SGACVD胰島素抵抗高血脂高血糖體重增加糖尿病SGA可以有效改善患者的陽性、陰性、認知及情感癥狀SGA對患者糖脂代謝影響大，長期服用糖尿病與心血管疾病的風險顯著增加，嚴重影響患者的生存質量，依從性不佳本文檔共56頁；當前第23頁；編輯于星期二\18點13分代謝異常影響患者長程治療依從性體重狀況與近期治療不依從性體重狀況服藥不依從率正常(BMI<25),n=6226%超重(25<BMI<30),n=8839%肥胖（BMI＞30）n=8947%肥胖或其他代謝副反應導致的不耐受停藥停藥比例Weiden,P,etal.SchizophrRes.2004；66,51–57.LiebermanJA,etal.NEnglJMed.2005;353(12):1209-23.本文檔共56頁；當前第24頁；編輯于星期二\18點13分齊拉西酮藥理學、藥動學特點齊拉西酮安全性及不良反應處理齊拉西酮臨床適用人群齊拉西酮臨床療效評估與使用策略齊拉西酮國內外臨床應用指導意見本文檔共56頁；當前第25頁；編輯于星期二\18點13分齊拉西酮獨特多受體作用與廣譜臨床療效5-HT1A部分激動作用5-HT2C強效拮抗作用5-HT1D強效拮抗作用對5-HT和NE再攝取有中等程度抑制作用5-HT2A/D2受體親和力比值最高顯著改善陽性、陰性、情感癥狀，改善認知功能等StephenM.Stahl.AntipsychoticsandMoodStabilizers.170MatteiC,etal.JournalofCentralNervousSystemDisease,2010,2:1-16本文檔共56頁；當前第26頁；編輯于星期二\18點13分齊拉西酮與其他非典型抗精神病藥異同點齊拉西酮利培酮奧氮平喹硫平氯氮平D2++++++++++++5-HT2A+++++++++++++++++++5-HT2C+++++++++++++-++5-HT1A+++++-++5-HT1D++++++--5-HT/NE轉運體++--(–5-HT)(+NE)(–5-HT)(+NE)1++++++++++++++M1--++++++++++H1++++++++++++++親和力表示:+++++(非常高,Ki<1nM);++++(高,Ki=1-10nM);++(中等,Ki=11-100nM);+(低,101-1000nM);–(可忽略,Ki>1000nM)CaseyDE,etal.JClinPsychiatry.2001;62(suppl7):4-10本文檔共56頁；當前第27頁；編輯于星期二\18點13分齊拉西酮藥物代謝動力學參數(shù)口服達到血漿最大濃度的時間6.8小時給藥后生物利用度60%?平均半衰期(t1/2)(20-60mg)6.6(4.8-10)hr達到穩(wěn)態(tài)的時間1-3天TandonR.BrJClinPharmacol2000;49(suppl1):1S-3S.SummaryofProductCharacteristics.Dataonfile.PfizerInc.(?20mg,進食狀態(tài)下)在肝臟內被廣泛代謝，主要代謝途徑是醛氧化作用，只有很少部分經(jīng)CYP3A4和1A2同工酶代謝，藥物間相互作用的風險極少；66%經(jīng)糞便排泄，20%經(jīng)尿液排泄；血漿蛋白結合率>99%本文檔共56頁；當前第28頁；編輯于星期二\18點13分中國齊拉西酮治療精神分裂癥臨床適用人群首次發(fā)作患者/慢性病程急性發(fā)作患者擔心代謝風險、功能恢復、回歸社會愿望迫切的患者伴有代謝相關疾病或相關家族史的患者和長程治療中因出現(xiàn)代謝、體重問題需要換藥的患者年輕患者或女性患者StephenM.Stahl.精神藥理學精要：處方指南，2009:450-454黃繼忠等。中國新藥與臨床雜志，2011，30（9）：641-49中國精神分裂癥防治指南，2007本文檔共56頁；當前第29頁；編輯于星期二\18點13分齊拉西酮臨床治療學要點

01齊拉西酮臨床療效證據(jù)02臨床使用中相關問題處理03臨床使用策略和方法本文檔共56頁；當前第30頁；編輯于星期二\18點13分齊拉西酮120mg/d時有效率更高KeckPJr,etal.Psychopharmacology1998,140(2):173-84有效率：BPRS總分減分≧30%；或CGI-S得分為1分或2分本文檔共56頁；當前第31頁；編輯于星期二\18點13分緩解時間(周)未緩解患者累積比例齊拉西酮80-160mg/d組(N=227)齊拉西酮80-120mg/d組(N=221)氟哌啶醇5-20mg/d組(N=151)*P<0.05vs氟哌啶醇組**P<0.01vs氟哌啶醇組StahlSM,etal.

JClinPsychopharmacol.2010;30(4):425–30有效緩解陰性癥狀的定義：持續(xù)6個月PANSS量表N1-N7(情感遲鈍，情緒退縮，情感交流障礙，被動/淡漠，抽象思維困難，交談缺乏自發(fā)性和流暢性，刻板思維)評分均≤3(輕微或更少)齊拉西酮長期治療改善陰性癥狀更優(yōu)持續(xù)6個月陰性癥狀臨床緩解率比較本文檔共56頁；當前第32頁；編輯于星期二\18點13分52周隨機雙盲、安慰劑對照研究安慰劑齊拉西酮40mg/d齊拉西酮80mg/d齊拉西酮160mg/dP<0.003P<0.001P<0.001復發(fā)風險P值均與安慰劑對比BernardoM.etal.ClinDrugInvest2006;26(8):447-455N=75N=75N=72N=71N=218齊拉西酮長期治療降低患者復發(fā)風險本文檔共56頁；當前第33頁；編輯于星期二\18點13分齊拉西酮長期治療有效改善認知功能認知功能的評分變化＊＊＊*P<0.05與基線相比認知功能評分變化=(6個月或終末值-基線值)/基線值×100注意力指數(shù)記憶指數(shù)執(zhí)行功能指數(shù)信息處理速度指數(shù)運動能力指數(shù)總體認知功能指數(shù)AnatolyGibel,etal.ClinNeuropharmacol.2008;31:204-220.為期12個月的隨機開放研究N=70劑量范圍齊拉西酮40-160mg/d改善本文檔共56頁；當前第34頁；編輯于星期二\18點13分10項研究匯總分析：換用齊拉西酮后療效與獲益更多對10項共計1395例精神分裂癥患者從其他抗精神病藥轉換為齊拉西酮治療的臨床研究的匯總分析認為：無論是從第一代抗精神病藥還是第二代抗精神病藥轉換為齊拉西酮，所有研究都支持轉換齊拉西酮治療能進一步保證療效的改善和維持，包括學習、記憶和注意及執(zhí)行功能等認知水平和社會能力的改善，同時還使耐受性得以改善，如心血管、體重、脂質代謝指標在短期和長期治療中獲益。ROSSIA，etal。PostgradMed，2011，123（1）：135－156．本文檔共56頁；當前第35頁；編輯于星期二\18點13分

01齊拉西酮臨床療效證據(jù)02臨床使用中相關問題處理03臨床使用策略和方法齊拉西酮臨床療效與使用策略本文檔共56頁；當前第36頁；編輯于星期二\18點13分齊拉西酮120-160mg/d是臨床常用有效劑量推薦劑量：120-160mg/天快速控制精神分裂癥的各種癥狀治療脫落率低副作用發(fā)生率低120-160mg/d是齊拉西酮最常見的使用劑量本文檔共56頁；當前第37頁；編輯于星期二\18點13分CitromeL.AdvTher2009;26(8):739-748.食物可增加齊拉西酮的生物利用度齊拉西酮必須與食物同服以快速達到有效癥狀控制所需的血藥濃度劑量加倍不能補償空腹服藥導致的生物利用度下降齊拉西酮口服劑量(mg/d)空腹服用齊拉西酮齊拉西酮與至少500千卡的食物同服空腹和進食狀態(tài)下口服齊拉西酮模型圖齊拉西酮血藥濃度406080100120140160180200aa：達到最佳抗精神病療效所需的血藥濃度閾值與食物同服是齊拉西酮臨床使用易被忽視的問題本文檔共56頁；當前第38頁；編輯于星期二\18點13分1.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry,2004,161:1837-1847.2.TandonR.BrJClinPharmacol,2000,49Suppl1:1S-3S.3.Stahl.精神藥理學精要：處方指南,

2009:454.推薦劑量滴定法1,2研究顯示可在一周內達到目標劑量食物可使齊拉西酮吸收率增加100%，餐后半小時服用，每日服用2次2在臨床實踐中，齊拉西酮經(jīng)常用量不足，臨床治療需要足劑量用藥3齊拉西酮應在一周內滴定到目標劑量39第三步40mg/d120-160mg/d第二步第一步80mg/d本文檔共56頁；當前第39頁；編輯于星期二\18點13分齊拉西酮用于首發(fā)患者的劑量策略首發(fā)患者屬藥物易感人群從小劑量40mg/d開始一周內加至目標劑量120mg/d分別在午餐和晚餐后分2次立即服用如果用藥后出現(xiàn)白天思睡或過度困倦，可調整至午餐時40mg，晚餐時80mg如果患者存在興奮激越或焦慮不安等急性期癥狀時，應同時聯(lián)合使用苯二氮雜卓類如勞拉西泮(2-6mg/d)或氯硝西泮(4-12mg/d)和/或β-受體阻滯劑如普洛奈爾(20-60mg/d)，將有利于齊拉西酮治療的建立和精神癥狀的控制BUCKLEYPF，CORRELLCU．JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：4－17．本文檔共56頁；當前第40頁；編輯于星期二\18點13分齊拉西酮用于復發(fā)患者的劑量策略復發(fā)患者(相對耐受性要比首發(fā)患者強)起始劑量可從40-80mg/d開始，一周內加至目標劑量160-200mg/d分別在午餐和晚餐后分2次立即服用如果用藥后出現(xiàn)白天思睡或過度困倦，可調整至午餐時60-80mg，晚餐時80-120mg如果治療中出現(xiàn)靜坐不能或類帕金森氏癥時，應及時給予β-受體阻滯劑或抗膽堿能藥物如苯海索(2-6mg/d)BUCKLEYPF，CORRELLCU．JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：4－17．本文檔共56頁；當前第41頁；編輯于星期二\18點13分齊拉西酮用于急性發(fā)作患者的劑量策略BUCKLEYPF，CORRELLCU．JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：4－17．注：腎上腺素β－受體阻滯藥禁用于支氣管哮喘及器質性竇性心動過緩患者本文檔共56頁；當前第42頁；編輯于星期二\18點13分齊拉西酮用于慢性穩(wěn)定或殘留期患者的劑量策略BUCKLEYPF，CORRELLCU．JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：4－17．慢性穩(wěn)定期或殘留期患者的用藥可以更從容一些在充分評估使用齊拉西酮的必要性和合理性之后，確定

起始劑量和目標劑量，1～2wk內完成劑量滴定和治療

藥物的轉換。一旦選擇齊拉西酮治療并達到合適目標劑量時，通常應至少連

續(xù)使用3wk以上而不要輕易換藥，抗精神病藥的最佳療效在

大多數(shù)病例中通常一直要到出院后才能顯現(xiàn)。因此，住院治療

和出院后門診治療應盡可能續(xù)以貫之本文檔共56頁；當前第43頁；編輯于星期二\18點13分以往藥物反應之前藥物反應患者對藥物信心疾病嚴重度新給藥方案藥物療效可預估的不良反應患者的環(huán)境最佳換藥時機：復發(fā)住院期間、門診患者治療期間病情平穩(wěn)、強大的社會支持、患者愿意接受換藥PeterF.Buckley,etal.JClinPsychiatry2008;69[suppl1]:4–17換藥因素臨床醫(yī)生換藥時主要考慮因素本文檔共56頁；當前第44頁；編輯于星期二\18點13分劑量/血藥濃度%臨床轉換藥物治療常用方法比較兩種交叉滴定法劑量時間換藥前藥物換藥后藥物優(yōu)點缺點簡便易于操作避免不良反應加重風險增加了換藥期間病情惡化風險優(yōu)點缺點減少癥狀波動風險增加了藥物相互作用風險增加了不良反應風險換藥前藥物換藥后藥物時間換藥前藥物血藥濃度換藥后藥物血藥濃度RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159本文檔共56頁；當前第45頁；編輯于星期二\18點13分10項換用齊拉西酮的匯總分析

推薦采用重疊（平臺）-交叉換藥法換藥前藥物換藥后藥物劑量/血藥濃度%時間(天)

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–15912換藥步驟換藥前藥物血藥濃度換藥后藥物血藥濃度建議在交叉換藥過程中階段性聯(lián)合使用苯二氮雜卓類藥、β-受體阻滯劑或抗膽堿能藥，以防原治療藥物因撤藥所致潛在的反跳作用和齊拉西酮起始治療時可能的激活作用的發(fā)生本文檔共56頁；當前第46頁；編輯于星期二\18點13分轉換用藥時應考慮抗精神病藥的等效劑量抗精神病藥齊拉西酮120-160mg/d齊拉西酮160mg/d齊拉西酮120mg/dDavis2004Gardner2010Andreasen2010Andreasen2010Woods2003奧氮平≥16mg/d20mg/d20mg/d15mg/d10mg/d利培酮4mg/d6mg/d6mg/d4mg/d4mg/d喹硫平150-600mg/d750mg/d600mg/d450mg/d150mg/d阿立哌唑15mg/d30mg/d25mg/d15mg/d15mg/d氟哌啶醇3.5-10mg/d10mg/d12mg/d7.5mg/d4mg/d換用齊拉西酮時，應關注換藥前和換藥后藥物間的等效劑量，以優(yōu)化療效并降低潛在的不良反應和藥物間相互作用的發(fā)生風險ROSSIA，etal。PostgradMed，2011，123（1）：135－156．本文檔共56頁；當前第47頁；編輯于星期二\18點13分換藥中可能發(fā)生的撤藥癥狀問題撤藥癥狀從對某種受體拮抗作用強的藥物轉換為另一種對該受體沒有明顯拮抗作用的藥物靜坐不能或焦慮、惡心、嘔吐、腹瀉或全身不適感等精神癥狀改變、激越、震顫麻痹/靜坐不能、失眠和焦慮

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159本文檔共56頁；當前第48頁；編輯于星期二\18點13分抗精神病藥撤藥癥狀的預防與處理加用一種苯二氮卓類藥—減輕激越或焦慮癥狀撤藥癥狀加用丙戊酸鹽—減輕興奮激越和攻擊性行為，加快新的抗精神病藥物起效速度加用一種抗組胺藥—改善睡眠和靜坐不能加用苯甲托品—減輕膽堿能阻斷突然中止所致相關癥狀采用時間較長的交叉換藥期或延長治療藥物轉換時間—避免過快撤藥所致臨床癥狀加用β-受體阻滯劑—減輕靜坐不能或焦慮癥狀

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159本文檔共56頁；當前第49頁；編輯于星期二\18點13分抗精神病藥聯(lián)合用藥應充分考慮藥物特性原則上不宜與高效價DA拮抗劑如氟哌啶醇、高效價5-HT/DA拮抗劑如利培酮等合用，以免增加錐體外系不良反應的發(fā)生或加重錐體外系癥狀原則上不應與硫利達嗪、氯丙嗪及匹莫齊特(哌咪清)這類較易導致心臟傳導阻滯或體位性低血壓發(fā)生的抗精神病藥合并使用齊拉西酮為中等效價5-HT和DA平衡拮抗劑少數(shù)患者可能導致靜坐不能、類帕金森氏癥等錐體外系癥狀齊拉西酮潛在影響少數(shù)患者的心臟傳導或引起體位性低血壓發(fā)生BUCKLEYPF，CORRELLCU.

JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：4－17．本文檔共56頁；當前第50頁；編輯于星期二\18點13分以齊拉西酮為主的抗精神病藥聯(lián)合用藥時

須保證充分的治療劑量聯(lián)合用藥時，以哪一個抗精神病藥為主如果以齊拉西酮為主，就必須保證充分的治療劑量，然后再考慮針對患者臨床癥狀及不良反應所應采用的聯(lián)合用藥的藥物及其劑量的合理選擇主張以某一個抗精神病藥作為重要治療藥物，即劑量應達到足夠