第二十一章-抗慢性心功能不全藥

第二十一章抗慢性(mànxìng)心功能不全藥

Drugsusedinchronicor

congestiveheartfailure(CHF)

參考文獻(xiàn)：心血管病理生理學(xué)（PathophysiologyofHeartDisease）LeonardS.Lilly博士（哈佛醫(yī)學(xué)院）主譯李天德智光人民(rénmín)軍醫(yī)出版社第一頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件傳統(tǒng)概念認(rèn)為心功能不全患者均有器官瘀血的癥狀，因而又稱為充血性心力衰竭。新概念認(rèn)為心功能不全可分為無(wú)癥狀與有癥狀兩個(gè)階段

臨床還有急性心功能不全、慢性心功能不全和代償性心功能不全等不同表現(xiàn)。由于慢性心功能不全的失代償期大多有各器官阻性充血(chōngxuè)（或瘀血）的表現(xiàn)，因而通常稱為充血性心力衰竭，亦稱有癥狀性心力衰竭

第二頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件

心功能不全被定義為由不同病因(bìngyīn)引起的心臟舒縮功能障礙，發(fā)展到使心排血量在循環(huán)血量與血管舒縮功能正常時(shí)不能滿足全身代謝對(duì)血流的需要，從而導(dǎo)致具有血流動(dòng)力異常和神經(jīng)激素系統(tǒng)激活兩方面特征的臨床綜合征。臨床表現(xiàn)為呼吸短促、外周水腫、疲倦、肺水腫。其5年存活率50%。第三頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件心臟的結(jié)構(gòu)(jiégòu)和功能第四頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件cardiacoutput(CO)↓3.4～5.5L/min

2.5L/min以下(yǐxià)

心臟(xīnzàng)能力減損靜脈(jìngmài)淤血?jiǎng)用}灌注不足第五頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件病因基本病因心肌負(fù)荷(fùhè)過(guò)重

心肌病損：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后負(fù)荷過(guò)重(ɡuòzhònɡ)（瓣膜狹窄、高血壓等）前負(fù)荷過(guò)重(ɡuòzhònɡ)（瓣膜關(guān)閉不全、心內(nèi)分流等）第六頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件誘發(fā)(yòufā)因素在臨床上，約90%的心力衰竭病人(bìngrén)發(fā)病時(shí)存在明顯的誘因（一）感染（二）心律失常（三）妊娠和分娩（四）長(zhǎng)期使用抑制心臟功能(gōngnéng)的藥物或滯鈉藥物（五）其他換言之，任何可能引起心肌損害或加重心肌負(fù)擔(dān)的因素都可能成為心力衰竭的誘因！第七頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件臨床表現(xiàn)左心(zuǒxīn)

癥狀：呼吸困難勞力性夜間陣發(fā)性端坐呼吸咳嗽(késòu)咳粉紅色泡沫痰第八頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件右心體征：肝大水腫(shuǐzhǒng)頸靜脈怒張食欲不振、惡心(ěxīn)、腹脹漿膜腔積液肝頸靜脈返流征第九頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件全心左心衰＋右心衰第十頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件病理(bìnglǐ)生理當(dāng)心肌收縮力↓時(shí)，為了保證正常(zhèngcháng)的心排血量，機(jī)體發(fā)生的代償機(jī)制主要有：

代償(dàichánɡ)機(jī)制第十一頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件功能變化：收縮性減弱心率加快后負(fù)荷及心肌(xīnjī)耗氧量增加心臟收縮和舒張功能障礙第十二頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件結(jié)構(gòu)變化：心肌細(xì)胞凋亡(diāowánɡ)ECM各種成分增多心肌肥厚與重建(remodeling)第十三頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期有效、后期加重）-交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：心率加快、心收縮力增強(qiáng)、血管收縮等-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：血管收縮、心肌肥厚等-抗利尿激素

-精氨酸加壓素增多：血管收縮-內(nèi)皮素增多-腫瘤壞死(huàisǐ)因子增多-其他：心房鈉尿肽(ANF)增加、一氧化氮(NO)減少等第十四頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件心肌損害后神經(jīng)(shénjīng)激素激活心肌(xīnjī)受損刺激(cìjī)交感中樞性NE釋放血管收縮水潴留前負(fù)荷血管充血刺激血管加壓素血漿血管加壓素后負(fù)荷心肌功能刺激腎素血漿血管緊張素-II醛固酮鈉潴留第十五頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化-心肌β1受體下調(diào)：保護(hù)心臟免受過(guò)多的去甲腎上腺素之害-β1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減少/活性降低-G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)增加(zēngjiā):受體被磷酸化后再與一抑制蛋白(阻礙素)結(jié)合，從而與G蛋白脫偶聯(lián)并減敏第十六頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件防治原發(fā)病，消除誘因改善心臟的舒縮功能減輕(jiǎnqīng)心臟前、后負(fù)荷，提高心輸出量控制水腫防治(fángzhì)原則第十七頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件Actingpointsofthedrugs加強(qiáng)心肌收縮力：

即正性肌力作用藥(positiveinotropicdrugs)：強(qiáng)心苷、非強(qiáng)心苷類的正性肌力作用藥（受體激動(dòng)藥、磷酸二酯酶抑制藥）降低前后負(fù)荷：

擴(kuò)血管藥、利尿藥擴(kuò)血管及逆轉(zhuǎn)(nìzhuǎn)心肌肥厚：

血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)

第十八頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件Classifications強(qiáng)心苷類：地高辛等血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管(xuèguǎn)緊張素II受體拮抗藥：卡托普利，氯沙坦等利尿藥：呋塞米，氫氯噻嗪等其他治療CHF的藥物：（1）β受體阻斷藥：普萘洛爾，卡維洛爾等（2）鈣拮抗藥：氨氯地平等（3）非強(qiáng)心苷類正性肌力藥物：米力農(nóng)等（4）其他擴(kuò)血管藥：硝酸甘油，硝普鈉等第十九頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件第2節(jié)強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides是一類有強(qiáng)心作用的苷類化合物，主要來(lái)源于植物；藥物有洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantinK）。一級(jí)強(qiáng)心苷：含于植物中的天然成分；二級(jí)強(qiáng)心苷：一級(jí)心苷加堿水解(shuǐjiě)分出乙酸并由酶水解(shuǐjiě)出葡萄糖而生成。第二十頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件地高辛（digoxin）

Pharmacologicalactions正性肌力作用負(fù)性頻率作用對(duì)神經(jīng)-激素的作用對(duì)電生理(shēnglǐ)特性的影響對(duì)心電圖的影響對(duì)腎臟及對(duì)CNS的作用第二十一頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件Positiveinotropicactions選擇性作用于心肌，加強(qiáng)心肌收縮力心輸出量增加動(dòng)脈供血增多(zēnɡduō)、心臟排空完全心衰癥狀被糾正。特點(diǎn)：直接作用于心肌細(xì)胞提高心肌收縮最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而敏捷。增加心衰患者的心輸出量.降低心衰患者的氧耗量與同樣增強(qiáng)(zēngqiáng)心肌收縮力的兒茶酚胺類藥物的顯著不同之處第二十二頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件Factorsinfluencingmyocardiaccontraction收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白：肌動(dòng)蛋白(actin)、肌凝蛋白(myosin)、Ca2+調(diào)蛋白(troponin)等物質(zhì)代謝與能量供應(yīng)：O2、三羧酸循環(huán)、ATP等Ca2+：強(qiáng)心苷對(duì)前二者無(wú)直接影響(yǐngxiǎng)，只能增加興奮時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+第二十三頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件Mechanismofaction增加興奮時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）Na+-K+主動(dòng)交換胞內(nèi)Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)Ca2+心肌(xīnjī)收縮力中毒量強(qiáng)心苷強(qiáng)烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、Ca2+K+心肌細(xì)胞自律性、傳導(dǎo)性心律失常第二十四頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件苷第二十五頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件第二十六頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件第二十七頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件Influencesontheelectrocardiogram治療量T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚(yú)鉤狀，與動(dòng)作電位2相縮短有關(guān)。隨之P-R間期延長(zhǎng)，說(shuō)明房室傳導(dǎo)減慢。Q-T間期縮短，反映心室收縮期縮短，提示浦肯野纖維ERP及APD縮短。P-P間期延長(zhǎng)，說(shuō)明心率減慢.中毒量：可引起各種(ɡèzhǒnɡ)心律失常第二十八頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件Actingonthenervesandhormones治療量地高辛：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性：敏化竇弓及心內(nèi)壓力感受器、興奮(xīngfèn)迷走中樞而增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)、增強(qiáng)心肌對(duì)乙酰膽堿的敏感性等中毒量地高辛：增強(qiáng)交感神經(jīng)活性（通過(guò)中樞和外周作用），有助于心律失常的發(fā)生負(fù)性頻率(pínlǜ)作用第二十九頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件ActingonthekidneyandCNS腎臟：對(duì)心衰患者利尿明顯(míngxiǎn)：增加腎血流對(duì)正常人或非心性水腫患者有輕度利尿作用：抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對(duì)Na+的再吸收。神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量興奮CTZ引起嘔吐增強(qiáng)交感神經(jīng)活性致心律失常中樞神經(jīng)興奮癥狀：行為失常、譫妄等第三十頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件ClinicalusesTreatmentofcardiacdysfunctionSomearrhythmias心房顫動(dòng)心房撲動(dòng)第三十一頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件地高辛治療CHF的特點(diǎn)

各種原因所致CHF都可用，但療效有很大差別.

對(duì)瓣膜病、高血壓病(ɡāoxuèyābìnɡ)、先心等所致CHF療效較好。

對(duì)繼發(fā)于甲亢、嚴(yán)重貧血、VitB1缺乏等引起的CHF療效較差：此時(shí)心肌能量產(chǎn)生有障礙。第三十二頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件對(duì)肺源性心臟病、嚴(yán)重(yánzhòng)心肌損傷、活動(dòng)性心肌炎等引起的CHF療效差：此時(shí)心肌缺氧不但能量產(chǎn)生障礙，而且興奮性增高易發(fā)生毒性反應(yīng)。

對(duì)機(jī)械阻塞性心衰，如縮窄性心包炎、心包積液、重度二尖瓣狹窄等引起的CHF基本無(wú)效。第三十三頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件地高辛治療(zhìliáo)CHF的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：應(yīng)用方便，每日口服(kǒufú)一次即可。長(zhǎng)期久用療效不減。一般有效劑量毒副反應(yīng)并不嚴(yán)重。缺點(diǎn)：沒(méi)有正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙第三十四頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件Treatingthearrhythmia心房顫動(dòng)：通過(guò)抑制房室傳導(dǎo)，使較多沖動(dòng)不能穿透房室結(jié)到達(dá)心室(xīnshì)而隱匿在房室結(jié)中，減少心室(xīnshì)頻率。心房撲動(dòng)：通過(guò)縮短不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后再發(fā)揮治療房顫的作用。顫動(dòng)時(shí)的興奮沖動(dòng)較撲動(dòng)為弱，易被強(qiáng)心苷抑制房室傳導(dǎo)作用所阻斷，可使心室率易于控制。第三十五頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件Adversereactions胃腸道：厭食、惡心、嘔吐等。注意與心衰未控制的癥狀相區(qū)別。神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、頭痛、疲倦、失眠(shīmián)、色視障礙（黃視癥、綠視癥、復(fù)視等，應(yīng)停藥）。心臟毒性反應(yīng)：各種心律失常，危險(xiǎn)過(guò)速性心律失常：室性早搏、二聯(lián)、三聯(lián)律、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速甚至室顫。與心肌細(xì)胞內(nèi)失K+有關(guān)。過(guò)緩性心律失常：竇性心動(dòng)過(guò)緩(<60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。第三十六頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件ProphylaxesoftheAdversereactions

根據(jù)患者年齡、腎功能、心臟狀況等制訂用藥方案，并根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。注意避免誘發(fā)因素電解質(zhì)紊亂：低K+、低血鎂、高Ca2+等。K+可與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌(xīnjī)細(xì)胞膜上受體。疾病因素：甲低、嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重心肌損害等易引起中毒。肝、腎功能不全、老年人等也易中毒。警惕中毒先兆癥狀：如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動(dòng)過(guò)緩（少于60bpm）、色視障礙等。第三十七頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件Treatmentofcardiacglycosidetoxicity及時(shí)停用強(qiáng)心苷補(bǔ)K+：輕者口服，重者靜滴；可減少?gòu)?qiáng)心苷與受體結(jié)合，阻止毒性發(fā)展。使用抗心律失常藥頻發(fā)室早、室速：Phenytoinsodium

、Lidocaine竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯：Atropine地高辛抗體的Fab片段(piànduàn)：與強(qiáng)心苷有強(qiáng)大選擇性結(jié)合力第三十八頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件Routeofadministration目前傾向于小劑量化，一般(yībān)采用無(wú)負(fù)荷量(no-loadingdose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達(dá)到Css.腎功能減退、老人、缺血性心臟病、心肌病、肺心病等患者劑量應(yīng)減少.第三十九頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件Othercardiacglycosides

洋地黃毒苷：口服生物(shēngwù)利用度高，作用時(shí)間長(zhǎng)（t1/2>7天），作用較弱。

去乙酰毛花苷（西地蘭）：生物利用度低，作用較強(qiáng)，作用時(shí)間短，靜脈注射給藥，用于急性心衰；

毒毛花苷K：強(qiáng)心作用最強(qiáng)，作用短，不做口服，靜脈給藥治療重危心衰。

第四十頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件

第3節(jié)

Angiotensin-converting-enzymeinhibitors(ACEI)andreceptorblockers

ACEI：卡托普利（captopril）

依鈉普利（enalapril）

貝鈉普利（benazapril）

培哚普利（perindopril）

雷米普利（ramipril）

福辛普利（fosinopril）

第四十一頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件MechanismoftreatingCHF抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成減少，醛固酮生成減少緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解減少降低兒茶酚胺、加壓素、ET1的含量等改善血流動(dòng)力學(xué)：降低全身血管阻力(zǔlì)，增加心排出量，降低室壁張力，增加腎血流等；抑制并逆轉(zhuǎn)心肌及血管的增生、肥厚。第四十二頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件PGI2NO抗增殖、抗肥厚(féihòu)第四十三頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件逆轉(zhuǎn)(nìzhuǎn)重構(gòu)的機(jī)制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，他們參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增生的調(diào)控AngII具有(jùyǒu)促生長(zhǎng)和激活某些原癌基因的作用，通過(guò)原癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，對(duì)重構(gòu)起了主要中介作用ACEI減少了AngII的形成，當(dāng)可防止和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚第四十四頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件ClinicalusesofACEI90年代后的幾個(gè)大規(guī)模臨床研究表明，ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力(nailì)，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率.廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用，作為CHF的基礎(chǔ)治療藥物之一.第四十五頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件AngII受體(AT1)拮抗(jiékànɡ)藥抗CHF特點(diǎn)不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngII，同樣拮抗非ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngII不良反應(yīng)較少，不易引起(yǐnqǐ)咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等?？笴HF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,厄貝沙坦（irbesartan）第四十六頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件第4節(jié)DiureticsActions：促進(jìn)水鈉排泄，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解靜脈系統(tǒng)淤血及其所致的肺水腫和外周水腫Uses：輕度CHF，單用利尿藥效果好中度(zhōnɡdù)CHF，口服袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用重度CHF或急癥：靜脈注射大劑量呋塞米第四十七頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件第5節(jié)其他治療(zhìliáo)CHF的藥物CHFtreatedwith

receptorblockers

對(duì)CHF的治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。

Mechanisms：-促使(cùshǐ)衰竭心肌細(xì)胞的受體密度上調(diào),恢復(fù)心肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性；第四十八頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件-糾正由于交感支配不均勻造成心室壁局部異常運(yùn)動(dòng)，從而恢復(fù)心肌舒縮協(xié)調(diào)性,改善心肌弛緩性、充盈和順應(yīng)性；-抑制交感神經(jīng)介導(dǎo)血管收縮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(xìtǒng)及血管加壓素釋放和繼發(fā)效應(yīng)；-降低血中兒茶酚胺,改善由于兒茶酚胺持久增高引起的代謝和心血管損害；-降低心肌氧耗、乳酸釋放以及心臟作功，并糾正衰竭心肌中異常的細(xì)胞內(nèi)Ca2+的作用。第四十九頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件受體阻斷藥治療CHF時(shí)應(yīng)注意：以NYHA心功能分類(fēnlèi)II-III級(jí)的患者為對(duì)象，基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為合適觀察的時(shí)間應(yīng)比較長(zhǎng)：3個(gè)月，慢性效果顯著治療應(yīng)從小劑量開(kāi)始應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用第五十頁(yè)，共五十四頁(yè)。編輯課件CHFtreatedwithCalciumcha