藥物代謝動力學(7章)

一、基本概念與藥動學參數(shù)及其意義（一）房室模型（compartmentmodel)（二）藥物消除動力學過程（三）表觀分布容積(Vd)（四）血漿清除率(Cl、Cltotal)（五）消除速率常數(shù)（Kel）和半衰期（t1/2)（六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）二、藥動學參數(shù)計算

本文檔共68頁；當前第1頁；編輯于星期一\20點18分一、基本概念與藥動學參數(shù)及其意義（一）房室模型（compartmentmodel)

房室：不是解剖學或生理學空間,為假設(shè)分割空間，是一抽象概念。但有物質(zhì)基礎(chǔ)，根據(jù)藥物吸收、分布、代謝和消除過程科學劃分?？梢蛉?、給藥途徑、計算方法不同而不同。常用模型：一房室模型，二房室模型；不常用：三房室以上模型。

本文檔共68頁；當前第2頁；編輯于星期一\20點18分1）一房室模型：

假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個房室，并以一定的速率從該室消除。本文檔共68頁；當前第3頁；編輯于星期一\20點18分Thebodyisconsideredasasingle,well-stirredcompartment.AdministrationDrugisadministereddirectlyintothesystem…..Stirrerimmediatelydistributedevenlyaroundthecompartment…..ExcretionMetabolismandsubjectedtolossbymetabolicdeactivationand

excretion.本文檔共68頁；當前第4頁；編輯于星期一\20點18分2）二房室模型：

假定身體由兩個房室組成，即

中央室(血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室(血流量少的器官如骨、脂肪)。給藥后藥物立即分布到中央室，然后再緩慢分布到周邊室。本文檔共68頁；當前第5頁；編輯于星期一\20點18分一房室和二房室本文檔共68頁；當前第6頁；編輯于星期一\20點18分二房室模型本文檔共68頁；當前第7頁；編輯于星期一\20點18分房室模型藥動學曲線K12K21KelKaC0C0KaKel本文檔共68頁；當前第8頁；編輯于星期一\20點18分大多數(shù)藥物呈二房室模型分布、代謝本文檔共68頁；當前第9頁；編輯于星期一\20點18分（二）藥物消除動力學過程式中：n＝1時為一級動力學（first-orderkinetics）n＝0時為零級動力學（zero-orderkinetics）Kel：消除速率常數(shù)。本文檔共68頁；當前第10頁；編輯于星期一\20點18分１、一級動力學過程：

藥物在單位時間內(nèi)以恒定百分率消除，又稱恒比消除，體內(nèi)藥量(Ｘ)的消除速率dX/dt與當時體內(nèi)藥量成正比。

dX/dt=－Kel·X

Kel：一級消除速率常數(shù)。

對血漿藥物濃度C:

dC/dt=－Kel·C

本文檔共68頁；當前第11頁；編輯于星期一\20點18分本文檔共68頁；當前第12頁；編輯于星期一\20點18分根據(jù)直線方程：logCtlogC0－Kelt＝2.303當Ct＝1/2C0時，t為藥物半衰期（halflife，t1/2），即血漿藥物濃度下降一半所需時間，是表示藥物消除速度的重要參數(shù)。本文檔共68頁；當前第13頁；編輯于星期一\20點18分

*****一級動力學過程：恒比消除血藥濃度～時間關(guān)系(AUC，C～t):曲線對數(shù)血藥濃度～時間關(guān)系(logC～t):

直線

(b＝-Kel/2.303)半衰期(T1/2＝0.693/Kel)：恒定值。圖本文檔共68頁；當前第14頁；編輯于星期一\20點18分２、零級動力學過程：

藥物在單位時間內(nèi)定量消除，又稱恒量消除

，與體內(nèi)藥量無關(guān)。

dC/dt=－Kel積分得:C=Co－Kel·t，AUC為直線方程。

C=1/2Co時，t=t1/2:**零級消除的t1/2與劑量成正比，是劑量依賴型半衰期。

t1/2=0.5·Co/Kel本文檔共68頁；當前第15頁；編輯于星期一\20點18分本文檔共68頁；當前第16頁；編輯于星期一\20點18分

*****零級動力學過程：恒量消除血藥濃度～時間關(guān)系(AUC,C～t)：直線對數(shù)血藥濃度～時間關(guān)系(logC～t):

曲線半衰期(t1/2=0.5·Co/Kel)：不恒定，劑量依賴Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin：

高濃度時遵循零級動力學消除。圖本文檔共68頁；當前第17頁；編輯于星期一\20點18分消除5單位/h

2.5單位/h

1.25單位/h

消除2.5單位/h

2.5單位/h

2.5單位/h

本文檔共68頁；當前第18頁；編輯于星期一\20點18分本文檔共68頁；當前第19頁；編輯于星期一\20點18分一級動力學:恒比消除零級動力學:恒量消除back圖本文檔共68頁；當前第20頁；編輯于星期一\20點18分３、米氏動力學過程：

aspirin,digoxin，ethanol等。

Michaelis-Menten方程：VmCKm+C

Km：米氏常數(shù)，Vm：最大反應速率。

dC/dt=本文檔共68頁；當前第21頁；編輯于星期一\20點18分體內(nèi)血藥濃度常常很低，即Km>>C，此時，米氏方程簡化為：

VmKm

Vm/Km為常數(shù)，即這時藥物消除速率與藥濃成正比，為一級動力學過程。dC/dt=C本文檔共68頁；當前第22頁；編輯于星期一\20點18分

如血藥濃度C很高，C>>Km，則米氏方程：Vm·CKm+CVm·CC

這時藥物消除速率與藥濃無關(guān)，為零級動力學過程,按最大速率消除。

不管初始劑量如何，體內(nèi)血藥濃度充分降低后，消除總是符合一級動力學過程。dC/dt=dC/dt==Vm簡化為：本文檔共68頁；當前第23頁；編輯于星期一\20點18分

大多數(shù)藥物以一級動力學消除本文檔共68頁；當前第24頁；編輯于星期一\20點18分本文檔共68頁；當前第25頁；編輯于星期一\20點18分一級動力學消除特點：1.恒比消除。2.消除速率與C成正比。3.t1/2恒定，與C0無關(guān)。4.AUC：普通坐標作圖為凹型曲線；對數(shù)作圖呈直線。5.速率常數(shù)Kel(1/h)零級動力學消除特點：1.恒量消除。2.消除速率與C無關(guān)。3.t1/2不恒定，與C0成正比。4.AUC:普通坐標為直線;對數(shù)作圖呈凸型曲線。5.速率常數(shù)Kel(mg/h)6.常由體內(nèi)藥量過大所致。血藥濃度充分降低后轉(zhuǎn)為一級動力學。本文檔共68頁；當前第26頁；編輯于星期一\20點18分（三）表觀分布容積(Vd)

指體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值。藥物按血漿濃度分布所需的體液容積：

Vd的意義：反映藥物分布的廣泛程度，或藥物與組織結(jié)合的程度。

Vd=X/Cp=體內(nèi)藥量/血藥濃度Vd=X/Cp=Dose/Cp本文檔共68頁；當前第27頁；編輯于星期一\20點18分表觀分布容積（Vd）是獨立的藥動學參數(shù)，不是實際的體液容積，取決于藥物在體液的分布。Vd大的藥物，主要分布于細胞內(nèi)液及組織間液（外周組織）。Vd小的藥物與血漿蛋白結(jié)合多，較集中于血漿（血液）。Vd不因藥量（劑量）X多少而變化。本文檔共68頁；當前第28頁；編輯于星期一\20點18分本文檔共68頁；當前第29頁；編輯于星期一\20點18分Vd的生理意義：60kg個體含60%體液，6％體重是血漿.Vd=3.6L僅在血漿分布；3.6L<Vd<36L有(外周)體液分布；Vd=36L均勻分布；Vd>36L

外周組織分布為主；

Vd>100L集中分布在特定組織、器官或骨、脂肪。本文檔共68頁；當前第30頁；編輯于星期一\20點18分表觀分布容積（Vd）的臨床意義：１、可計算產(chǎn)生期望的血藥濃度（C）所需的給藥劑量。２、可估計藥物的分布范圍：Vd大：血藥濃度低～～周邊室分布，Vd小：血藥濃度高～～中央室分布。３、分析體內(nèi)藥物排泄、蓄積情況。本文檔共68頁；當前第31頁；編輯于星期一\20點18分（四）血漿清除率(Cl或Cltotal)：

單位時間內(nèi)一定容積血漿中的藥物被消除（單位：L·h-1）。

血漿清除率（Cl）是肝腎等清除率的總和，是另一個獨立于體內(nèi)藥量（X）的重要藥動學參數(shù)，Cl受肝腎功能的影響。

或：

Cl=Kel·Vd=X/AUCCl=Dose/AUC本文檔共68頁；當前第32頁；編輯于星期一\20點18分

Cl的意義：單位時間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除；正確估算藥物體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)；正確設(shè)計臨床給藥方案。

本文檔共68頁；當前第33頁；編輯于星期一\20點18分al0-literaquarium,contains10,000mgofcrud.concentration=1mg/ml.Clearance=1L/haquariumfilterandpumpclear1literofwaterperhour.

本文檔共68頁；當前第34頁；編輯于星期一\20點18分**清除率是設(shè)計合理的長期給藥方案時最重要的藥代動力學參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)維持在已知的有效濃度范圍(治療窗)。當藥物清除和給藥速度相等時，就達到Css

。穩(wěn)態(tài)時：

給藥速度=ClCss

本文檔共68頁；當前第35頁；編輯于星期一\20點18分（五）消除速率常數(shù)Kel、半衰期t1/2

Ⅰ、一級消除速率常數(shù)Kel

是藥物瞬時消除速率與當時藥量的比值（單位：h-1,min-1），為常數(shù)，是決定t1/2的參數(shù)，但其本身又取決于Cl及Vd，故不是獨立的藥動學指標。但瞬時消除速率不是常數(shù)，先快后慢（圖）。

b:logC～t直線斜率。Kel=0.693/t1/2=Cl/Vd

=2.303b本文檔共68頁；當前第36頁；編輯于星期一\20點18分Kel:表示單位時間內(nèi)機體能消除藥物的固定分數(shù)或百分比，單位為時間的倒數(shù)。

如某藥的Kel＝0.2h-1，表示機體每小時可消除該小時起點時體內(nèi)藥量的20％。Q：一種藥物Kel=0.5h-1,t1/2=?

本文檔共68頁；當前第37頁；編輯于星期一\20點18分

A:

t1/2=0.693/Kel=0.693/0.5=1.39h

本文檔共68頁；當前第38頁；編輯于星期一\20點18分

Ⅱ、一級消除半衰期(half-life,t1/2)及意義：

血藥濃度下降一半所需的時間。是決定給藥間隔時間等的重要參數(shù)。血漿藥物消除半衰期（t1/2）雖然獨立于X，但受Cl及Vd雙重制約。Cl大,t1/2短;Vd大,t1/2長。

(Kel=Cl/Vd)t1/2=log2×2.303/Kel=0.693/Kel本文檔共68頁；當前第39頁；編輯于星期一\20點18分

一級消除藥物半衰期是常數(shù)，與藥濃無關(guān)。但是，t1/2受疾病、年齡、合并用藥、給藥次數(shù)等因素的影響。本文檔共68頁；當前第40頁；編輯于星期一\20點18分半衰期(t1/2)臨床意義：

1.同類藥物分為長效、中效、短效的依據(jù)；2.連續(xù)用藥間隔時間與t1/2成正比；3.肝、腎功能不良，t1/2會延長；4.估計藥物的體存量：⑴一次用藥大約經(jīng)5個t1/2基本消除（96.9％)⑵連續(xù)用藥大約經(jīng)5個t1/2達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)5.反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能。6.調(diào)整臨床給藥劑量，劑量隨t1/2的增加而減少。本文檔共68頁；當前第41頁；編輯于星期一\20點18分T1/2與臨床給藥方案

T1/2<30min:

TI低（肝素）采用靜脈輸注;TI高（青霉素）6-8小時給藥一次。

T1/2在0.5~8h之間，主要考慮TI和給藥方便:TI低：每個T1/2或更短時間給藥一次，或iv;TI高：每個T1/2或更長時間間隔給藥。

T1/2在8~24h：

每隔一個T1/2給藥一次，必要時首劑加倍。

T1/2>24h:一天一次，必要時首劑加倍。本文檔共68頁；當前第42頁；編輯于星期一\20點18分（六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）

Css是恒速連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)時的平均血藥濃度，應該與預期的有效濃度相等。

必要時可以按達到的Css與預期的Css比值調(diào)整劑量或給藥速度（RA）。

Css

=Dm·F/Vd·Kel·τ

Dm:維持劑量；F：生物利用度;τ:給藥間隔時間。

本文檔共68頁；當前第43頁；編輯于星期一\20點18分分次定時定量給藥時，Css上下波動。此時血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和給藥后的峰濃度之間。當每t1/2給藥一次時，其峰值（Css-max）與谷值（Css-min）的比值為2，縮短給藥間隔可以減少Css波動（圖）。本文檔共68頁；當前第44頁；編輯于星期一\20點18分穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css：藥物吸收與消除速度相等(經(jīng)5個半衰期達到穩(wěn)態(tài)濃度或從體內(nèi)消除)。

①單次給藥時，經(jīng)5個t1/2體內(nèi)藥量消除>96%。（計算）②恒速靜脈滴注時，血藥濃度沒有波動地逐漸上升，經(jīng)5個t1/2達到穩(wěn)態(tài)濃度(Css，坪值)。(圖)

本文檔共68頁；當前第45頁；編輯于星期一\20點18分③連續(xù)分次給藥，即每隔一定時間(如一個t1/2)給予等量藥物時，血藥濃度波動上升，經(jīng)5個t1/2達Css。（圖）

④首劑加倍（負荷劑量,loadingdose）：可使血藥濃度迅速達到Css。t1/2特長或特短的或零級動力學藥物不可用。（圖）本文檔共68頁；當前第46頁；編輯于星期一\20點18分go本文檔共68頁；當前第47頁；編輯于星期一\20點18分timeCtback本文檔共68頁；當前第48頁；編輯于星期一\20點18分back5個t1/2本文檔共68頁；當前第49頁；編輯于星期一\20點18分Timetoxicplasmaconc.Cumulationanduseofloadingdoseseffectiveback本文檔共68頁；當前第50頁；編輯于星期一\20點18分

經(jīng)過５個t1/2消除后：消除96.86%

Cp/2in1t1/2：50.0%,lost50.0%

Cp/4in2t1/2：25.0%,lost75.0%

Cp/8in3t1/2：12.5%,lost87.5%

Cp/16in4t1/2：6.25%,lost93.75%

Cp/32in5t1/2：3.125%,lost96.86%

經(jīng)過７個t1/2后：消除99.22%Cp/64in6t1/2：1.563%,lost98.44%

Cp/128in7t1/2：0.781%,lost99.22%

吸收過程亦然

back本文檔共68頁；當前第51頁；編輯于星期一\20點18分Thereisaconcentrationatsteadystate(Css)

forrepeateddoses.Repeateddosingisassociatedwithpeakandtroughplasmaconcentrations.back本文檔共68頁；當前第52頁；編輯于星期一\20點18分

重要藥動學參數(shù)表達式

（Pharmacokineticparameters）①Volumeofapparentdistribution:

Vd=Dose/Cp②Plasmaclearance:

Cltotal

=Kel

·Vd=Dose/AUC③plasmahalf-life(t1/2):

directlyfromlogC～tgraph

ort1/2=0.693/Kel=0.693Vd/Cltotal本文檔共68頁；當前第53頁；編輯于星期一\20點18分④一級消除速率常數(shù)：

Kel=2.303·b=Cltotal/Vd⑤穩(wěn)態(tài)血藥濃度：

Css=Dm·F/Vd·Kel·τ（口服）=RA/Kel·

Vd

（靜脈注射）=RA/Cltotal⑥Bioavailability:

F=

(AUC)x/(AUC)iv本文檔共68頁；當前第54頁；編輯于星期一\20點18分

一級藥動學參數(shù)的一些說明:

1）F=X/D×100%?？诜┝浚―）由于不能100%吸收及存在首過消除效應，能進入體循環(huán)的藥量（X）只占D的一部分，這就是生物利用度(F)。F還包括吸收速度問題，達峰時間（Tpeak）是一個參考指標。藥動學計算時應采用絕對生物利用度。相對生物利用度可作為評價藥物制劑質(zhì)量的指標。本文檔共68頁；當前第55頁；編輯于星期一\20點18分2）體內(nèi)藥量（X）與血藥濃度（C）比值固定，在許多藥動學公式中，X與C可通用。3）Cp=[D]+[DP]血漿中藥物有游離型（D）與血漿蛋白結(jié)合型（DP），定量測定時需將血漿蛋白沉淀除去，故通常所說的血漿藥物濃度（Cp）是指[D]與[DP]的總和。使用透析法或超離心法可將二者分離，以計算藥物的血漿蛋白結(jié)合率。本文檔共68頁；當前第56頁；編輯于星期一\20點18分4）曲線下面積（AUC）是一個可用實驗方法測定的藥動學指標。它反映進入體循環(huán)藥量的多少。時量曲線某一時間區(qū)段下的AUC反映該時間內(nèi)的體內(nèi)藥量。AUC是獨立于房室模型的藥動學參數(shù)，常用于估算血漿清除率：

Cltotal=Dose/AUCendgo本文檔共68頁；當前第57頁；編輯于星期一\20點18分二、藥動學參數(shù)計算

（一）單次靜脈注射：最常用于擬合房室模型、計算藥動學參數(shù)１、一房室模型Kel

2.303藥動學參數(shù)：logCt=

logCo

－tKel=2.303·bt1/2=0.693/Kel

Vd=Dose/CpCltotal=Kel·Vd本文檔共68頁；當前第58頁；編輯于星期一\20點18分2、二房室模型：二房室模型logC～t曲線可視為分布相、消除相兩條直線的疊加。血藥濃度-時間曲線方程：C=Ae-αt+Be-βt

α：分布相速率常數(shù)；

β：消除相速率常數(shù)，相當于Kel。A、B：經(jīng)驗常數(shù)。

A、α、B、β均用二乘法回歸計算得到。

本文檔共68頁；當前第59頁；編輯于星期一\20點18分本文檔共68頁；當前第60頁；編輯于星期一\20點18分靜脈注射藥物:屬于開放性二房室模型藥物，logC-t關(guān)系并非直線。

早期快速下降，后來才逐漸穩(wěn)定緩慢下降。即藥-時曲線成雙指數(shù)衰減。

前一段直線主要反映分布過程，稱為分布相（α相）；

后一段直線主要反映消除過程。分布漸達平衡,此時血漿藥物濃度緩慢下降，稱消除相（β相）。本文檔共68頁；當前第61頁；編輯于星期一\20點18分

β2.303α2.303設(shè)：Cr為剩余血藥濃度，則：Cr＝實際血藥濃度－消除相方程相應計算值＝C－Be-βtlogB－tlogC=

tlogA－logCr=本文檔共68頁；當前第62頁；編輯于星期一\20點18分（1）β、Β的計算：C=Ae-αt+Be-βt大多數(shù)藥物α>>β,當t→∞時，Ae-αt→0，則：

C=Be-βt

得：β＝2.303×（logC～t的直線斜率）