多發(fā)性骨髓瘤診斷與療效監(jiān)測

關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤診斷與療效監(jiān)測第1頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三內(nèi)容MM的診斷及進展MM的療效監(jiān)測MM療效評判進展第2頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三內(nèi)容MM的診斷及進展MM的療效監(jiān)測MM療效評判進展第3頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三國外MM診斷標準1234發(fā)展歷程SWOG診斷標準（1986）IMWG診斷標準1（2003）EMBT診斷標（2005）IMWG診斷標準2（2014）MM第4頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三國內(nèi)MM診斷標準1234發(fā)展歷程張之南診斷標準（2007）中國多發(fā)性骨髓工作組診治指南（2008）MM中國多發(fā)性骨髓瘤工作組診治指南（2011，2013）多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會診治指南（2015）第5頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三國外MM診斷標準1234發(fā)展歷程SWOG診斷標準（1986）IMWG診斷標準1（2003）EMBT診斷標（2005）IMWG診斷標準2（2014）MM第6頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三SWOG美國西南腫瘤協(xié)會診斷標準（1986）①組織活檢證實為漿細胞瘤或骨髓涂片漿細胞>30%，伴有形態(tài)改變；②單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：血清IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中K或λ輕鏈>1g/24小時。1主要診斷標準①骨髓涂片形態(tài)漿細胞占10%～30%；②單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標準；③影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)溶骨性損害和（或）廣泛骨質(zhì)疏松；④正常免疫球蛋白量降低：IgG<6.0g/L，IgA<1.0g/L,IgM<0.5g/L。次要診斷標準MM凡滿足下列任一條件者可診斷為MM主要標準①+②；主要標準①+次要標準②③④中之一；或主要標準②+次要標準①③④中之一；次要標準①②+次要標準③④中之一。DurieBGM.

SeminOncol.1986;13(3):300-309.國際上并未統(tǒng)一應(yīng)用該標準對于幾種漿細胞疾病診斷有模糊地帶是否一經(jīng)診斷就需治療？第7頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三IMWG國際骨髓瘤工作組診斷標準（2003）①血清和/或尿中發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白；②骨髓涂片或組織活檢發(fā)現(xiàn)克隆性漿細胞；③不符合MGUS、多發(fā)性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤或髓外漿細胞瘤診斷。2冒煙型骨髓瘤①組織活檢證明為漿細胞瘤或骨髓克隆性漿細胞≥10%；②血清和/或尿液檢查發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白（M蛋白）；③一項或多項骨髓瘤相關(guān)組織器官損害：【C】血清鈣＞2.75mmol/L或高于正常上限；【R】血肌酐＞2mg/dL；【A】血紅蛋白＜100g/L或低于正常下限20g/L以上；【B】溶骨性破壞，嚴重的骨質(zhì)疏松或病理性骨折。多發(fā)性骨髓瘤MM當(dāng)時MM診斷有SWOG標準、Kyle/Greipp標準和其它一些組織制定的標準，應(yīng)用不同診斷標準約有36%患者診斷不一，因此該標準規(guī)范了MM的診斷；該標準能更好地鑒別多種具有M蛋白的疾病如多發(fā)性骨髓瘤、MGUS、孤立性骨髓瘤等；該標準將有癥狀骨髓瘤及冒煙型骨髓瘤做了明確的區(qū)分。優(yōu)勢KyleRAetal.

BrJHaematol.2003;121:749-757.免疫學(xué)、分子生物學(xué)檢查如何進行全面的器官功能損害評估第8頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三EBMT歐洲骨髓移植協(xié)作組診斷標準（2005）①組織活檢證明為漿細胞瘤或骨髓克隆性漿細胞≥10%；②血清和/或尿液檢查發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白（M蛋白）；③一項或多項骨髓瘤相關(guān)組織器官損害：【C】血清鈣＞2.75mmol/L或高于正常上限；【R】血肌酐＞2mg/dL；【A】血紅蛋白＜100g/L或低于正常下限20g/L以上；【B】溶骨性破壞，嚴重的骨質(zhì)疏松或病理性骨折；【O】其它：高粘血癥、淀粉樣變、反復(fù)感染（細菌感染＞2次/年）。3同時滿足三項條件MM優(yōu)勢提出對新診斷MM患者更為全面的檢查如瘤細胞的免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)檢查等；提出更為系統(tǒng)的骨髓瘤相關(guān)器官損害的評估；強調(diào)對血清M蛋白＜20g/L的懷疑MGUS的年輕患者應(yīng)進行骨髓穿刺術(shù)及全身骨骼照片檢查。AlastairSmithetal.

BrJHaematol.2005;132:410-451.出現(xiàn)器官損害才開始治療？瘤細胞、M蛋白檢測新方法2%不分泌型骨髓瘤的診斷未規(guī)定器官損害檢測新方法第9頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三IMWG國際骨髓瘤工作組診斷標準（2014）①組織活檢證實為骨或髓外漿細胞瘤或骨髓中克隆性漿細胞≥10%；②MM相關(guān)事件：至少一項骨髓瘤的生物學(xué)指標異常：【1】骨髓中克隆性漿細胞≥60%；【2】游離輕鏈檢測κ/λ≥100或≤0.01【3】MRI檢查發(fā)現(xiàn)多于1處局灶性病灶（直徑>5mm）?！?】血清鈣＞2.75mmol/L；【5】血肌酐＞2mg/dL；【6】血紅蛋白＜100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT發(fā)現(xiàn)至少一處溶骨性破壞。4MM滿足第一項和第二項中之一條件MMSMM同時滿足以下二條件【1】M蛋白（IgG或IgA）≥30g/L或尿輕鏈>500mg/24h克隆性漿細胞10-60%；

【2】無骨髓瘤定義事件或淀粉樣變CRABSVincentRajkumaretal.LancetOncol.2014;15:538–548.第10頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三IMWG國際骨髓瘤工作組診斷標準（2014）的變化點：

增加了三種MM相關(guān)事件：1.骨髓中克隆性漿細胞≥60%2.游離輕鏈檢測κ/λ≥100或≤0.013.MRI檢查發(fā)現(xiàn)多于1處局灶性病灶（直徑>5mm）對腎功能判斷采用Cr清除率等專業(yè)表達方式第11頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三SMM

EvolutioninwhomandatwhatrateNEnglJMed2007;356:2582-259010%/yforfirst5years3%/yfrom5-10years1%/ythereafter第12頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三BMPC≥60%withoutCRAB

israrebuthasahighriskofprogressionNEnglJMed2011;365:474-475Leukemia2013;27:947–53Mayocliniccohort655SMMpatients21patients(3.2%)≥60%plasmacellsMedianPFS7months95%progressionat24monthsGreezecohort96SMMpatients8patients(8%)≥60%plasmacellsMedianPFS15months

第13頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三Leukemia2013;27:941–46.Leukemia2013;27:947–53SerumFLCratiopredictriskofprogressionFLCratio≥100FLCratio<100Mayocliniccohort586SMMpatients90pts(15.4%)involvedFLC/uninvolvedFLC≥1002-ytimetoprogression:79%5-ytimetoprogression:94%Greezecohort96SMMpatients7pts(7.3%)involvedFLC/uninvolvedFLC≥10018-motimetoprogression:100%第14頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三JClinOncol.

2010Mar20;28(9):1606-10.>1focallesioninMRIisassociatedwithahighprobabilityofprogressionGermanycohort149SMMpatients22pts(15%)>1FLMediantimetoprogression:13mosGreezecohort63SMMpatients9pts(14%)>1FLmedianProgressiontoAMM:15monthsvs.over5ys2-ytimetoprogressionfor>1FLgroup:69%第15頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三UpdatedCriteriaforMM第16頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三SLIMisbad.

S=sixty:bonemarrowplasmacells(clonal)of60%;LI=light:serumFreeliteratioof≥100or≤0.01;M=MRI:>1focalonMIRstudiesAlmostallofpatientswithSLIMprogresstoaMMintwoyears.Earlyinterventionaltherapywithnewdrugswouldbenefit.第17頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三IMWG國際骨髓瘤工作組診斷標準（2014）①組織活檢證實為骨或髓外漿細胞瘤或骨髓中克隆性漿細胞≥10%；②MM相關(guān)事件：至少一項骨髓瘤的生物學(xué)指標異常：【4】血清鈣＞2.75mmol/L；【5】血肌酐＞2mg/dL；【6】血紅蛋白＜100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT發(fā)現(xiàn)至少一處溶骨性破壞。4MM滿足第一項和第二項中之一條件MMSMM同時滿足以下二條件SVincentRajkumaretal.LancetOncol.2014;15:538–548.【1】骨髓中克隆性漿細胞≥60%；【2】游離輕鏈檢測κ/λ≥100或≤0.01【3】MRI檢查發(fā)現(xiàn)多于1處局灶性病灶（直徑>5mm）。第18頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三內(nèi)容MM的診斷及進展MM的療效監(jiān)測MM療效評判進展第19頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三多發(fā)性骨髓瘤治療的發(fā)展歷程與療效變遷

年代療效標準ChronicLeukemiaandMyelomaTaskForce

Directmanifestations：M蛋白下降50%SouthwestCancerChemotherapyStudyGroup

Objectiveresponse:M蛋白下降75%或小于25g/LEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation

Completeresponse:免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰InternationalMyelomaWorkingGroup

stringentCR:游離輕鏈比例正常、免疫組化、免疫熒光未提示異常漿細胞20112014IMWG

年代治療方案馬法蘭MP1983HD-Tx1984VAD1996ASCT>CC1999沙利度胺2004硼替佐米2005來那度胺

移植、蛋白酶體抑制劑免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體20第20頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三70年代的療效標準西南腫瘤工作組標準（SWOG）——1972年慢性白血病和多發(fā)性骨髓瘤工作組標準（CLMTF）——1968年以血和尿M蛋白水平變化來量化評估療效，該理念沿用至今缺點：1、只定義了是否有效，未對療效進行細分。未定義完全緩解（因為只有不足3%的MM患者經(jīng)MP方案治療可獲得完全緩解?。?、世界各地采用的標準差別大。對比CLMTF和SWOG標準可發(fā)現(xiàn)各中心對定義有效M蛋白減少的比例不一，所采用的方法不一。造成各中心間MM的療效不可比較第21頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三98年首個統(tǒng)一的EBMT標準1、首個統(tǒng)一的療效標準，使MM的療效具有可比性，對RCT的開展具有非常重要的意義2、CR的定義較嚴謹，規(guī)定必須采用IF的方法來確定M蛋白是否完全消失3、細化了療效，提出了確切的可量化的PR、MR、NC、PD等療效標準4.國際上應(yīng)用長達7年之久的標準缺點：1、CR定義中沒有要求明確漿細胞的克隆性2、PR所包含的M蛋白減少程度跨度太大3、PD只適應(yīng)于非CR的情況，造成CR患者只要IF轉(zhuǎn)陽性即定義為進展，PFS縮短4、對于M蛋白水平比較低或者寡分泌、不分泌的患者缺乏可靠的量化評價方法5、未定義各種研究終點（OS、PFS、TTP、DOR、DFS）第22頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三2006年IMWG療效標準增加sCR,滿足臨床上評價新藥治療后獲得更深層次緩解的需求。在sCR標準中明確骨髓沒有克隆性的漿細胞2、將一部分療效較好的患者從原有PR中區(qū)分開來，提出VGPR（包括了nCR）的定義，這部分患者的預(yù)后更接近于CR3、CR和其他非CR患者一樣采用相同的PD標準，使CR患者的PFS評估更準確4、明確定義了“不可準確測量病變”（血M蛋白<10g/L,尿M蛋白<200mg/24小時,FLC<100mg/L)。對于血尿M蛋白不可準確測量的情況，采用FLC方法；對于FLC也不可準確測量的情況，才采用骨髓漿細胞比例來量化療效。從而使低M蛋白水平的患者（包括寡分泌和不分泌型）也可得到準確的療效評估。5、明確定義各種研究終點（OS、PFS、TTP、DOR、DFS）第23頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三IMWG療效標準的改進新藥±移植2011年IMWG專家共識1、新引入免疫學(xué)CR以及分子學(xué)CR，評估更深層次的緩解2、sCR指出需采用2-或4色流式細胞術(shù)和/或免疫組化來明確骨髓中是否存在克隆性漿細胞3、補充對于“不可準確測量血尿M蛋白”的患者應(yīng)用FLC評估CR、VGPR的定義4、重新納入MR，但僅應(yīng)用于難治復(fù)發(fā)的患者5、PD的定義中，以“最低緩解數(shù)值”代替“基線值”作為比較的基礎(chǔ)值,減少判讀差異6、除了評估CR以及評估不分泌型患者外，那些即使應(yīng)用FLC不能準確測量疾病的患者也不需要進行BM檢查第24頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三IMWG療效標準的改進新藥±移植2014年IMWG專家共識與2011年IMWG標準相比，變化不大對PD的定義增加一條：如基線M蛋白水平≥50g/L則不需要M蛋白增加25%，僅需增加10g/L就應(yīng)該判斷為PD該新增定義針對那些高腫瘤負荷的患者，應(yīng)盡早開始新的治療而不應(yīng)一味等待M蛋白上升至25%第25頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三以IWWG療效標準(2014)為基礎(chǔ)

分子學(xué)CR（MCR)、免疫學(xué)CR（ICR)、嚴格意義的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。第26頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三sCR﹑CR:CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞<5%；在對僅依靠血清游離輕鏈水平作為可測量病變的患者，除了滿足CR的標準還要求FLC的比率恢復(fù)正常（0.26-1.65）。sCR：滿足CR標準的基礎(chǔ)上要求FLC比率正常以及經(jīng)免疫組化或2色到4色的流式細胞術(shù)檢測證實骨髓中無克隆性漿細胞。第27頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三>CR/sCR:免疫表型CR(ImmunophenotypicCR，ICR)：滿足sCR標準的基礎(chǔ)上要求經(jīng)多參數(shù)流式細胞術(shù)(至少4色)檢測106個骨髓細胞證實無表型異常的漿細胞（克隆性）。分子學(xué)CR(MolecularCR，MCR)：在CR基礎(chǔ)上要求等位基因特異性寡核苷酸雜交PCR(ASO-PCR)檢測陰性(敏感度為10-5)。第28頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三VGPR：

蛋白電泳檢測不出M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳陽性；或血清M蛋白降低≥90％且尿M蛋白<100mg/24h；在僅依靠血清游離輕鏈水平作為可測量病變的患者，除了滿足以上VGPR的標準還要求受累和未受累FLC之間的差值縮小>90%。第29頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三

PR：(1)血清M蛋白減少≥50％，24h尿M蛋白減少≥90％或降至<200mg/24h；(2)如果血清和尿中M蛋白無法檢測，要求受累FLC與未非受累FLC之間的差值縮小≥50％以替代M蛋白標準；(3)如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，并基線骨髓漿細胞比例≥30％時，則要求骨髓內(nèi)漿細胞數(shù)目減少≥50％以替代M蛋白標準；(4)除了上述標準外，如果基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小≥50％。如做影像學(xué)檢查，則應(yīng)無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進展的證據(jù)。第30頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三MR﹑SDMR：血清M蛋白減少25％～49％，24h尿輕鏈減少50％～89％。如果基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小25％～49％。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加(可允許壓縮性骨折的發(fā)生)。SD：不符合CR、VGPR、PR及PD標準。如做影像學(xué)檢查，則應(yīng)無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進展的證據(jù)。第31頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三PD：

至少符合以下一項（以下所有數(shù)據(jù)均與獲得的最低數(shù)值相比）：(1)血清M蛋白升高≥25%(升高絕對值需≥5g/L)；如果基線血清M蛋白≥50g/L，M蛋白增加≥10g/L即可；(2)尿M蛋白升高≥25%(升高絕對值須≥200mg/24h)；(3)如果血清和尿M蛋白無法檢出，血清受累FLC與非受累FLC之間的差值增加≥25%(增加絕對值須>100mg/L)；(4)如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，則要求骨髓漿細胞比例升高≥25%(增加絕對值≥10%)；(5)現(xiàn)存骨病變或軟組織漿細胞瘤增大≥25%，或出現(xiàn)新的溶骨性病變或軟組織漿細胞瘤；(6)出現(xiàn)僅與漿細胞異常增殖相關(guān)的高鈣血癥。在開始新的治療前必須進行連續(xù)兩次的療效評估。第32頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三擬移植病人療效監(jiān)測4療程誘導(dǎo)CTX動員預(yù)處理注：誘導(dǎo)治療期間，每療程后復(fù)查M蛋白定量第33頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三非移植病人療效監(jiān)測誘導(dǎo)治療注：誘導(dǎo)治療期間，每療程后復(fù)查M蛋白定量繼續(xù)4療程（共8療程）第34頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三MM患者療效監(jiān)測時間及監(jiān)測指標第35頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三內(nèi)容MM的診斷及進展MM的療效監(jiān)測MM療效評判進展第36頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三骨髓漿細胞<5%血尿IF陰性髓外漿細胞瘤消失追求CR以上的療效：MRD監(jiān)測的啟示第37頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三MRI判斷療效目前尚無標準局灶性病變f-CR（focalcompleteremission）FL全部消失；f-PR（focalpartialremission）FL數(shù)量減少≥50%；f-SD（focalstabledisease）FL數(shù)量減少<50%或無變化；f-PD（focalprogressivedisease）FL數(shù)量增多。彌散性浸潤病變d-CR（diffusecompleteremission）彌散性浸潤完全消失；d-PR（diffusepartialremission）減少到一定程度但與正常骨髓相比仍可以檢測d-SD（diffusestabledisease）彌散性浸潤穩(wěn)定d-PD（diffuseprogressivedisease）彌散性浸潤增加1.UsmaniSZ,etal.Blood.2013;121(10):1819-232.HillengassJ,etal.Haematologica.2012;97(11):1757-1760第38頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三用MRI監(jiān)測MRD第39頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三用MRI監(jiān)測MRD優(yōu)缺點第40頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三PET-CT判斷療效目前尚無標準A:PET-CR是指原先高的SUV轉(zhuǎn)陰；PET-PR是指原先增高的SUV值減少20％以上，但未完全轉(zhuǎn)陰；如增加50％以上的局部病變或新出現(xiàn)的損害或新的髓外病變出現(xiàn)，認為是疾病復(fù)發(fā)或進展。B:但由于正常機體組織本身存在一定程度的代謝（即本底），理論上認為只要原先增高的SUV回到正常組織的代謝水平（本底）即可認為達CR，而不是要求一定轉(zhuǎn)陰。ZamagniE,etal.Blood2013122:abstract1936CaersJ,etal.Haematologica.201499(4):629-637第41頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三用PET-CT監(jiān)測MRD29%傳統(tǒng)定義CR的患者用PET-CT可以發(fā)現(xiàn)MRD第42頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三用PET-CT監(jiān)測MRD優(yōu)缺點第43頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三sFLC在CR患者中的意義有待證實22%傳統(tǒng)定義CR的患者可以發(fā)現(xiàn)異常游離輕鏈比值第44頁，講稿共60頁，20