埃索美拉唑鎂立項(xiàng)前調(diào)研報(bào)告

埃索美拉唑鎂立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告一、藥物基本信息【通用名】埃索美拉唑鎂【英文名】esomeprazolemagnesium【商品名】耐信化學(xué)名：雙-S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀－1H－苯并咪唑鎂三水合物分子式：C34H36MgN6O6S2·3H2O分子量：767.17結(jié)構(gòu)式：CAS：161973-10-0劑型：片劑、膠囊、規(guī)格：20mg/片，40mg/片包裝規(guī)格：7片/盒，14片/盒，20000片/包（20mg），14000片/包（40mg）。適應(yīng)癥：胃食管反流性疾病(GERD)；糜爛性反流性食管炎的治療；已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期維持治療；胃食管反流性疾病(GERD)的癥狀控制與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌；愈合與幽門螺桿菌感染相關(guān)的十二指腸潰瘍；防止與幽門螺桿菌相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)。二、市場(chǎng)背景現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，人們飲食規(guī)律不能保證，胃病發(fā)生率越來越高，人的一生中幾乎都會(huì)不同程度地發(fā)生急性或慢性胃病。胃腸病是常見病多發(fā)病，總發(fā)病率約占人口的20％左右。年齡越大，發(fā)病率越高，特別是50歲以上的中老年入更為多見，男性高于女性，如不及時(shí)治療，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，極易轉(zhuǎn)化為癌腫。胃腸病歷來被醫(yī)家視為疑難之證，一旦得病，應(yīng)及時(shí)治療、長(zhǎng)期服藥，才能控制或治愈。隨著健康意識(shí)的不斷普及，胃病用藥市場(chǎng)需求將會(huì)越來越大。胃管反流?。℅ERD）是指胃內(nèi)容物（包括十二指腸液）反流入食管產(chǎn)生癥狀或并發(fā)癥，胃灼熱、反酸是胃食管反流的主要癥狀，胃食管存在生理反流和病例反流。GERD在歐美國(guó)家比較常見，人群中7%-15%的人有胃管反流癥狀，男女比例接近。我國(guó)北京、上海的一項(xiàng)流行病學(xué)研究報(bào)道，GERD患病率為5.77%。近年來，GERD的患病率有逐漸上升的趨勢(shì)，引起了人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注。GERD包括非糜爛性胃食管反流?。∟ERD）、RE和Barrett食管。據(jù)統(tǒng)計(jì)，NERD是GERD的主要類型，約占GERD的70%，其發(fā)病率、復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且治療費(fèi)用高。目前市場(chǎng)上治療胃食管反流性疾病的有效治療藥物主要有抑酸劑、胃腸動(dòng)力藥、胃膜保護(hù)劑和抗酸劑。臨床研究表明，GERD的藥物治療基礎(chǔ)主要是抑酸，抑制胃酸分泌是最主要的治療措施。1、抑酸劑：是最常用、最有效的藥物，主要包括質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和H2受體阻斷劑（H2RA）兩大類。該藥物主要通過抑制胃酸分泌，降低反流物的酸度，降低胃蛋白酶的活性，從而緩解癥狀，促進(jìn)受損食管粘膜的修復(fù)。GERD癥狀的緩解，食管炎的愈合與24h內(nèi)食管PH>4.0的時(shí)間百分比顯著相關(guān)。目前臨床應(yīng)用較為廣泛的PPI包括：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑。PPI的抑酸作用明顯優(yōu)于H2RA。2、促動(dòng)力劑：GERD為動(dòng)力障礙性疾病，促動(dòng)力藥物對(duì)輕、中度GERD有一定效果，尤其適用于夜間反酸伴有膽汁反流者，但單獨(dú)使用療效差。甲氧氯普胺（胃復(fù)安）為多巴胺受體拮抗劑，可以使LES壓力升高，促進(jìn)胃排空，但其可進(jìn)入血腦屏障，引起錐體外系反應(yīng)。多潘立酮為外周性多巴胺受體拮抗劑。無椎體外系反應(yīng)。莫沙必利為5-HT4受體激動(dòng)劑，作用于腸肌間神經(jīng)叢，釋放乙酰膽堿使LES壓力升高，食管蠕動(dòng)加強(qiáng)。胃排空加快，可有效減少GERD患者反流次數(shù)和時(shí)間。而且不引起QT間期延長(zhǎng)。然而對(duì)于是否應(yīng)用促動(dòng)力藥物治療GERD仍存在爭(zhēng)議。3、抗酸劑：迅速中和胃酸，降低胃蛋白酶活性，減輕酸性胃內(nèi)容物對(duì)食管粘膜的損傷。適用于輕、中度GERD，能有效緩解癥狀，但愈合作用有限，常與其他類藥物聯(lián)合應(yīng)用。該類藥物有氫氧化鋁凝膠、復(fù)方氫氧化鋁片、鋁碳酸鎂、鋁碳酸鈣等。4、粘膜保護(hù)劑：此類藥物一般不單獨(dú)適用，適用于GERD食管糜爛、潰瘍的輔助治療。此類藥物可覆蓋在病變表面，形成保護(hù)膜，可減輕癥狀。硫糖鋁、膠體鉍劑、麥滋林-S、蓋胃平及吉法酯都是常用的粘膜保護(hù)劑。1、作用機(jī)制：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑代謝的主要途徑是通過CYP2C19，次要途徑為CYP3A4。而泮托拉唑具有獨(dú)特的硫酸化II相代謝旁路。當(dāng)其他藥物在I相代謝時(shí)，它可以通過II相旁路代謝，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競(jìng)爭(zhēng)性作用，減少了體內(nèi)藥物間的相互作用。埃索美拉唑?yàn)閵W美拉唑的左旋異構(gòu)體，其抑酸作用更強(qiáng)，體內(nèi)個(gè)體差異較小，療效較穩(wěn)定，由CYP2C19和CYP3A4介導(dǎo)的埃索美拉唑與奧美拉唑代謝比例不同，這兩種PPIs與酶相對(duì)親和力可能有差異，故對(duì)藥物相互作用的影響不同，埃索美拉唑引起藥物相互作用更少。雷貝拉唑主要經(jīng)還原消除且無需代謝酶介導(dǎo)，因此受CYP2C19和CYP3A4影響較少，但其代謝產(chǎn)物雷貝拉唑硫醚對(duì)CYP2C19具有較強(qiáng)的抑制作用。2、蘭索拉唑：口服生物利用度具有個(gè)體差異，起效時(shí)間較奧美拉唑快，血漿半衰期為1.44-1.6h健康成人空腹單次口服30mg，Tmax為1.5-2.2h，Cmax為0.75mg-1.15mg/L,T1/2為1.3-1.7h。蘭索拉唑在肝內(nèi)被代謝為有活性的代謝產(chǎn)物，主要經(jīng)膽汁和尿排泄，尿中測(cè)不出原形藥物，全部為代謝產(chǎn)物，至服用后24h小時(shí)為止，其尿中排泄率為13.1-14.3%，體內(nèi)無蓄積性。成人每日口服一次，一次30mg。3、泮托拉唑：在質(zhì)子泵抑制劑用藥金額排名中列第2位，是德國(guó)百克頓大藥廠開發(fā)的第三個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，1994年在南非首次上市，目前已入圍全球銷售前500強(qiáng)的藥物。國(guó)內(nèi)已于1998年仿制成功，遼寧沈陽東宇藥業(yè)、江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)、浙江杭州中美華東制藥和山東綠葉制藥等公司先后生產(chǎn)。該藥作用機(jī)制和奧美拉唑相同，但與質(zhì)子泵的結(jié)合選擇性更高，在中性和弱酸性環(huán)境下較穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性環(huán)境下可以很快被激活，生物利用度高，由于與細(xì)胞色素P450的抑制作用相比較弱，不影響其他藥物在肝內(nèi)的代謝，所以與其他藥物相互作用較小。但使用劑量大，每日約40mg，最常見的副作用為頭痛、腹瀉、腹脹和腹痛。4、雷貝拉唑：日本衛(wèi)材的雷貝拉唑2000年獲SFDA批準(zhǔn)上市，商品名波力特，該藥由蘇州衛(wèi)材和西安楊森于9月聯(lián)合在中國(guó)推出，之后又有5、6家制藥廠產(chǎn)品上市。該藥作用機(jī)制與奧美拉唑相同，但起效更快，對(duì)于治療消化性潰瘍引起的疼痛和抑制幽門螺桿菌方面優(yōu)于奧美拉唑，不具有細(xì)胞色素P450同工酶效應(yīng)，與其他藥物的相互作用較少，但由于不良反應(yīng)較大，有休克、血象、視力障礙且藥品價(jià)格貴，使用受到限制。5、埃索美拉唑鎂能在壁細(xì)胞泌酸微管的高酸環(huán)境中濃積并轉(zhuǎn)化為活性形式，比奧美拉唑作用更強(qiáng)，在控制胃酸水平減輕疼痛癥狀和促進(jìn)愈合方面更有效。全球銷售額為78億美元，排名第三位。常見反應(yīng)：（＞1/100＜1/10）頭痛、腹痛、腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐便秘；少見反應(yīng)：（＞1/1000,＜1/100）皮炎、瘙癢、蕁麻疹、頭昏、口干。藥品名稱商品名常用劑量療效優(yōu)缺點(diǎn)奧美拉唑洛賽克20mg/d78-94%血漿半衰期為30-60min，單劑量尚無利用度為35%，多劑量生物利用度增至60%，主要在肝臟代謝，約80%以代謝物的形式經(jīng)尿排泄，起效較快，每日一次即可抑制胃酸分泌。蘭索拉唑達(dá)克普隆30mg/d75-95%生物利用度有個(gè)體差異，起效時(shí)間比奧美拉唑快，血漿半衰期為1.44-1.6h。泮托拉唑泮立蘇40mg/d76-94%口服效果吸收良好，首過效應(yīng)很小，生物利用度約77%，該藥的消除半衰期在0.9-1.9h，與劑量無關(guān)，耐受性好，與其他藥物無相互作用，最長(zhǎng)見的副作用是頭痛、腹瀉、腹脹和腹疼，必須使用0.9%氯化鈉注射液溶解藥品。以上均為第一代PPI，有著難以克服的缺點(diǎn)，其藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大，或與其他藥物相互作用明顯，服藥及進(jìn)食時(shí)間均可能影響這些制劑的藥代動(dòng)力學(xué)及抑制胃酸分泌的效果，需多次投藥方可取得最大抑酸效果和緩解癥狀，第一代PPI不可能24h抑制胃酸，即使每日兩次投藥亦可出現(xiàn)酸爆發(fā)。雷貝拉唑波利特10mg/d>97%抗分泌活性比奧美拉唑高20-10倍，但其比奧美拉唑更易從H+、K+-ATP酶上解離出來，故其作用時(shí)間相對(duì)較短，其副作用較奧美拉唑大。埃索美拉唑鎂耐信20mg/d>95%其光學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，與奧美拉唑右旋異構(gòu)體相比，其副作用幾乎可以忽視，口服生物利用度明顯高于奧美拉唑，故其抑酸效果更高，夜間酸抑制能力強(qiáng)，藥效呈現(xiàn)時(shí)間劑量依賴性，單次口服血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1-2h。在小腸內(nèi)吸收，口服后吸收比較一致，個(gè)體差異少，對(duì)療效的預(yù)測(cè)性好。新一代的PPI與舊一代相比，主要有以下的優(yōu)點(diǎn)，尤其是在治療GRED方面，雷貝拉唑和埃索美拉唑起效更快，抑酸效果更好更徹底，能24h持續(xù)抑酸，以控制胃酸，緩解癥狀，療效確切，個(gè)體差異小，與其他藥物之間無相互影響，不良反應(yīng)降低。在美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)10大暢銷藥中，耐信從06年起一直穩(wěn)居第二位，20XX年美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)銷售總額為63億美元。以下為國(guó)內(nèi)《20XX年度藥店最具魅力藥品榜》上胃藥的排行榜排行商品名生產(chǎn)廠家1達(dá)喜片拜耳醫(yī)藥保健有限公司2嗎丁啉片陜西西安楊森制藥有限公司3健胃消食片（江中）江西江中制藥（集團(tuán)）有限責(zé)任公司4耐信（埃索美拉唑鎂腸溶片）阿斯利康制藥有限公司5洛賽克片（奧美拉唑片）阿斯利康制藥有限公司6斯達(dá)舒膠囊吉林修正藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司7999胃泰顆粒華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司8媽咪愛散北京韓美藥品有限公司9思密達(dá)散劑博福-益普生（天津）制藥有限公司10雙歧三聯(lián)活菌膠囊（培菲康）上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司信誼制藥總廠經(jīng)研究提示，埃索美拉唑(耐信)在抑酸療效持續(xù)時(shí)間方面最具優(yōu)勢(shì)。將埃索美拉唑與奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑治療有癥狀GERD患者的療效進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，埃索美拉唑使患者胃中pH值>4的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)15.3小時(shí)，而使用雷貝拉唑的患者該時(shí)長(zhǎng)為13.3小時(shí)(P=0.0004)，使用奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑的患者該時(shí)長(zhǎng)則分別為12.9小時(shí)、12.7小時(shí)和11.2小時(shí)(P值均≤0.0001)。在對(duì)健康志愿者進(jìn)行的類似研究中，埃索美拉唑使參試者胃中pH值>4的時(shí)間也是最長(zhǎng)的，可達(dá)14小時(shí)。埃索美拉唑的療效已被大量臨床研究證實(shí)，相信日后會(huì)有更多GERD患者從其治療中獲益。埃索美拉唑完全經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（CYP）代謝，埃索美拉唑的大部分代謝依靠多形性的CYP2C19，生成埃索美拉唑的羥化物和夫甲基代謝物。剩余部分依靠另一特殊異構(gòu)體CYP3A4代謝生成埃索美拉唑砜，后者為血漿中的主要代謝物。一次口服劑量的近80％的埃索美拉唑以代謝物形式從尿中排泄，其余的從糞便中排出，尿中的原形藥物不到1％。用法用量：藥片應(yīng)和液體一起整片吞服，而不應(yīng)當(dāng)咀嚼或壓碎。胃食管反流性疾病（GERD）-糜爛性反流性食管炎的治療。40mg每日一次，連服四周。對(duì)于食管炎未治愈或持續(xù)有癥狀的患者建議再服藥治療四周。已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期維持治療，20mg每日一次。胃食管反流性疾?。℅ERD）的癥狀控制，沒有食管炎的患者20mg每日一次，如果用藥4周癥狀未獲控制，應(yīng)對(duì)患者做進(jìn)一步的檢查，一旦癥狀消除，隨后的癥狀控制可采用即時(shí)療法，即需要口服20mg，每日一次。與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且愈合與幽門螺桿菌相關(guān)的十二指腸潰瘍、預(yù)防與幽門螺桿菌相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)：埃索美拉唑鎂腸溶片20mg+阿莫西林1g+克拉霉素500mg，每日兩次，共7天。國(guó)內(nèi)注冊(cè)情況奧美拉唑鹽首先由瑞典的阿斯特拉公司于1988年合成，阿斯特拉公司于1999年4月和英國(guó)捷利康公司合并成立阿斯利康公司。FDA分別于批準(zhǔn)了由阿斯利康公司以商品名“Nexium”推出的埃索美拉唑鎂的片劑，于批準(zhǔn)阿斯利康公司的埃索美拉唑鎂靜脈注射劑短期治療（10天以下）食管反流疾?。℅ERD）-用于有腐蝕性食管炎病史、不能吞咽膠囊劑的患者，于20XX年批準(zhǔn)了一種同時(shí)含有延釋腸溶型奈普生（naproxen）和速釋型埃索美拉唑鎂的混合劑量片劑（商品名為Vimovo），埃索美拉唑鎂片劑于在我國(guó)上市。目前，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的只有阿斯利康制藥有限公司的片劑，規(guī)格分別為20mg和40mg，商品名為“耐信”。截止至20XX年1月中旬，國(guó)內(nèi)埃索美拉唑鎂原料藥及制劑生產(chǎn)商，見下表：產(chǎn)品名稱商品名劑型批準(zhǔn)文號(hào)生產(chǎn)單位埃索美拉唑鎂腸溶片（20mg）耐信片劑國(guó)藥準(zhǔn)字H20046379阿斯利康制藥有限公司埃索美拉唑鎂腸溶片（40mg）耐信片劑國(guó)藥準(zhǔn)字H20046380阿斯利康制藥有限公司埃索美拉唑鎂腸溶片（20mg）耐信片劑進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)：BH20080041AstraZeneca埃索美拉唑鎂腸溶片（40mg）耐信片劑：有2種規(guī)格）進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)：BH20080042AstraZeneca埃索美拉唑鎂腸溶片（20mg）耐信片劑進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)：H20080041AstraZeneca埃索美拉唑鎂(預(yù)制腸溶微丸)制劑中間體進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)：H20080087AstraZeneca埃索美拉唑鎂(預(yù)制腸溶微丸)制劑中間體進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)：H20080088AstraZeneca埃索美拉唑鎂腸溶片（20mg）耐信片劑國(guó)藥準(zhǔn)字J20080032AstraZenecaAB（瑞典）埃索美拉唑鎂腸溶片耐信片劑國(guó)藥準(zhǔn)字J20080033AstraZenecaAB（瑞典）埃索美拉唑鎂藥物注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)趯從夸浫缦拢菏芾硖?hào)藥品名稱申請(qǐng)類型申請(qǐng)狀態(tài)承辦日期申請(qǐng)公司JXHL1100384埃索美拉唑鎂腸溶膠囊進(jìn)口在審評(píng)2011-10-31愛的發(fā)制藥公司JXHL1100385埃索美拉唑鎂腸溶膠囊進(jìn)口在審評(píng)2011-10-25愛的發(fā)制藥公司JXHL1100315埃索美拉唑鎂腸溶片進(jìn)口在審評(píng)2011-09-21蘭伯西實(shí)驗(yàn)室有限公司JXHL1100316埃索美拉唑鎂腸溶片進(jìn)口在審評(píng)2011-09-02蘭伯西實(shí)驗(yàn)室有限公司JYHB1001049埃索美拉唑鎂腸溶片補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)趯徳u(píng)2010-12-03阿斯利康制藥有限公司JYHB1001048埃索美拉唑鎂腸溶片補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)趯徳u(píng)2010-12-03阿斯利康制藥有限公司CXHS0900343埃索美拉唑新藥在審評(píng)2010-05-20重慶萊美藥業(yè)股份有限公司CXHS0900345埃索美拉唑腸溶膠囊新藥在審評(píng)2010-05-20重慶萊美藥業(yè)股份有限公司CXHS0900344埃索美拉唑腸溶膠囊新藥在審評(píng)2010-05-20重慶萊美藥業(yè)股份有限公司知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況國(guó)內(nèi)已有埃索美拉唑鎂化合物專利授權(quán)的信息，專利號(hào)為：99118539.0和94190335.4，將于20XX年5月27日到期。國(guó)內(nèi)有多家單位申請(qǐng)了埃索美拉唑鎂化合物制備專利、晶型專利及組合物專利，具體信息見下表：專利名稱申請(qǐng)?zhí)柹暾?qǐng)日申請(qǐng)狀態(tài)申請(qǐng)人高化學(xué)純度埃索美拉唑鈉的制備方法和埃索美拉唑的新晶型200980126581.02009-07-08在審力奇制藥公司穩(wěn)定形式的埃索美拉唑鎂的制備方法200980136527.42009-07-20在審力奇制藥公司埃索美拉唑鎂注射液200810228898.22008-11-20無權(quán)個(gè)人含有埃索美拉唑的藥物組合物200880108483.X2008-09-16在審西梯茜生命工學(xué)股份有限公司種埃索美拉唑鎂腸溶微丸的制備方法201110007462.22011-01-14在審壽光富康制藥有限公司埃索美拉唑碳酸氫鈉組合物201110030214.X2011-01-28在審北京虹灣