肺癌靶向治療肺癌護(hù)理查房PPT

肺癌的靶向治療匯報(bào)人：xxx表皮生長因子抗腫瘤新生血管藥物03小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑多靶向治療藥物Contents目錄04030201表皮生長因子01表皮生長因子2000年世界范圍內(nèi)超過100萬人死于肺癌美國肺癌協(xié)會(huì)的報(bào)告稱肺癌的發(fā)病率和死亡率從1930年以來一直呈上升趨勢中國肺癌發(fā)病率持續(xù)上升。肺癌居男性癌癥死因的第一位，女性的第二位，成為中國第一大癌癥預(yù)計(jì)到2025年我國每年肺癌發(fā)病人數(shù)將超過100萬，成為世界第一肺癌大國表皮生長因子及其受體系統(tǒng)人EGF受體（humanepidermalgrowthfactorrecepterHER）家族由4個(gè)成員組成分別稱為HER1(EGFR/erbB1)、HER2（Neu/erbB2）、HER3（erbB3）和HER4（erbB4）、均定位于細(xì)胞膜上。erbB1廣泛分布于除血管組織外的上皮細(xì)胞膜上。EGFR有10余種不同的配體。EGFR在許多上皮來源的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，如NSCLC、乳腺癌等。在肺癌個(gè)組織類型中，鱗癌的EGFR表達(dá)最高，陽性率約80%，（鱗癌EGFR表達(dá)高但鱗癌對EGFR-TKI反應(yīng)最低）；其次是腺鱗癌和腺癌，陽性率為30%-50%，小細(xì)胞肺癌一般不表達(dá)EGFR。表皮生長因子受體與腫瘤的關(guān)系腫瘤類型EGFR過度表達(dá)的臨床意義乳腺癌EGFR過度表達(dá)與預(yù)后不良及短期復(fù)發(fā)有關(guān)膀胱癌EGFR過度表達(dá)與腫瘤分期有關(guān)肺癌EGFR過度表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)卵巢癌EGFR過度表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)食管癌EGFR過度表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)表皮生長因子及其受體系統(tǒng)EGFR由三部分組成：1.胞外區(qū)，配體結(jié)合區(qū)2.疏水跨膜區(qū)3.胞內(nèi)區(qū)，由近膜區(qū)，酪氨酸激酶（TK）C-末端3個(gè)亞區(qū)組成EGFR在缺乏特異性配體時(shí)以單體形式存在（非活化狀態(tài)），但與配體結(jié)合后發(fā)生聚合。配體結(jié)合在胞外受體區(qū)域?qū)е露垠w形成，改變了蛋白質(zhì)的構(gòu)象，激活胞內(nèi)的酪氨酸激酶，結(jié)合一個(gè)ATP分子使自身酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，隨即啟動(dòng)下游的信號(hào)通路，引起一系列相關(guān)基因活化，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖，凋亡抑制。

金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域HEXGHXLGXXHDBlobelCP.NatRevMolCellBiol,2005,6(1):32-43

EGFR三條經(jīng)典的信號(hào)轉(zhuǎn)到通路1.STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：主要作用是促使細(xì)胞增殖、抑制凋亡和誘導(dǎo)血管生成。2.Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：主要作用是抑制細(xì)胞凋亡，也調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、蛋白合成和糖代謝。3.MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)到途徑：最顯著的生物學(xué)效應(yīng)是細(xì)胞增殖。表皮生長因子受體家族與分子靶向治療肺癌分子靶向治療常用的治療靶點(diǎn)：細(xì)胞受體，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和抗血管生成等，其中EGFR是目前最為主要的靶點(diǎn)。FDA批準(zhǔn)用于臨床治療的EGFR家族特異性藥物分為兩大類：1.小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙（Ireasa）和厄洛替尼（erlotinib）/特羅凱（Taceva）2.人源化單克隆抗體，如EGFR特異性抗體愛必妥（cetuxmab）和HER2特異性抗體赫賽汀（trastuzumab）小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑02小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑藥物對不同HER受體的靶向性1.特異性抑制HER12.雙重抑制HER1和HER23.抑制全部HER家族（泛HER抑制劑)由于異質(zhì)二聚體比同質(zhì)二聚體更能促進(jìn)腫瘤播散，而且>90%的實(shí)體腫瘤細(xì)胞至少表達(dá)1種HER受體，泛抑制增加了參與治療反應(yīng)的腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，因此，雙重或泛HER-TK抑制可能更加有效。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑抑制作用是否可逆可逆性不可逆性HER1-TK抑制劑ZD1839/gefitinib;Osi-774/erlotiniPD153035EKB-569PD169414雙重HER1/HER2-TK抑制劑PKI166GW572016PD168393HKI-272泛HER-TK抑制劑PK158780CI-1033吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙（Ireasa）/ZD1839Gefitinib是第一個(gè)上市的喹唑啉類EGFR-TKI,目前主要在亞洲國家中被廣泛應(yīng)用。Gefitinib能可逆地抑制HER1-TK，對HER1-TK有高度的選擇性，單獨(dú)應(yīng)用或者聯(lián)合化療藥物能有效的抑制腫瘤細(xì)胞生長。臨床研究Iressa是美國藥品食品管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療化療無效的晚期NSCLC的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，也是首個(gè)應(yīng)用于肺癌靶向治療的藥物。2003年ASCO會(huì)議上公布的Ⅱ期臨床研究(IDEAL1、2)結(jié)果證明：單獨(dú)用Iressa可以延長患者的中位生存期、改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，且沒有嚴(yán)重副作用。兩個(gè)多中心隨機(jī)化Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Iressa合并化療的療效，入選病例數(shù)分別為1098例(INTACT1)和1037例(INTACT2)，結(jié)果表明，Iressa聯(lián)合化療并不明顯改善療效及預(yù)后。不推薦在晚期NSCLC的一線治療中同時(shí)應(yīng)用化療和gefitinib。臨床研究以往全球范圍的研究（IDEAL1和IDEAL2）肯定了Gefitinib在亞裔、女性、非吸煙、病理為腺癌的患者中的作用，推薦將其作為二，三線的治療。2006年美國臨床腫瘤學(xué)大會(huì)（ASCO）上吉非替尼一線治療有2篇文獻(xiàn)值得關(guān)注，一項(xiàng)是由臺(tái)灣研究者報(bào)告的44例一線治療NSCLC結(jié)果，入組的44例中，39例為腺癌，33例為非吸煙者，有效率為54.5%，疾病控制率為75%；另一項(xiàng)IFCT0401研究觀察了吉非替尼在85例肺炎型肺癌患者中的療效，吉非替尼作為NSCLC初治的一線治療耐受性好，客觀有效率13%，疾病控制率30%；這些研究提示將來的靶向治療“獲益”人群的篩選較之腫瘤期別、使用早晚（幾線）更為重要。藥動(dòng)學(xué)和用法Gefitinib口服的生物利用度為59%，進(jìn)食不影響藥物吸收血漿峰濃度出現(xiàn)在服藥后3-7h，每日1次給藥可于7-10天到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，平均終末半衰期為41hGefitinib在肝臟通過多種途徑代謝，原型藥物及多數(shù)代謝產(chǎn)物主要通過膽道排泄，經(jīng)糞便排出體外，少于4%通過腎臟排泄。對于有吞咽困難的患者，可將片劑置于半杯飲用水中，溶解后飲下，或鼻飼給藥，不得使用其他液體溶解。接受gefitinib治療的女性，應(yīng)避免妊娠和停止母乳喂養(yǎng)。不良反應(yīng)消化系統(tǒng)：腹瀉，惡心，嘔吐，厭食，口腔粘膜炎和脫水性口腔潰瘍。皮膚和附件：皮膚毒性是EGFR-TKI所共有的不良反應(yīng)，呈劑量依賴性，最常見的是皮疹，一般為痤瘡樣皮疹。代謝和營養(yǎng)：常見肝功能異常，主要輕中度轉(zhuǎn)氨酶升高，升高明顯尤以出現(xiàn)黃疸即予停藥。全身：輕度乏力，脫發(fā)，體重下降，外周性水腫眼科：輕度結(jié)膜炎和瞼炎，弱視血液系統(tǒng)：出血，鼻出血和血尿，少見出血性膀胱炎呼吸系統(tǒng)：間質(zhì)性肺病（ILD），少見但嚴(yán)重，可直接導(dǎo)致死亡，治療前有肺纖維化和PS評(píng)分差事發(fā)生ILD的高危因素，中位發(fā)生時(shí)間在服藥后第18天，通常表現(xiàn)為急性呼吸困難，可伴發(fā)熱，在證實(shí)ILD后，需短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。過敏反應(yīng)：罕見。厄洛替尼（erlotinib）用于晚期NSCLC二線或者三線治療的EGFR-TKI，口服劑量是150mg/d2004年11月美國FDA批準(zhǔn)Tarceva作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案。中國上市的時(shí)間是2007.3.17商品名特羅凱（Tarceva）臨床研究Tarceva能提高經(jīng)一線或二線化療藥物治療失敗的NSCLC患者的生存率Tarceva聯(lián)合化療藥物治療晚期NSCLC的兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，Tarceva與順鉑/吉西他濱聯(lián)合或是Tarceva與卡鉑/紫杉醇聯(lián)合，在提高患者的生存期、改善生活質(zhì)量上，三藥聯(lián)合并未顯示出優(yōu)越性。其后續(xù)維持治療階段顯示降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)。特羅凱維持治療顯示獲益0 10 20 30 40 50 60(周)1.00.80.60.40.20生存概率(%)化療階段Log-rankp=0.0453特羅凱+化療安慰劑+化療臨床研究一些臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)也證明Tarceva對亞裔、女性、非吸煙、腺癌有效率高；也有研究招募了121名ⅢB-Ⅳ期鱗癌患者服用Tarceva，總有效率為7.25%，分析意向性治療人群中無病生存期為3.6月，中位生存期為5.7月，亞層分析顯示有效率與吸煙，性別無關(guān)。Miller等對TALENT研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)不吸煙者接受聯(lián)合Tarceva治療者和對照化療組的中位生存期分別為23個(gè)月和10個(gè)月（HR＝0.49）。對TRIBUTE研究（Tarceva與化療聯(lián)合的隨機(jī)臨床試驗(yàn)）者Tarceva組274例患者進(jìn)行回顧性的基因分析顯示，EGFR突變率為13%，其生存期優(yōu)于TRIBUTE組中其他患者（P＜0.001），在Tarceva聯(lián)合化療組中EGFR突變者的有效率較高（P＜0.05），K-ras突變率為21%，其生存期明顯低于其他接受Tarceva聯(lián)合化療的患者。臨床研究FAST-ACT研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的2期臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)上選擇使用吉西他濱+順鉑或卡鉑，序貫口服erlotinib或安慰劑的方法，試驗(yàn)組患者于每個(gè)化療周期的第15天開始口服erlotinib150mg/d，連續(xù)2周，第28天結(jié)束，每4周1療程，連續(xù)6療程，結(jié)束后持續(xù)口服erlotinib直至疾病進(jìn)展或者不能耐受毒性反應(yīng)7個(gè)國家154患者納入此項(xiàng)研究，94%亞洲人結(jié)果顯示中位無進(jìn)展生存時(shí)間7.2月，安慰劑組5.5月，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.005），尚待3期臨床研究進(jìn)一步探討藥動(dòng)學(xué)和用法Erlotinib至少在進(jìn)食前1h或者進(jìn)食后2h服用，口服的生物利用度約60%，4h后達(dá)到血漿峰濃度，達(dá)到穩(wěn)定血漿濃度需7-8天半衰期約36h主要由肝臟有CYP3A4代謝清除和通過膽道排泄，患者的年齡、體重、性別與藥物的清除無顯著關(guān)系，吸煙可使藥物清除率增加24%65歲上下兩個(gè)年齡組患者未見有意義的安全性和藥動(dòng)學(xué)差異，老年患者不需要調(diào)整劑量應(yīng)用erlotinib治療的女性，同樣建議避免妊娠和停止母乳喂養(yǎng)。不良反應(yīng)Erlotinib的安全性與gefitinib一樣良好BR.21研究中報(bào)道erlotinib的皮疹和腹瀉的發(fā)生率高于gefitinib，分別為75%和54%，嚴(yán)重程度亦較高其他大于10%的不良反應(yīng)有：食欲減退，疲勞，呼吸困難，咳嗽，惡心，感染，嘔吐，口腔炎，瘙癢，皮膚干燥，結(jié)膜炎，角膜炎，腹痛較少會(huì)發(fā)生無癥狀性肝轉(zhuǎn)氨酶升高和胃腸道出血不良反應(yīng)偶有報(bào)道接受erlotinib治療的NSCLC患者或者其他實(shí)體瘤患者可出現(xiàn)間質(zhì)性肺病（ILD），甚至導(dǎo)致死亡。發(fā)生率是0.8%發(fā)生的ILD包括：肺炎，間質(zhì)性肺炎，閉塞性細(xì)支氣管炎，肺纖維化，ARDS和肺水腫可發(fā)生于治療后5天至超過9月，中位發(fā)生時(shí)間是47天多數(shù)患者常有混雜因素誘導(dǎo)ILD發(fā)生：之前有化療/放療、原有實(shí)質(zhì)性肺疾病，肺轉(zhuǎn)移或者肺部感染。臨床特征皮疹分子標(biāo)志物療效的預(yù)測指標(biāo)臨床特征對于亞裔、女性、無吸煙史和腺癌的患者，應(yīng)用gefitinib和erlotinib治療的客觀緩解率較其他患者高ISEL試驗(yàn)亞組分析顯示亞裔和不吸煙是gefitinib生產(chǎn)獲益的預(yù)測指標(biāo)BR.21試驗(yàn)多因素分析顯示不吸煙、亞裔和腺癌是erlotinib治療生存期延長的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)在中國，由于受被動(dòng)吸煙影響的人數(shù)眾多，患者報(bào)告的吸煙史不能反映實(shí)際煙草暴露量，因此病理類型可能是預(yù)測EGFR-TKI客觀療效較為可靠的因素。吳一龍用COX模型多因素分析發(fā)現(xiàn)，腺癌是生存獲益的標(biāo)志對于EGFR-TKI這類藥物生存率提高與腫瘤是否明顯縮小并不具有直接的因果關(guān)系除了腫瘤明顯縮小的患者能夠從治療中獲益外，疾病穩(wěn)定的患者也可能從中獲益皮疹皮疹可能是erlotinib治療NSCLC的一種生存獲益信號(hào)在BR.21研究中，發(fā)生2級(jí)以上皮疹患者的中位生存期達(dá)到11.1月，而1級(jí)和無皮疹患者的中位生存期分別為7.1和3.3月，多變量分析提示皮疹可預(yù)測生存皮疹與生存的相關(guān)性同樣在TRUST研究中得到了證明，1級(jí)或無皮疹患者的無進(jìn)展生存時(shí)間為18周，而2級(jí)以上皮疹患者的無進(jìn)展生存時(shí)間為36周BR.21:皮疹是生存獲益的信號(hào)生存率1.00.750.500.250

0 6 12 18 24 30 36生存期(月)2+度(n=223)

中位:11.1個(gè)月1度(n=135)

中位:7.1個(gè)月0度(n=86)

中位:3.3個(gè)月小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑分子標(biāo)志物EGFR突變：許多研究已經(jīng)證實(shí)TKI療效與EGFR突變存在相關(guān)性。所有肺癌特有的EGFR突變都存在于酪氨酸激酶區(qū)，多見于不吸煙者、女性、亞裔和腺癌，這些患予TKI治療的緩解率高。亞裔突變發(fā)生率為25%-50%，遠(yuǎn)高于歐美國家的10%EGFR突變者TKI治療的緩解率為77%，無突變者緩解率為10%EGFR擴(kuò)增和表達(dá)水平：EGFR蛋白過度表達(dá)與gefitinib治療的緩解率和生存期有關(guān)。EGFR突變多見于腺癌、不吸煙者、女性、和亞裔，而基因擴(kuò)增見于不同的患者亞組，與吸煙、人種和病理類型無關(guān)。EGFR突變患者不論單用化療還是erlotinib聯(lián)合化療，治療的緩解率和生存期均優(yōu)于野生型。EGFR突變可能是最有潛力的預(yù)測指標(biāo)患者選擇Gefitinib或erlotinib對既往化療失敗的晚期NSCLC患者有較好的療效和安全性，同時(shí)口服給藥方便，適合長期治療，因此主要在化療失敗的晚期NSCLC中廣泛應(yīng)用這類藥物可為PS評(píng)分差或不能耐受化療的晚期患者和老年患者提供一個(gè)新的治療選擇。EGFR-TKI的研究進(jìn)展第二代EGFR-TKI：如果EGFR-TKI不可逆性抑制受體TK或者同時(shí)抑制EGFR其他同源受體，其抗腫瘤活性可能進(jìn)一步增強(qiáng)。細(xì)胞培養(yǎng)顯示對由T790M突變誘導(dǎo)的gefitinib/erlotinib耐藥細(xì)胞株仍然有殺傷作用。EKB-569；HKI-272；CI-1033等EGFR-TKI的研究進(jìn)展EKB-569：不可逆性EGFR-TKI，最大耐受劑量75mg/d，劑量限制性毒性為3度腹瀉。Yoshimura報(bào)道了2例發(fā)生EGFR突變且對gefitinib耐藥的晚期NSCLC予以EKB-569治療有效HKI-272：是不可逆性雙重EGFR-TKI，能同時(shí)抑制EGFR和HER-2通路。最大耐受劑量320mg/d，劑量限制性毒性為3度腹瀉。最新研究發(fā)現(xiàn)存在罕見HER-2突變并對erlotinib耐藥的NSCLC細(xì)胞株能被HKI-272殺滅。CI-1033：是完全ErbB-TKI，對EGFR、HER-2和ErbB-4的TK產(chǎn)生非特異性、不可逆性抑制。長期每日口服為150mg/d。以表皮生長因子受體為靶點(diǎn)的單抗治療肺癌進(jìn)展針對EGFR進(jìn)行抗腫瘤治療的另一策略，使用單克隆抗體阻斷配體與EGFR結(jié)合。目前研制出抗EGFR受體細(xì)胞外成分的特異性單克隆抗體，其中嵌合型人鼠IgG1抗體cetuximab被批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌和頭頸部癌的治療，另外兩個(gè)人源化抗EGFR抗體panitumumab和matuzumab處于研發(fā)初期FLEX研究顯示EGFR單克隆抗體----cetuximab成為繼貝伐單抗之后又一個(gè)與化療聯(lián)用有生存獲益的靶向藥物。KIM等的一項(xiàng)2期研究顯示cetuximab聯(lián)合多烯紫杉醇是晚期NSCLC安全有效的二線治療方案?？鼓[瘤新生血管藥物03抗腫瘤新生血管藥物概論腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素參與、多基因改變、多步驟演進(jìn)的復(fù)雜過程實(shí)體腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有賴于新生血管的形成，抗血管生成的腫瘤治療具有抗瘤譜廣、不易產(chǎn)生耐藥性及藥物易于達(dá)到靶部位的特點(diǎn)。腫瘤發(fā)生的早期，腫瘤細(xì)胞可通過組織滲透而維持其生長，但當(dāng)腫瘤直徑超過1-2mm后，腫瘤必須形成提供自身營養(yǎng)的新生血管，否則將長期處于直徑1-2mm一下的微小、休眠狀態(tài)。血管生成對大多數(shù)實(shí)體腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長的一種重要靶向治療方法，包括抑制血管生長刺激因子（如血管內(nèi)皮生長因子，VEGF）或受體和阻斷內(nèi)皮細(xì)胞增殖。腫瘤新生血管的形成血管生成是指在原有微血管的基礎(chǔ)上通過“芽生”的方式形成的新生毛細(xì)血管腫瘤血管的形成還可以通過“血管發(fā)生”的方式。腫瘤組織分泌的因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF），可促進(jìn)骨髓中前提細(xì)胞的釋放，促進(jìn)腫瘤微血管的形成。內(nèi)源性促血管生成因子腫瘤血管的生成是腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞通過旁分泌和自分泌的不同形式，誘發(fā)體內(nèi)多種細(xì)胞因子介導(dǎo)產(chǎn)生的瀑布式反應(yīng)，這種反應(yīng)能否發(fā)生取決于血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子間的平衡狀態(tài)人體內(nèi)存在多種促血管生成因子，如VEGF，堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bVEGF）,內(nèi)皮抑素等，當(dāng)兩者間的平衡狀態(tài)被打破，血管促進(jìn)因子表達(dá)或產(chǎn)生高于血管生成抑制因子時(shí)，腫瘤血管開始形成。血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在原發(fā)腫瘤的生長，轉(zhuǎn)移腫瘤的形成及血管生長中都起著重要作用。VEGF是一種細(xì)胞因子，它能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生、蛋白酶的表達(dá)、抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和細(xì)胞重組，最終形成毛細(xì)血管。VEGF能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，包括肺癌在內(nèi)的大多數(shù)人體腫瘤組織中，VEGF的表達(dá)大大高于其他正常組織。抗-VEGF受體抗體可融解VEGF受體抗-VEGF抗體VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑抗-VEGF抗體貝伐單抗（bevacizumab）是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體。2006年報(bào)道的隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)，將TC（紫杉醇+卡鉑）隨機(jī)分成聯(lián)合或者不聯(lián)合貝伐單抗（15mg/m2，每3周一次，持續(xù)1年），研究878例晚期非鱗型NSCLC（2期臨床試驗(yàn)表明鱗癌患者用藥后出血風(fēng)險(xiǎn)增大），結(jié)果顯示貝伐單抗組在有效率、無進(jìn)展生存期（PFS）和穩(wěn)定期（OS）都顯著優(yōu)于對照組美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合含鉑的新藥兩藥方案作為NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案抗-VEGF抗體2007年ASCO年會(huì)由Manegold等報(bào)道了一項(xiàng)多中心3期臨床研究，比較兩個(gè)不同劑量的貝伐單抗（7.5mg/kg和15mg/kg）聯(lián)合吉西他濱/順鉑（GC）方案與單純GC化療的差異，結(jié)果顯示聯(lián)合貝伐單抗能明顯延長無進(jìn)展生存期，并且治療的緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間也增加。VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑Zatima（ZD6474）；索拉非尼（sorafenib）；舒尼替尼（sunitinib）；AZD2174AZD2174聯(lián)合gefitinib的試驗(yàn)正在進(jìn)行中抗-VEGF受體抗體目的在于降低VEGF與VEGF受體的親和力，達(dá)到抑制腫瘤新生血管的目的內(nèi)源性抑制血管生成物質(zhì)為了調(diào)節(jié)血管生成的平衡，人體內(nèi)除存在許多促血管生成物質(zhì)外，同時(shí)也存在多種抑制血管生成的物質(zhì)，其中有相當(dāng)部分來自一些蛋白質(zhì)的水解片段，如：內(nèi)皮抑素（endostatin），纖溶酶原降解片段angiostatin等，它們大都表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制血管生成活性。內(nèi)皮抑素（endostatin）Endostatin能特異性的抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生并明顯抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移可選擇性地引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可通過與纖維母細(xì)胞生長因子競爭及通過阻止G0/G1期向S期轉(zhuǎn)變等不同途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖Endostatin還可以與傳統(tǒng)的化療、放療聯(lián)合應(yīng)用，具有明顯的協(xié)同作用。內(nèi)皮抑素（endostatin）國內(nèi)的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心3期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了NP（長春瑞濱+順鉑）聯(lián)合恩度與NP聯(lián)合安慰劑治療晚期NSCLC的有效性和安全性結(jié)果顯示，恩度與NP方案聯(lián)合，能提高晚期NSCLC的RR我國首次將重組人內(nèi)皮抑素（endostar，恩度）開發(fā)成抗腫瘤藥物恩度不是單純的endostatin，是在其母體上創(chuàng)造性的添加了9個(gè)氨基酸的新型endostatin，不僅使endostatin穩(wěn)定性提高，半衰期延長，而且生物活性增加。及中位TTP且安全性較好?？鼓[瘤血管生成治療中的“血管正?；奔韧J(rèn)為抗腫瘤血管生成治療能破壞腫瘤的血管系統(tǒng)以減少腫瘤的養(yǎng)料供給，進(jìn)而可以達(dá)到治療腫瘤的目的，最近研究表明，抗腫瘤血管生成藥物能使具有異常結(jié)構(gòu)和功能的腫瘤血管系統(tǒng)“正?；保╪ormolization），從而使其他抗腫瘤藥物和氧氣更有效地到達(dá)瘤體，產(chǎn)生最佳的抗腫瘤療效多靶向治療藥物04多靶向治療藥物概述研究表明，大部分腫瘤并非由單一信號(hào)轉(zhuǎn)到通路所支配，針對多靶點(diǎn)進(jìn)行抑制可能取得更大療效。凡德他尼（ZD6474、vandetanib）索拉非尼（sorafenib）舒尼替尼（sunitinib）胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）抗體凡德他尼（ZD6474、vandetanib）Vandetanib是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞表皮生長因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和RET酪氨酸激酶。2期臨床研究比較了vandetanib300mg/d和gefitinib250mg/d對一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC的療效，與gefitinib相比，vandetanib明顯延長了PBS索拉非尼Sorafenib不但可以阻斷Raf/MEK/ERK通路所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，還能夠抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK），其中包括與促進(jìn)新生血管有關(guān)的VEGFR-2,VEGFR-3與PDGRF-β,以及其他腫瘤生長相關(guān)因子。Gatzemeier報(bào)道了一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，52例4期NSCLC患者接受了sorafenib400mg，bid，30例獲得疾病穩(wěn)定，15例病灶有不同程度的縮小，無疾病進(jìn)展生存期（PFS）是11.9周常見的不良反應(yīng)是腹瀉，手足皮膚反應(yīng)和乏力胰島素樣生長因子1受體