炎癥介質(zhì)與細胞因子

炎癥(yánzhèng)介質(zhì)與細胞因子

重癥醫(yī)學(xué)科楊麗麗(lìlì)第一頁，共四十二頁。編輯課件SIRS感染(gǎnrǎn)

敗血癥SIRS是指感染或非感染因素作用于機體而引起的一種(yīzhǒnɡ)難以控制的全身性炎癥反應(yīng)綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome）其它(qítā)其他燒傷胰腺炎細菌真菌創(chuàng)傷病毒寄生蟲第二頁，共四十二頁。編輯課件SIRS的臨床表現(xiàn)(1)體溫:>38℃或

<36℃；(2)心率:>90/min；(3)呼吸(hūxī)增快:>20/min或過度換氣PaC02<32mmHg(4.3kPa)；(4)白細胞:>12×109/L或<4×109/L或不成熟中性白細胞(帶狀核)>0.10。第三頁，共四十二頁。編輯課件

感染、創(chuàng)傷(chuāngshāng)等病因組織(zǔzhī)損傷補體(bǔtǐ)激活（C3a、C5a和C5b-9）白細胞貼壁、粘附和瘀滯巨噬細胞激活PGE2、白三烯B4、血栓素等呼吸爆發(fā)活性氧生成攻擊細胞膜血管內(nèi)皮損傷蛋白水解酶釋放（彈力酶、膠原酶、組織蛋白酶等）TNFα、IL-1、PAF等全身炎癥反應(yīng)綜合征第四頁，共四十二頁。編輯課件一、炎癥細胞激活和炎癥介質(zhì)(jièzhì)的異常釋放炎癥反應(yīng)的基本因素：炎癥細胞：巨噬細胞、粒細胞、淋巴細胞、血小板、內(nèi)皮細胞炎癥介質(zhì)：TNF、IL、PAF、LTs、PGs、粘附分子、自由基、溶酶體酶、蛋白酶、緩激肽、補體系統(tǒng)。它們之間形成瀑布樣連鎖反應(yīng)，使炎癥反應(yīng)失控。靶細胞：器官或系統(tǒng)的實質(zhì)細胞、上皮細胞效應(yīng)：微循環(huán)障礙和內(nèi)臟器官代謝功能和形態(tài)損傷(sǔnshāng)；凝血功能紊亂、微血管微血栓形成。第五頁，共四十二頁。編輯課件炎癥細胞(xìbāo)激活（activiationofinflammatorycells）中性(zhōngxìng)粒細胞、單核-巨噬細胞、血小板、內(nèi)皮細胞細胞(xìbāo)變形脫顆粒分泌炎癥介質(zhì)表達粘附分子炎癥細胞激活第六頁，共四十二頁。編輯課件

炎癥(yánzhèng)介質(zhì)的泛濫

在炎癥過程中由細胞釋放(shìfàng)或由體液產(chǎn)生的、參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為炎癥介質(zhì)（inflammatorymediators）炎癥介質(zhì)的特點：來源于細胞或血漿通過受體介導(dǎo)或激活發(fā)揮作用可使靶細胞產(chǎn)生第二級炎癥介質(zhì)一種介質(zhì)可作用于一種或多種靶細胞有潛在的致?lián)p傷能力第七頁，共四十二頁。編輯課件

二、炎癥(yánzhèng)介質(zhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產(chǎn)物活性氧代謝產(chǎn)物第八頁，共四十二頁。編輯課件細胞因子細胞因子（cytokine）是多種細胞所分泌的能調(diào)節(jié)細胞生長分化(fēnhuà)、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等具有生物活性的低分子量蛋白質(zhì)或多肽的總稱。細胞因子都是低分子量蛋白質(zhì)主要由免疫細胞分泌，在炎癥及免疫反應(yīng)過程調(diào)節(jié)反應(yīng)的幅度及持續(xù)時間。通過靶細胞表面的高親和受體作用，多個細胞因子相互作用于受體形成細胞因子網(wǎng)絡(luò)不同于內(nèi)分泌激素,它產(chǎn)生作用為局部性及短暫性。作用強,低濃度即顯示生物學(xué)效應(yīng)。多種細胞因子有刺激生長及增強機體(jītǐ)功能等調(diào)節(jié)作用，而導(dǎo)致免疫及炎癥反應(yīng)增強,而IFN-γ及TNF-β產(chǎn)生低調(diào)節(jié)作用。第九頁，共四十二頁。編輯課件細胞因子按功能(gōngnéng)分類

六大類（按功能分類(fēnlèi)）：

白細胞介素（interleukins，ILs）

干擾素(interferon，IFN)

腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactorTNF）

集落刺激因子(colony-stimulatingfactor，CSF)

趨化因子（chemokines）

生長因子（growthfactor，GF）第十頁，共四十二頁。編輯課件細胞因子的生物學(xué)活性介導(dǎo)天然免疫

介導(dǎo)天然免疫的細胞因子主要由單核-巨噬細胞分泌，表現(xiàn)抗病毒和細菌感染的作用。I型干擾素、IL-15和IL-12是三種重要的抗病毒細胞因子。TNF、IL-1、IL-6和趨化因子又被稱為前炎癥細胞因子，是啟動抗菌炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細胞因子。介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答(yìngdá)

介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答的細胞因子主要由抗原活化的T淋巴細胞分泌，調(diào)節(jié)淋巴細胞的激活、生長、分化和發(fā)揮效應(yīng)。誘導(dǎo)凋亡

激活誘導(dǎo)的細胞凋亡是一種重要的免疫應(yīng)答負調(diào)節(jié)機制。刺激造血第十一頁，共四十二頁。編輯課件第十二頁，共四十二頁。編輯課件第十三頁，共四十二頁。編輯課件TNF主要由活化的單核-巨噬細胞分泌，具有高親和力的TNF受體存在(cúnzài)于肝、腎、肺、腸、肌肉及多種細胞表面。它有多種生物學(xué)效應(yīng),它對血管內(nèi)皮細胞、白細胞、單核巨噬細胞、破骨細胞、滑膜細胞等具有廣泛的調(diào)節(jié)效應(yīng)。啟動瀑布式炎癥級聯(lián)反應(yīng)參與組織細胞損傷激活凝血系統(tǒng)和補體系統(tǒng)參與創(chuàng)傷后的高代謝

第十四頁，共四十二頁。編輯課件

高濃度---內(nèi)分泌效應(yīng)（1）作為內(nèi)源性致熱源(rèyuán)，可直接作用于下丘腦神經(jīng)元而引起發(fā)熱，可激活嗜中性粒細胞的作用。（2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導(dǎo)肝細胞合成急性期蛋白；（3）促進嗜中性粒細胞脫顆粒，產(chǎn)生超氧陰離子、過氧化氫，增加對血管內(nèi)皮細胞的粘附。（4）引起代謝紊亂，導(dǎo)致惡液質(zhì)；（5）介導(dǎo)內(nèi)毒素致感染性休克。（6）促進內(nèi)皮細胞表面產(chǎn)生促凝因子，而抑制內(nèi)皮細胞產(chǎn)生抗凝活性的蛋白C，從而使內(nèi)皮細胞表面由抗凝表面轉(zhuǎn)化為促凝表面，引起全身彌漫性血管內(nèi)凝血，在局部引起組織壞死。（7）抑制骨髓造血干細胞的分裂；第十五頁，共四十二頁。編輯課件IL-6T細胞、B細胞、單核細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞均可產(chǎn)生IL-6，因而作用靶細胞廣泛，從而在細胞因子網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮多種效應(yīng)，如：T細胞、B細胞刺激因子，參與免疫調(diào)節(jié)；誘導(dǎo)肝細胞合成急性期反映蛋白，刺激肝臟合成纖維蛋白原等血漿蛋白，參與促凝反應(yīng)；刺激造血；防御作用等。血漿IL-6水平可作為細胞因子級聯(lián)反應(yīng)激活的一個標(biāo)志，反映宿主炎癥(yánzhèng)反應(yīng)與疾病嚴重程度的相關(guān)度，可作為反映膿毒癥預(yù)后的一個指標(biāo)。第十六頁，共四十二頁。編輯課件IL-1主要由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生，可通過多種途徑發(fā)揮廣泛生物學(xué)效應(yīng)，在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)過程中起重要作用。作為內(nèi)源性致熱源，引起發(fā)熱；參與免疫應(yīng)答，并刺激靶細胞產(chǎn)生多種細胞因子；參與炎癥反應(yīng)（促進單核巨噬細胞和血管內(nèi)皮細胞合成多種細胞因子、粘附分子等多種炎癥介質(zhì)，促進合成急性期反應(yīng)蛋白(dànbái)等作用）；促進傷口愈合。第十七頁，共四十二頁。編輯課件INF單核細胞分泌INFα成纖維細胞分泌INFβ活化(huóhuà)T細胞/NK細胞分泌γⅡ型干擾素激活巨噬細胞、中性粒細胞、NK細胞、血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生生物學(xué)活性。

I型干擾素第十八頁，共四十二頁。編輯課件

炎癥介質(zhì)(jièzhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產(chǎn)物活性氧代謝產(chǎn)物第十九頁，共四十二頁。編輯課件（一）組胺（histamine）：

廣泛分布于各種組織中，以肺、腸、皮膚含量最高。

肥大細胞、嗜堿性粒細胞的顆粒中、血小板、壞死組織均可產(chǎn)生組氨。

引起肥大細胞脫顆粒的因素：創(chuàng)傷、寒冷、熱等物理因素，與抗體結(jié)合所致的免疫(miǎnyì)反應(yīng)，補體片斷（C3a和C5a），白細胞來源的組胺釋放蛋白，神經(jīng)多肽，細胞因子（白細胞介素-1、白細胞介素）等。

一、血管(xuèguǎn)活性胺類第二十頁，共四十二頁。編輯課件在細胞膜上至少存在有3種組胺受體亞型，即H1、H2、H3受體。組胺作用于不同的受體，可產(chǎn)生甚至完全相反的生物學(xué)效應(yīng)。

H1

環(huán)磷酸鳥苷血管內(nèi)皮細胞收縮細動脈擴張、細靜脈(jìngmài)通透

H2環(huán)磷酸腺苷引起平滑肌松弛，尤其是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答而發(fā)揮抗炎作用

H3能反饋性地抑制組胺的合成和釋放

作用時間短，易被組胺酶滅活。炎癥早期出現(xiàn)。

組胺還能使支氣管、小腸平滑肌收縮痙攣；促進粘液腺分泌，有致痛作用等。促進組織(zǔzhī)生長和修復(fù)第二十一頁，共四十二頁。編輯課件（二）5－羥色胺

存在——主要在哺乳動物消化道胃腺、腸腺上皮細胞之間的嗜銀細胞內(nèi)，血小板、中樞神經(jīng)組織、受損傷的組織細胞也可釋放。

作用——同組胺，使血管壁通透性↑，還能引起(yǐnqǐ)痛覺反應(yīng)。使血管通透性增大的作用比組胺大。

第二十二頁，共四十二頁。編輯課件二、血管活性酸性脂類

血管活性酸性脂類是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，有前列腺素（PG）和白細胞三烯（LT）。

花生四烯酸是二十碳不飽和脂肪酸，正常存在于細胞膜磷脂內(nèi)。

在炎癥刺激如化學(xué)、物理和其它炎癥介質(zhì)作用下，細胞的磷脂酶被激活，而從膜磷脂釋放出花生四烯酸。在炎癥時，嗜中性粒細胞的溶酶體是磷脂酶的重要來源(láiyuán)。

分解代謝途徑環(huán)氧化酶途前列腺素

脂質(zhì)氧化酶途徑白細胞三烯

第二十三頁，共四十二頁。編輯課件（一）白細胞三烯酸

作用——增強血管通透性；

是強有力的白細胞趨化因子和血小板凝聚因子；

可使血管收縮、引起平滑性收縮，使支氣管痙攣但這些作用不是同時相的，它們通過不同角度參與炎癥。

（二）前列腺素

作用——擴張毛細血管、增強通透性，吸引白細胞游出；

增強組織胺、緩激肽的致痛作用；

熱原（發(fā)熱時，腦脊髓液中PG增多）；

能增強膠原生物(shēngwù)合成，促進炎區(qū)纖維化。

PG在低濃度時，促炎作用；藥理劑量時，抑炎作用。

阿斯匹林、消炎痛、水楊酸鈉等抗炎劑有抑制PG合成作用；腎上腺糖皮質(zhì)激素抑制PG的合成和釋放。

第二十四頁，共四十二頁。編輯課件

炎癥介質(zhì)(jièzhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產(chǎn)物活性氧代謝產(chǎn)物第二十五頁，共四十二頁。編輯課件白細胞游出是炎癥(yánzhèng)反應(yīng)的最重要指征，白細胞從血管內(nèi)到血管外游出包括白細胞邊集、粘著、游出等階段，粘附分子在白細胞粘著過程起重要作用。

粘附分子包括：選擇蛋白類、免疫球蛋白類、整合蛋白類、粘液樣糖蛋白類。第二十六頁，共四十二頁。編輯課件

炎癥介質(zhì)(jièzhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產(chǎn)物活性氧代謝產(chǎn)物第二十七頁，共四十二頁。編輯課件活性氧代謝產(chǎn)物：主要來自嗜中性粒細胞和單核細胞功能(gōngnéng)：損傷血管內(nèi)皮細胞導(dǎo)致血管通透性增加；滅活抗蛋白酶（如可滅活α1抗胰蛋白酶），導(dǎo)致蛋白酶活性增加，可破壞組織結(jié)構(gòu)成分，如彈力纖維；損傷紅細胞或其它實質(zhì)細胞。

第二十八頁，共四十二頁。編輯課件

炎癥(yánzhèng)介質(zhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產(chǎn)物氧自由基與NO第二十九頁，共四十二頁。編輯課件補體系統(tǒng)(complementsystem)

是存在于正常人和動物血清與組織液中的一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。補體是由30余種可溶性蛋白、膜結(jié)合性蛋白和補體受體組成的多分子系統(tǒng)，故稱為補體系統(tǒng)。在炎癥的復(fù)雜環(huán)境中，激活補體有來自(láizì)三大方面的因素：

來自(láizì)病源微生物，其抗原與抗體結(jié)合，通過經(jīng)典途徑激活；

內(nèi)毒素通過旁路途徑激活。

壞死組織釋放的酶激活，如C3、C5。激肽、纖維蛋白和降解系統(tǒng)的激活，其產(chǎn)物也能激活補體。

第三十頁，共四十二頁。編輯課件第三十一頁，共四十二頁。編輯課件補體的生物學(xué)功能1、溶菌和細胞溶解作用2、調(diào)理作用：血清調(diào)理素（如抗體、補體）與細菌及其他顆粒物結(jié)合，可促進吞噬細胞的吞噬作用。3、免疫粘附4、炎癥介質(zhì)作用

激肽樣作用：能使血管擴張，通透性增加，引起炎性滲出和水腫(shuǐzhǒng)。（C2a）過敏毒素作用：能使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺等血管活性物質(zhì)，引起血管擴張，通透性增強，平滑肌收縮和支氣管痙攣等癥狀。（C3a、C4a和C5a)趨化作用:能吸引中性粒細胞和單核-吞噬細胞向炎癥病灶部位聚集，發(fā)揮吞噬作用，釋放炎性介質(zhì)引起或增強炎癥反應(yīng)。(C3a和C5a)

第三十二頁，共四十二頁。編輯課件

炎癥介質(zhì)(jièzhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產(chǎn)物氧自由基與NO第三十三頁，共四十二頁。編輯課件

有三種與炎癥(yánzhèng)有關(guān)的肽類，即緩激肽、胰激肽、蛋氨酰賴氨酰緩激肽。

產(chǎn)生——肝細胞產(chǎn)生的一種α球蛋白即血漿中的激肽原。

激肽系統(tǒng)的激活最終產(chǎn)生均產(chǎn)生緩激肽，后者可引起細動脈擴張、內(nèi)皮細胞收縮、細靜脈通透性增加，以及血管以外的平滑肌收縮。

緩激肽很快被血漿和組織內(nèi)的激肽酶滅活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期。

第三十四頁，共四十二頁。編輯課件

炎癥介質(zhì)(jièzhì)的種類細胞源性血漿源性細胞因子補體脂類炎癥介質(zhì)緩激肽粘附分子纖維蛋白原降解產(chǎn)物氧自由基與NO第三十五頁，共四十二頁。編輯課件血管(xuèguǎn)內(nèi)皮細胞損傷組織(zǔzhī)損傷內(nèi)外源凝血途徑(tújìng)激活凝血酶廣泛微血栓形成和器官微循環(huán)障礙第三十六頁，共四十二頁。編輯課件主要炎癥(yánzhèng)介質(zhì)的作用功能炎癥介質(zhì)種類血管擴張組織胺、緩激肽、PGE2、PGD2、PGF2、PGI2、NO血管通透性升高組織胺、緩激肽、C3a、C5a、LTC4、LTD4、LTE4PAF、活性氧代謝產(chǎn)物、P物質(zhì)趨化作用?C5a、LTB4、細菌產(chǎn)物、嗜中性粒細胞陽離子蛋白、細胞因子（例如IL-8）?發(fā)熱細胞因子（IL-1、IL-6、和TNF等）、疼痛PG??PGE2、緩激肽組織損傷氧自由基、溶酶體酶、NO第三十七頁，共四十二頁。編輯課件

炎癥(yánzhèng)介質(zhì)的作用有兩點要