2021年中國TCR-T療法研究進展與應(yīng)用前景探析 -頭豹

2021年中國TCR-T療法研究進展與應(yīng)用前景探析2021ChinaTCR-TTherapyResearchProgressandApplicationProspect2021年の中國におけるTCR-T療法の研究の進歩と応用の見通し概覽標(biāo)簽：TCR-T、CAR-T、免疫細(xì)胞治療、實體瘤報告主要作者：余思遙報告提供的任何內(nèi)容（包括但不限于數(shù)據(jù)、文字、圖表、圖像等）均2021/03 系頭豹研究院獨有的高度機密性文件（在報告中另行標(biāo)明出處者除外）。未經(jīng)頭豹研究院事先書面許可，任何人不得以任何方式擅自復(fù)制、再造、傳播、出版、引用、改編、匯編本報告內(nèi)容，若有違反上述約定的行為發(fā)生，頭豹研究院保留采取法律措施，追究相關(guān)人員責(zé)任的權(quán)利。頭豹研究院開展的所有商業(yè)活動均使用“頭豹研究院”或“頭豹”的商號、商標(biāo)，頭豹研究院無任何前述名稱之外的其他分支1機構(gòu)，?2021LeadLeo 也未授權(quán)或聘用其他任何第三方代表頭豹研究院開展商業(yè)活動。摘要TCR-T療法潛在市場近千億，消滅癌癥的希望從何而起？細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞療法（TCR-T療法）是通過向普通T細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體（融合抗原結(jié)合域及T細(xì)胞信號結(jié)構(gòu)域）或者TCRα/β異二聚體，來提高特異性識別腫瘤相關(guān)抗原（TumorAssociatedAntigen，TAA）的TCR的親和力和免疫細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，使T淋巴細(xì)胞能夠重新高效的識別靶細(xì)胞，在體內(nèi)發(fā)揮較強的抗腫瘤免疫效應(yīng)TCR-T療法不僅可以像化學(xué)治療與靶向治療一樣快速殺滅腫瘤，還可以避免疫苗和T淋巴細(xì)胞檢查點療法的延遲效應(yīng)。TCR-T療法主要運用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等腫瘤治療中

過繼治療成研究重點，對于TCR-T和CAR-T的研究最為廣泛非特異性免疫刺激和免疫檢查點單抗都通過增強已有的免疫系統(tǒng)來發(fā)揮抗腫瘤作用，無法促使免疫細(xì)胞攻擊腫瘤；腫瘤疫苗通過激發(fā)特異性免疫功能來攻擊腫瘤細(xì)胞，但是治療效果欠佳。在其他新技術(shù)作用有限的情況下，過繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療以其特異性和靶向性脫穎而出，成為目前研究的重點。在多種細(xì)胞選項中，TCR-T和CAR-T因能夠表達(dá)特異性受體，靶向識別特異性的腫瘤細(xì)胞，而受到廣泛的關(guān)注和研究TCR-T靶向?qū)嶓w瘤效果更明顯在實體瘤的治療中，TCR-T取得了優(yōu)于CAR-T的治療效果。由于MHC分子能夠呈現(xiàn)從細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)蛋白中獲得的肽鏈，TCRs與CARs相比能夠靶向更多種抗原。當(dāng)TCR-T與CAR-T同時對實體瘤發(fā)起攻擊，大部分TCR-T得以與更多腫瘤細(xì)胞結(jié)合，藥物分布更加均衡，而CAR-T通常會在腫瘤外層附著而不向內(nèi)部滲透，有效率較低并購合作促進TCR-T療法行業(yè)資源整合由于TCR-T療法行業(yè)技術(shù)壁壘高，市場準(zhǔn)入門檻難以跨越，部分生物醫(yī)藥企業(yè)選擇并購與合作的形式，促進各項資源的整合，積極布局TCR-T療法行業(yè)市場。在北美、歐洲市場，并購與合作是生物醫(yī)藥企業(yè)進入TCR-T療法行業(yè)的重要方式。而對于中國市場，由于中國本土的生物醫(yī)藥企業(yè)整體科研水平落后于歐美發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，因此中國本土生物醫(yī)藥企業(yè)青睞于采用合作的方式，布局TCR-T療法市場4目錄CONTENTS

名詞解釋TCR-T療法技術(shù)背景TCR-T療法的定義TCR-T療法基本流程TCR-T療法與CAR-T療法對比中國TCR-T療法行業(yè)綜述發(fā)展歷程發(fā)展現(xiàn)狀市場規(guī)模行業(yè)政策中國TCR-T療法行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分析中國TCR-T療法行業(yè)驅(qū)動因素中國TCR-T療法行業(yè)制約因素中國TCR-T療法行業(yè)發(fā)展趨勢步入個性化治療噬菌體展示技術(shù)賦能并購合作促進資源整合中國TCR-T療法行業(yè)投資企業(yè)介紹方法論法律聲明

---------------------------------------- 08---------------------------------------- 10---------------------------------------- 11---------------------------------------- 12---------------------------------------- 13---------------------------------------- 14---------------------------------------- 15---------------------------------------- 16---------------------------------------- 17---------------------------------------- 18---------------------------------------- 19---------------------------------------- 22---------------------------------------- 24---------------------------------------- 27---------------------------------------- 28---------------------------------------- 29---------------------------------------- 30---------------------------------------- 31---------------------------------------- 39---------------------------------------- 40?2021LeadLeo 5目錄CONTENTS

Terms ---------------------------------------- 08TechnicalBackgroundofTCR-TTherapy ---------------------------------------- 10? DefinitionofTCR-TTherapy ---------------------------------------- 11? BasicProcessofTCR-TTherapy ---------------------------------------- 12? ComparisonbetweenTCR-TTherapyandCAR-TTherapy ---------------------------------------- 13IndustryOverviewofTCR-TTherapyinChina ---------------------------------------- 14? DevelopmentHistory ---------------------------------------- 15? CurrentDevelopment ---------------------------------------- 16? MarketSize ---------------------------------------- 17? IndustryPolicy ---------------------------------------- 18ChinaTCR-TTherapyIndustryValueChainAnalysis ---------------------------------------- 19DrivingFactorsofChinaTCR-TTherapyIndustry ---------------------------------------- 22ConstraintsofChinaTCR-TTherapyIndustry ---------------------------------------- 24DevelopingTrendsofChinaTCR-TTherapyIndustry ---------------------------------------- 27? PersonalizedTreatment ---------------------------------------- 28? PhageDisplayTechnology ---------------------------------------- 29? M&AandCollaborationsPromoteResourceIntegration ---------------------------------------- 30InvestmentRecommendationsofChinaTCR-TTherapyIndustry ---------------------------------------- 31Methodology ---------------------------------------- 39LegalStatement ---------------------------------------- 40?2021LeadLeo 6圖表目錄ListofFiguresandTables

圖表1：TCR組織結(jié)構(gòu) ---------------------------------------- 11圖表2：TCR療法的基本步驟 ---------------------------------------- 12圖表3：TCR-T療法與CAR-T療法的作用特征 ---------------------------------------- 13圖表4：TCR-T發(fā)展歷程，1999-2018年 ---------------------------------------- 15圖表5：全球癌癥發(fā)病和死亡人數(shù)預(yù)測，2002-2050年 ---------------------------------------- 16圖表6：中國癌癥發(fā)病及死亡人數(shù)，2012、2030年預(yù)測 ---------------------------------------- 16圖表7：中國抗腫瘤藥物治療市場規(guī)模，2008-2018年 ---------------------------------------- 16圖表8：中國TCR-T療法行業(yè)市場規(guī)模，2021-2025年預(yù)測 ---------------------------------------- 17圖表9：中國TCR-T療法行業(yè)相關(guān)政策，2016年至今 ---------------------------------------- 18圖表10：中國TCR-T療法行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈 ---------------------------------------- 20圖表11：全球暢銷藥TOP10，2020年 ---------------------------------------- 22圖表12：TCR與CAR在實體瘤治療中的結(jié)構(gòu)對比 ---------------------------------------- 23圖表13：TCR-T/CAR-T細(xì)胞療法模式圖比較 ---------------------------------------- 23圖表14：TCR-T項目是否成功的關(guān)鍵點 ---------------------------------------- 25圖表15：TCR-T療法技術(shù)難點 ---------------------------------------- 25圖表16：結(jié)合單細(xì)胞測序的TCR-T療法 ---------------------------------------- 28圖表17：噬菌體展示技術(shù)簡介 ---------------------------------------- 29圖表18：噬菌體展示技術(shù)在TCR-T療法中的應(yīng)用 ---------------------------------------- 29圖表19：天科雅產(chǎn)品管線 ---------------------------------------- 32圖表20：TAEST產(chǎn)品管線 ---------------------------------------- 34圖表21：香雪精準(zhǔn)TCR技術(shù)流程 ---------------------------------------- 35圖表22：HATac產(chǎn)品管線 ---------------------------------------- 35圖表23：可瑞生物產(chǎn)品管線 ---------------------------------------- 36?2021LeadLeo 7名詞解釋（1/2）TCR：TCellReceptor，T細(xì)胞抗原受體，所有T細(xì)胞表面的特征性標(biāo)志，以非共價鍵與CD3結(jié)合，形成TCR—CD3復(fù)合物，其主要作用是識別抗原。TCRα/β異二聚體：TCR是由兩條不同肽鏈構(gòu)成的異二聚體，由α、β兩條肽鏈組成，每條肽鏈又可分為可變區(qū)（V區(qū)），恒定區(qū)（C區(qū)），跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)等幾部分，其特點是胞質(zhì)區(qū)很短。免疫細(xì)胞：參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答相關(guān)的細(xì)胞，是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。免疫系統(tǒng)：由免疫器官、免疫細(xì)胞及免疫活性物質(zhì)組成，是人體的防御系統(tǒng)，具有抵御細(xì)菌與病毒、清除人體衰老與突變細(xì)胞的作用。CD3：又稱“分化簇3”，是T細(xì)胞的共受體是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，由四個不同的鏈組成。MHC：MajorHistocompatibilityComplex，主要組織相容性復(fù)合體，是一組編碼動物主要組織相容性抗原的基因群的統(tǒng)稱。白細(xì)胞分化抗原：ClusterofDifferentiation，簡稱“CD”，是不同譜系的白細(xì)胞在正常分化成熟的不同階段及活化過程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記。無進展生存期：腫瘤疾病患者從接受治療開始，到觀察到疾病進展或者發(fā)生因為任何原因的死亡之間的時間。細(xì)胞因子風(fēng)暴：CytokineStorm，指機體感染微生物后引起體液中多種細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象，是引起急性呼吸窘迫綜合癥和多器官衰竭的重要原因。交叉反應(yīng)：兩種來源不同的抗原，彼此之間可以有相同的抗原決定簇，由此決定簇刺激機體產(chǎn)生的抗體可分別與其自身表面的相應(yīng)抗原表位結(jié)合，也可與另一種抗原的相同表位結(jié)合發(fā)生反應(yīng)。腫瘤微環(huán)境：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生、生長及轉(zhuǎn)移所處的內(nèi)外部環(huán)境，由基質(zhì)細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、脈管系統(tǒng)及細(xì)胞外基質(zhì)共同組成，具有低PH、低O2及營養(yǎng)缺乏的特征，不利于免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。IL-2：Interleukin-2，白細(xì)胞介素-2，免疫系統(tǒng)中的一類細(xì)胞生長因子，能調(diào)控免疫系統(tǒng)白血球的細(xì)胞活性，促進淋巴細(xì)胞生長、增殖和分化。外周血單個核細(xì)胞：外周血中具有單個核的細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞。單核細(xì)胞：又稱巨噬細(xì)胞，來源于骨髓中的造血干細(xì)胞，能吞噬異物產(chǎn)生抗體，參與機體免疫反應(yīng)。實體瘤：通過X攝片、CT掃描、B超等體格檢查手段，可以觸診的有形腫塊，包括食道癌、胃癌、肺癌、直腸癌、乳腺癌、子宮癌等。血液瘤：源于血液系統(tǒng)的惡性腫瘤疾病，包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤及惡性淋巴瘤等。?2021LeadLeo 8名詞解釋（2/2）免疫檢查點抑制劑：ImmuneCheckpointInhibitors，通過抑制腫瘤細(xì)胞，激活免疫細(xì)胞，殺傷腫瘤細(xì)胞的藥物，包括CTLA-4抑制劑與PD-1、PD-L1抑制劑等，在黑色素瘤、腎癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤治療中顯現(xiàn)療效。FDA：FoodandDrugAdministration，美國食品藥品監(jiān)督管理局，由美國國會即聯(lián)邦政府授權(quán)，是美國專門從事食品與藥品管理的最高執(zhí)法機關(guān)，亦是國際醫(yī)療審核權(quán)威機構(gòu)。CFDA：原國家食品藥品監(jiān)督管理總局，監(jiān)管食品和藥品的生產(chǎn)、流通、消費環(huán)節(jié)。IND：InvestigationalNewDrug，臨床研究申請，新藥在被用于人體臨床實驗之前，申請者必須向FDA遞交新藥研究申請IND，其主要目的是向FDA提供數(shù)據(jù)證明該藥物具備用于早期臨床實驗的合理性與安全性。過繼免疫療法：通過向腫瘤患者輸注在體外培養(yǎng)擴增或激活后、具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，直接殺傷或激發(fā)機體免疫反應(yīng)的治療方法，代表治療方法為CAR-T療法和TCR-T療法。NGS檢測技術(shù)：Next-generationSequencing，高通量測序技術(shù)，可一次并行對幾十萬到幾百萬條DNA分子進行序列測定等。?2021LeadLeo 9第一章節(jié)：中國TCR-T療法技術(shù)背景TechnicalBackground技術(shù)背景 行業(yè)綜述 產(chǎn)業(yè)鏈分析 驅(qū)動與制約因素 發(fā)展趨勢 企業(yè)介紹TCR-T療法通過向普通T細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體或者TCRα/β異二聚體，來提高特異性識別腫瘤相關(guān)抗原，使T淋巴細(xì)胞能夠重新高效的識別靶細(xì)胞，在體內(nèi)發(fā)揮較強的抗腫瘤免疫效應(yīng)TCR-T細(xì)胞療法不僅增加了T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，而且提高了T淋巴細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的殺傷性，腫瘤治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)免疫過繼治療在實體瘤治療上，CAR-T療法存在缺陷，而TCR-T療法則可以識別腫瘤內(nèi)部抗原，更有可能沖破實體瘤堅固的防線，優(yōu)勢明顯?2021LeadLeo 10TCR-T療法技術(shù)背景——定義TCR-T療法通過向普通T細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體或者TCRα/β異二聚體，來提高特異性識別腫瘤相關(guān)抗原，使T淋巴細(xì)胞能夠重新高效的識別靶細(xì)胞，在體內(nèi)發(fā)揮較強的抗腫瘤免疫效應(yīng)TCR及TCR療法的定義

過繼免疫治療療法分類TCR組織結(jié)構(gòu)βCD3 CD3εδ γδCD3ζ來源：頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

描述TCR：TCellReceptor，T細(xì)胞抗原受體，是所有T細(xì)胞表面的特征性標(biāo)志，以非共價鍵與CD3結(jié)合，形成TCR-CD3復(fù)合物。TCR的主要作用是識別抗原TCR-T療法：TCellReceptor-GeneEngineeredTCells，TCR-T，細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞療法，是通過向普通T細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體（融合抗原結(jié)合域及T細(xì)胞信號結(jié)構(gòu)域）或者TCRα/β異二聚體，來提高特異性識別腫瘤相關(guān)抗原（TumorAssociatedAntigen，TAA）的TCR的親和力和免疫細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，使T淋巴細(xì)胞能夠重新高效的識別靶細(xì)胞，在體內(nèi)發(fā)揮較強的抗腫瘤免疫效應(yīng)TCR-T療法不僅能像化學(xué)治療一樣快速殺滅腫瘤外，還可以避免疫苗和T淋巴細(xì)胞檢查點療法的延遲效應(yīng)。TCR-T療法主要運用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等腫瘤治療中

具體方法特點NK療法自然殺傷細(xì)胞（Naturalkillercell）：不依賴抗體，具有自然殺傷活性，有助于改善機體免疫環(huán)境LAK療法淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（Lymphokineactivatedkillercell）：由淋巴因子誘導(dǎo)產(chǎn)生，具有廣譜抗瘤作用非DC療法樹突狀細(xì)胞（Dendriticcell）：抗原呈遞細(xì)胞，可激活人體內(nèi)的天然抗腫瘤系統(tǒng)特細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（Cytokineinduced異CIK療法性killercell）：主要為NKT細(xì)胞，非特異性免疫細(xì)胞治療TIL療法腫瘤侵潤淋巴細(xì)胞（Tumorinfiltratinglymphocytecell）：具有更強的腫瘤特異性，細(xì)胞活性持續(xù)較短DC-CIK療法細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞混合（Dendriticcell-cytokineinducedkillercell）：混合培養(yǎng)增強殺傷效果CAR-T療法嵌合抗原受體T細(xì)胞（Chimericantigen特receptorT-cell）：無需抗原遞呈，可準(zhǔn)確定位異腫瘤靶點性TCR-T療法T細(xì)胞受體嵌合T細(xì)胞（TCR-modifiedT-cell）：可識別加工遞呈的抗原，應(yīng)用范圍廣

過繼免疫細(xì)胞治療是從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，在體外進行擴增和功能鑒定，然后向患者回輸，從而實現(xiàn)直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞TCR-T療法屬于過繼免疫細(xì)胞治療的一種，其他過繼免疫細(xì)胞治療包括NK、LAK、DC、CIK、TIL、CAR-T等 11TCR-T療法技術(shù)背景——基本流程TCR-T細(xì)胞療法不僅增加了T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，而且提高了T淋巴細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的殺傷性，腫瘤治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)免疫過繼治療TCR療法的基本流程與特點TCR-T療法基本步驟

TCR-T療法特點選擇合適的腫瘤抗原將TCR-T細(xì)胞重新白細(xì)胞采集物注入患者體內(nèi)體外擴增TCR-T細(xì)胞逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)T細(xì)胞來源：CNKI，頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

鑒定抗原反應(yīng)性T細(xì)胞克隆抗原特異性TCR基因構(gòu)建逆轉(zhuǎn)錄病毒載體

鑒定出一種或多種瘤抗原作為治療靶點獲得特異識別腫瘤抗原的的TCR序列采用基因工程技術(shù)，將編碼抗原特異的TCR基因序列導(dǎo)入患者自身T細(xì)胞中，從而獲得特異識別瘤抗原的TCR-T細(xì)胞TCR-T細(xì)胞通過體外培養(yǎng)進行大量擴增之后，被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以殺死腫瘤細(xì)胞

傳統(tǒng)免疫過繼治療的缺陷：傳統(tǒng)的免疫過繼治療僅增加了效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量，但對于效應(yīng)細(xì)胞的特異性并沒有提高，效應(yīng)細(xì)胞即使能和腫瘤細(xì)胞結(jié)合，其親和力也比較低TCR-T療法的特點：TCR-T療法直接改造T細(xì)胞結(jié)合腫瘤抗原的“探頭”——TCR，加強了T細(xì)胞針對腫瘤細(xì)胞的特異性識別過程，而且提高了T淋巴細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的親和力，使得原來無腫瘤識別能力的T細(xì)胞能夠有效地識別并殺傷腫瘤細(xì)胞因此，TCR-T細(xì)胞療法不僅增加了T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，而且提高了T淋巴細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的殺傷性，從而達(dá)到了較好的腫瘤治療效果 12TCR-T療法技術(shù)背景——TCR-T療法與CAR-T療法的對比在實體瘤治療上，CAR-T療法存在缺陷，而TCR-T細(xì)胞則可以識別腫瘤內(nèi)部抗原，更有可能沖破實體瘤堅固的防線，優(yōu)勢明顯TCR-T療法與CAR-T療法的對比TCR-T療法與CAR-T療法的作用特征TCR-T療法與CAR-T療法的原理與特點免疫治療技術(shù) 原理 特點通過注輸能夠識別特異靶標(biāo)的基因修識別加工呈遞的抗原，TCR-T 飾T淋巴細(xì)胞，賦予免疫系統(tǒng)新的非能夠識別胞漿內(nèi)部抗原自然免疫活性通過基因工程獲得攜帶識別腫瘤抗原 無需抗原呈遞，靶向性CAR-T 特異性受體的T細(xì)胞，以非MHC限制 克服免疫逃逸，存活時性的方式識別和殺傷腫瘤細(xì)胞 間長來源：AmericanAssociationforCancerResearch，頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

描述過繼治療成研究重點，對于TCR-T和CAR-T的研究最為廣泛：非特異性免疫刺激和免疫檢查點單抗都通過增強已有的免疫系統(tǒng)來發(fā)揮抗腫瘤作用，無法促使免疫細(xì)胞攻擊腫瘤；腫瘤疫苗通過激發(fā)特異性免疫功能來攻擊腫瘤細(xì)胞，但是治療效果欠佳。在其他新技術(shù)作用有限的情況下，過繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療以其特異性和靶向性脫穎而出，成為目前研究的重點。在多種細(xì)胞選項中，TCR-T和CAR-T因能夠表達(dá)特異性受體，靶向識別特異性的腫瘤細(xì)胞，而受到廣泛的關(guān)注和研究。目前CAR-T已經(jīng)有兩款產(chǎn)品在國外獲批，TCR-T也已經(jīng)從最開始的基礎(chǔ)免疫研究走進臨床應(yīng)用CAR-T技術(shù)原理：CAR-T技術(shù)通過基因工程技術(shù)將胞外特異性腫瘤抗原識別區(qū)、鉸鏈、跨膜區(qū)以及胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域四部分拼接后，通過逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒載體、轉(zhuǎn)座子/轉(zhuǎn)座酶系統(tǒng)或直接轉(zhuǎn)染到效應(yīng)細(xì)胞，使細(xì)胞能表達(dá)抗原特異性的，經(jīng)體外擴增達(dá)到治療劑量后再過繼輸注給患者的一種細(xì)胞免疫治療策略TCR-T療法在實體瘤治療方面優(yōu)勢明顯：CAR-T細(xì)胞只識別腫瘤表面抗原，作用方式更直接，不需要抗原呈遞的過程，但是其作用機理同時也決定了CAR-T療法更適合表面抗原暴露程度更高的血液瘤，而在實體瘤治療上，CAR-T療法存在缺陷，而TCR-T細(xì)胞則可以識別腫瘤內(nèi)部抗原，更有可能沖破實體瘤堅固的防線。在可預(yù)見的未來，TCR-T療法將會有更大的發(fā)展空間 13第二章節(jié)：中國TCR-T療法行業(yè)綜述IndustryOverview技術(shù)背景行業(yè)綜述產(chǎn)業(yè)鏈分析驅(qū)動與制約因素發(fā)展趨勢企業(yè)介紹得益于國家各部委發(fā)文支持，中國免疫細(xì)胞治療行業(yè)大力發(fā)展，TCR-T療法技術(shù)研究和臨床應(yīng)用研究持續(xù)深入腫瘤發(fā)病率和死亡率持續(xù)增高，抗腫瘤藥物的市場也會逐年遞增，隨著更多腫瘤抗原靶點的開發(fā)以及細(xì)胞免疫療法的技術(shù)改進，CAR-T和TCR-T細(xì)胞治療將成為主流的腫瘤治療手段TCR-T療法仍處在實驗室階段，中國外尚未有相關(guān)產(chǎn)品上市。預(yù)計在未來兩年，將有TCR-T產(chǎn)品在中國市場推出上市，到2025年TCR-T的市場規(guī)模將達(dá)到1,041.4億元?2021LeadLeo 14中國TCR-T療法行業(yè)綜述——發(fā)展歷程隨著人體免疫系統(tǒng)與腫瘤發(fā)生機制研究的不斷深入，TCR-T行業(yè)發(fā)展經(jīng)歷了1999-2005年的探索期，從2006年開始進入發(fā)展期TCR-T發(fā)展歷程，1999-2018年自1999年開始，關(guān)于TCR-T療法的研究報道開始出現(xiàn)。Clay等在研究黑色素瘤的治療方法時發(fā)現(xiàn)TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者外周血淋巴細(xì)胞可在體外產(chǎn)生具有抗腫瘤反應(yīng)性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞

2001年，Kessels等在小鼠模型中將特異性TCR導(dǎo)入外周T細(xì)胞，觀察到TCR基因重定向的T細(xì)胞在小鼠體內(nèi)擴增，并有效地歸巢于效應(yīng)位點，可快速誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫

2006年,研究者MorganRichard等對17名黑色素癌癥患者使用表達(dá)特異性針對黑色素瘤細(xì)胞分化抗原的TCR改造的T細(xì)胞回輸，其中2名患者黑色素瘤病變消退,TCR-T療法臨床研究開始發(fā)展

2009年，Johnson等對人體淋巴細(xì)胞Robbins等改良的高親和力進行了高通量篩選，將對黑色素瘤細(xì)TCR識別NY-ESO-1抗原投胞抗原MART-1具有高度反應(yīng)性的入實驗中，并未出現(xiàn)毒性現(xiàn)TCR基因通過病毒載體黑色素瘤患者，象。此外，6例滑膜細(xì)胞肉對比過往實驗結(jié)果顯示了TCR更高的瘤患者中有4例（60%）和親和力，在治療黑色素瘤患者過程中，11例黑色素瘤患者中有5例部分患者出現(xiàn)正常黑色素細(xì)胞的破壞，（45%）腫瘤有所消退。表達(dá)高反應(yīng)性TCR的T細(xì)胞介導(dǎo)人類癌TCR-T療法的安全性問題開癥消退的同時靶向體內(nèi)其他含有同源始得到解決抗原的細(xì)胞，出現(xiàn)腫瘤外毒性。TCR-T療法的安全性問題開始引發(fā)關(guān)注

截至2018年4月，全球已完成TCR-T細(xì)胞免疫治療臨床試驗31項，主要針對黑色素瘤、食道癌、骨髓瘤、滑膜細(xì)胞肉瘤等1999200120062009…2018探索期發(fā)展期來源：CNKI，頭豹研究院編輯整理15?2021LeadL中國TCR-T療法行業(yè)綜述——發(fā)展現(xiàn)狀腫瘤發(fā)病率和死亡率持續(xù)增高，抗腫瘤藥物的市場也會逐年遞增，隨著更多腫瘤抗原靶點的開發(fā)以及細(xì)胞療法的技術(shù)改進，CAR-T和TCR-T細(xì)胞治療將成為主流的腫瘤治療手段全球癌癥發(fā)病和死亡人數(shù)預(yù)測，2002-2050年中國癌癥發(fā)病及死亡人數(shù)，2012與2030年預(yù)測 中國抗腫瘤藥物治療市場規(guī)模，2016-2020年單位：[萬人]單位：[萬人]單位：[人民幣萬元]3,0002,702.26005002,0001,884.32,5005001,8001,651.53861,6001,447.42,0001,750.34001,650.51,4001,268.23071,109.81,303.43001,2001,5001,086.51,036.0220970.01,0001,000808.6200672.580050010060000400200200220102020E2050E新增病例死亡人數(shù)0癌癥發(fā)病人數(shù)死亡人數(shù)20122030E201520162017201820192020腫瘤作為人類疾病第一大殺手，其治療藥物占據(jù)了藥物市場的最大份額。隨著腫瘤發(fā)病率和死亡率持續(xù)增高，預(yù)計后續(xù)腫瘤發(fā)病人數(shù)還會繼續(xù)增加?？鼓[瘤藥物的市場也會逐年遞增，此前進口單抗藥物幾乎主導(dǎo)了整個市場份額的分配情況。隨著CAR-T和TCR-T細(xì)胞治療技術(shù)的不斷突破，未來CAR-T和TCR-T療法也將占據(jù)腫瘤治療市場的重要份額中國開展細(xì)胞治療的醫(yī)院有主要以CIK、DC-CIK等低端技術(shù)為主。由于普通細(xì)胞治療靶向性差，治療效果不明顯，因此在國外已經(jīng)幾乎被淘汰。然而在國內(nèi)，由于普通細(xì)胞治療的臨床風(fēng)險較小，能部分提高患者免疫力，其作為輔助治療也能有一定的市場空間。普通細(xì)胞治療的費用平均每例3萬元人民幣，每年約有20萬例患者接受相應(yīng)的治療。據(jù)此估算，普通細(xì)胞治療市場規(guī)模大約在60億元人民幣從技術(shù)的發(fā)展角度看，CIK、DC-CIK終將離開腫瘤患者的治療選項。隨著更多腫瘤抗原靶點的開發(fā)以及細(xì)胞療法的技術(shù)改進，CAR-T和TCR-T細(xì)胞治療將成為主流的腫瘤治療手段來源：中國癌癥登記年報，頭豹研究院編輯整理16?2021LeadL中國TCR-T療法行業(yè)綜述——市場規(guī)模TCR-T療法仍處在實驗室階段，國內(nèi)外尚未有相關(guān)產(chǎn)品上市。預(yù)計在未來兩年，將有TCR-T產(chǎn)品在中國市場推出上市，預(yù)計到2025年，TCR-T的市場規(guī)模將達(dá)到1,041.4億元中國TCR-T療法行業(yè)市場規(guī)模，2021-2025年預(yù)測單位：[人民幣億元]1,200 GAGR：28.1%1,041.41,000800694.3600 534.1

描述TCR-T療法仍處在實驗室階段，國內(nèi)外尚未有相關(guān)產(chǎn)品上市。預(yù)計在未來兩年，將有TCR-T產(chǎn)品在中國市場推出上市伴隨中國每年新增腫瘤患者的持續(xù)增多，TCR-T療法需求迅速增長，預(yù)計在未來五年，TCR-T療法的市場份額將加速增長。隨著中國TCR-T療法行業(yè)發(fā)展的不斷成熟，市場規(guī)范管理將更為嚴(yán)格，因此此后中國TCR-T市場規(guī)模將合理化增長根據(jù)中國TCR-T療法的潛在需求預(yù)測，2021至2025年中國TCR-T療法行業(yè)市場規(guī)模從387.0億元增長至1,041.4億元，年復(fù)合增長率達(dá)到28.1%相關(guān)數(shù)據(jù)美國年均腫瘤新發(fā)病例：168.5萬例死亡病例：59.6萬例（2016年數(shù)據(jù)）美國CAR-T/TCR-T（預(yù)計）治療費用：30-50萬美元/人400

445.1387.0

美國平均治療過程：14天中國5年內(nèi)診斷為癌癥且仍存活的病例數(shù)：749萬/pdfcore/sho200 w?id=606bde5c20410e0ef895957102021E 2022E 2023E 2024E 2025E來源：頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

中國總體5年癌癥患病率：556/10萬人中國TCR-T（預(yù)計）治療費用：30萬-80萬元人民幣考慮到CAR-T和TCR-T療法在實體腫瘤治療上可能取得的突破，細(xì)胞治療在未來將打開更加巨大的市場空間 17中國TCR-T療法行業(yè)綜述——行業(yè)政策得益于政府相關(guān)政策持續(xù)支持，中國免疫細(xì)胞治療行業(yè)大力發(fā)展，TCR-T療法技術(shù)研究和臨床應(yīng)用研究持續(xù)深入中國TCR-T療法行業(yè)相關(guān)政策，2016年至今政策名稱頒布日期頒布主體主要內(nèi)容及影響《知識產(chǎn)權(quán)重點支持產(chǎn)業(yè)目錄（2018將干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、免疫治療、細(xì)胞治療等明確列為國家重點發(fā)展和亟需知識產(chǎn)權(quán)支持的重點2018.1國家知識產(chǎn)權(quán)局產(chǎn)業(yè)之一，加強對相關(guān)研發(fā)技術(shù)知識產(chǎn)權(quán)的保護，再次推動中國TCR-T療法行業(yè)在內(nèi)的免疫細(xì)胞年本）》治療行業(yè)的健康發(fā)展《“十三五”衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新專項明確要求加強干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)、免疫治療、基因治療、細(xì)胞治療等關(guān)鍵技術(shù)研究，加快生物治2017.6科技部等六部療前沿技術(shù)的臨床應(yīng)用，創(chuàng)新治療技術(shù)，提高臨床救治水平，標(biāo)志著中國相關(guān)部委對TCR-T療法規(guī)劃》行業(yè)的支持不斷加強，行業(yè)發(fā)展?jié)摿薮笾赋鲆l(fā)展干細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞免疫療法等生物治療產(chǎn)品，及建設(shè)個體化TCR-T療法技術(shù)應(yīng)用示范中心，實現(xiàn)TCR-T療法關(guān)鍵技術(shù)突破，建設(shè)集細(xì)胞療法新技術(shù)開發(fā)、細(xì)胞治療生產(chǎn)工藝研發(fā)、病《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》2017.1發(fā)改委毒載體生產(chǎn)工藝研發(fā)、病毒載GMP生產(chǎn)、細(xì)胞療法cGMP生產(chǎn)、細(xì)胞庫構(gòu)建等轉(zhuǎn)化應(yīng)用銜接平臺于一體的TCR-T療法技術(shù)開發(fā)與制備平臺，為醫(yī)療機構(gòu)提供高質(zhì)量的細(xì)胞治療產(chǎn)品，加快推進TCR-T療法技術(shù)在急性B細(xì)胞白血病和淋巴瘤等惡性腫瘤、以及鼻咽癌和肝癌等中國特有和多發(fā)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用示范與推廣規(guī)范細(xì)胞制品范圍：細(xì)胞制品是指來源于符合倫理學(xué)要求的細(xì)胞，按照藥品的管理規(guī)范，經(jīng)過體外適宜的培養(yǎng)和操作而制成的活細(xì)胞產(chǎn)品《細(xì)胞制品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》2016.12食藥監(jiān)局說明細(xì)胞治療產(chǎn)品在治療過程中除可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫原性反應(yīng)外，還可通過作用于或調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫毒性。對于主要通過作用于或通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而起藥效作用的細(xì)胞治療產(chǎn)品，其細(xì)胞治療誘導(dǎo)的免疫毒性尤應(yīng)值得關(guān)注來源：中國政府網(wǎng)站，頭豹研究院編輯整理18?2021LeadL第三章節(jié)：中國TCR-T療法行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分析ValueChainAnalysis技術(shù)背景行業(yè)綜述產(chǎn)業(yè)鏈分析驅(qū)動與制約因素發(fā)展趨勢企業(yè)介紹中國企業(yè)TCR-T療法研發(fā)生產(chǎn)上游原材料主要依賴進口中游中國企業(yè)加速布局TCR-T療法領(lǐng)域下游臨床應(yīng)用主要有醫(yī)療機構(gòu)自研和醫(yī)療機構(gòu)與企業(yè)合作兩種模式?2021LeadLeo 19中國TCR-T療法行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分析中國本土企業(yè)TCR-T療法研發(fā)生產(chǎn)上游原材料主要依賴進口，中游中國本土企業(yè)加速布局TCR-T療法領(lǐng)域，下游臨床應(yīng)用主要有醫(yī)療機構(gòu)自研和醫(yī)療機構(gòu)與企業(yè)合作兩種模式中國TCR-T療法行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈中國TCR-T療法行業(yè)處于快速發(fā)展時期，新興企業(yè)不斷涌入市場，并開始向全產(chǎn)業(yè)鏈方向布局，集采集、存儲、科研與臨床于一體的產(chǎn)業(yè)鏈已基本形成。中國TCR-T療法行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈主要由三部分構(gòu)成：上游市場參與者包括實驗試劑供應(yīng)商、醫(yī)學(xué)儀器設(shè)備供應(yīng)商、實驗耗材供應(yīng)企業(yè)；中游主體是TCR-T療法生產(chǎn)企業(yè)；下游為臨床應(yīng)用場所。上游原材料、設(shè)備供應(yīng)商實驗試劑實驗試劑是TCR-T療法的基礎(chǔ)原材料，代表產(chǎn)品包括血清試劑、抗體試劑、蛋白試劑、細(xì)胞因子、病毒載體等。60%以上中國TCR-T療法研發(fā)企業(yè)傾向于采用外資品牌，如安捷倫，賽默飛等；中國品牌包括中源協(xié)和、冠昊生物等 實驗試劑成本占比醫(yī)學(xué)儀器設(shè)備TCR-T療法中應(yīng)用的設(shè)備與儀器包括生物感應(yīng)器、細(xì)胞分離機、細(xì)胞培養(yǎng)箱及配套風(fēng)險監(jiān)控系統(tǒng)等、相關(guān)設(shè)備90%以上依賴進口，主要供貨商包括通用電氣、貝克曼、賽默飛等 儀器設(shè)備成本占比實驗耗材TCR-T療法研發(fā)使用的實驗耗材包括實驗磁珠、PCR耗材、離心管等。80%以上的中國TCR-T療法研發(fā)企業(yè)傾向于采購 實驗耗材來自美國、德國地區(qū)的進口實驗耗材 成本占比來源：企業(yè)官網(wǎng)，頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

中游TCR-T療法生產(chǎn)企業(yè)本土企業(yè)TCR-T療法行業(yè)中游為免疫療法生產(chǎn)企業(yè)，由于中國TCR-T療法研究起步較晚，相關(guān)企業(yè)技術(shù)研發(fā)整體處于實驗研究階段從研發(fā)總量來看，在TCR-T療法研究領(lǐng)域，中國研發(fā)總量僅次于美國，位居全球第二。ClinicalTrials數(shù)據(jù)顯示，截至2019年10月，全球共有27個TCR-T療法研發(fā)進入臨床實驗階段，其中來自中國的研發(fā)項目有13個，僅次于美國。中國TCR-T療法行業(yè)與發(fā)達(dá)國家發(fā)展水平相當(dāng)基于對TCR-T療法行業(yè)前景的高度認(rèn)可，中國企業(yè)加速布局TCR-T療法領(lǐng)域。中國從事TCR-T療法研究企業(yè)的包括三類：（1）以跨國合作模式建立合資公司、引進先進生物技術(shù)與管理經(jīng)驗的企業(yè)，如藥明巨諾、復(fù)星凱、香雪精準(zhǔn)等；（2）具有海外研發(fā)背景，但在中國進行臨床研發(fā)的企業(yè)，如恒潤達(dá)生等；（3）自主研發(fā)的本土機構(gòu)，包括天科雅、因諾免疫、可瑞生物等

下游臨床應(yīng)用應(yīng)用場所目前TCR-T療法臨床應(yīng)用模式有兩種，具體為：醫(yī)療機構(gòu)自主研發(fā)并開展臨床應(yīng)用的模式，如2018年4月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬一院建立“腫瘤免疫治療研究中心”醫(yī)療機構(gòu)與從事TCR-T療法研發(fā)的企業(yè)合作的模式，由企業(yè)提供治療技術(shù)與服務(wù)支持，醫(yī)療機構(gòu)提供臨床應(yīng)用平臺、負(fù)責(zé)治療實施，如香雪制藥與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院等合作，共同開展TCR-T療法在實體瘤的臨床研究 20第四章節(jié)：中國TCR-T療法行業(yè)驅(qū)動因素（1/2）DrivingFactorAnalysis技術(shù)背景行業(yè)綜述產(chǎn)業(yè)鏈分析驅(qū)動與制約因素發(fā)展趨勢企業(yè)介紹中國TCR-T療法行業(yè)驅(qū)動因素需求群體不斷擴大技術(shù)優(yōu)勢推動增長?2021LeadLeo 21中國TCR-T療法行業(yè)驅(qū)動因素——需求群體不斷擴大腫瘤發(fā)病率和死亡率持續(xù)增高，市場對抗腫瘤藥物的需求因此逐年遞增，根據(jù)2020年全球暢銷藥物排名，細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品單抗藥物已主導(dǎo)市場，預(yù)計免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品市場在未來2-3年將持續(xù)擴容全球暢銷藥TOP10，2020年序號商品名靶點適應(yīng)癥藥企銷售額/億美元201920201HumiraTNFαRA等艾伯維/衛(wèi)材191.7198.32KeytrudaPD-1癌癥默沙東110.8143.83Revlimid多發(fā)性骨髓瘤百時美施貴寶108.2121.14ImbruvicaBTK癌癥強生/艾伯維80.994.45EliquisFXa抗凝劑百時美施貴寶/輝瑞79.391.76StelaraIL-12、IL-23銀屑病強生/三菱田邊63.679.57OpdivoPD-1癌癥BMS/Ono80.179.28EyleaVEGFRAMD、DME再生元/拜耳75.479.19BiktarvyHIV吉利德47.472.610XareltoFXa抗凝藥強生/拜耳69.367.511EnbrelTNFαRA等安進/輝瑞69.363.412AvastinVEGFR癌癥羅氏/中外79.360.813Prevnar肺炎輝瑞58.558.514IbranceCDK4/6乳腺癌輝瑞49.653.915TrulicityGLP-1糖尿病禮來41.350.7來源：BmapPharma，頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

描述從市場角度來看，盡管TCR-T療法尚未有產(chǎn)品上市，但中國惡性腫瘤發(fā)病率的不斷提升，拉動TCR-T療法需求的持續(xù)擴張根據(jù)《中國癌癥登記年報2018》數(shù)據(jù)顯示，中國惡性腫瘤發(fā)病率為278.07/10萬，死亡率為167.89/10萬；相比2017年的發(fā)病率為270.59/10萬，死亡率為163.83/10萬，又有所提升。目前，中國國腫瘤患者人群接近400萬，預(yù)計到2023年腫瘤患者人數(shù)將超過500萬人隨著腫瘤發(fā)病率和死亡率持續(xù)增高，市場對抗腫瘤藥物的需求逐年遞增。根據(jù)2020年全球藥物銷售排名，細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品單抗藥物已主導(dǎo)藥物市場。預(yù)計未來2-3年，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品市場將持續(xù)擴容，在TCR-T療法產(chǎn)品上市后，TCR-T療法市場在龐大的需求群體影響下不斷擴大，TCR-T療法將占據(jù)抗腫瘤市場的重要份額 22中國TCR-T療法行業(yè)驅(qū)動因素——技術(shù)優(yōu)勢推動增長TCR-T療法具有能夠識別細(xì)胞內(nèi)外腫瘤特異性抗原、靶向?qū)嶓w瘤效果更明顯、在人體內(nèi)存留時間更長等優(yōu)勢，預(yù)計將進一步推動TCR-T療法市場增長TCR與CAR在實體瘤治療中的結(jié)構(gòu)對比

TCR-T/CAR-T細(xì)胞療法模式圖比較MHC呈現(xiàn)在腫瘤表面的抗原 腫瘤表面抗原αβ特定抗原CD3CD3結(jié)合的εδγδ抗體片段信號域CD3ζCD27CD3ζCD28ICOS異源二聚體TCRCAR4-1BBOX40來源：頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

TCR-T能夠識別細(xì)胞內(nèi)外腫瘤特異性抗原：TCR-T不僅能識別位于細(xì)胞表面的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原，還能識別細(xì)胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原，而CAR-T只能識別位于細(xì)胞表面的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原。此外，由于CAR-T轉(zhuǎn)錄的CAR抗體是由科學(xué)家專門設(shè)計，可能從未在人類細(xì)胞表面表達(dá)，所以其細(xì)胞因子風(fēng)暴會更加猛烈，安全性更低，相比之下，TCR-T的TCR來自于患者的血液樣本，其安全性更高

患者患者腫瘤樣本TCR培養(yǎng)中擴增細(xì)腫瘤特異T細(xì)胞胞數(shù)量性TCR活性測試編碼腫瘤特異性人類T細(xì)胞工程表達(dá)從腫瘤中分離T細(xì)胞TCR的病毒載體腫瘤特異性TCR基因工程激活基序表達(dá)一種腫瘤抗原克隆嵌合抗原受體到逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性嵌合抗原受載體體的人類T細(xì)胞TCR-T靶向?qū)嶓w瘤效果更明顯：在實體瘤的治療中，TCR-T取得了優(yōu)于CAR-T的治療效果。由于MHC分子能夠呈現(xiàn)從細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)蛋白中獲得的肽鏈，TCRs與CARs相比能夠靶向更多種抗原。當(dāng)TCR-T與CAR-T同時對實體瘤發(fā)起攻擊，大部分TCR-T得以與更多腫瘤細(xì)胞結(jié)合，藥物分布更加均衡，而CAR-T通常會在腫瘤外層附著而不向內(nèi)部滲透，有效率較低TCR-T細(xì)胞在人體內(nèi)存留時間更長：TCR-T由于本身就在人體內(nèi)自然表達(dá)，完全人源化，所以不會引起機體的免疫排斥。同時，TCR-T細(xì)胞具有免疫記憶功能，可以在體內(nèi)存活較長時間。就CAR-T而言，部分人為的基因改造在客觀上也會消耗縮短CAR-T存活時間，影響治療結(jié)果 23第四章節(jié)：中國TCR-T療法行業(yè)制約因素（2/2）ConstraintAnalysis技術(shù)背景行業(yè)綜述產(chǎn)業(yè)鏈分析驅(qū)動與制約因素發(fā)展趨勢企業(yè)介紹中國TCR-T療法行業(yè)制約因素TCR-T療法技術(shù)難度TCR-T療法靶點選擇TCR-T療法安全性顧慮?2021LeadLeo 24中國TCR-T療法行業(yè)制約因素——TCR-T療法技術(shù)難度與CAR-T療法的“更換”技術(shù)相比，TCR-T療法的“改造”技術(shù)更精細(xì)，TCR-T療法對T細(xì)胞的改造技術(shù)難度主要在于T細(xì)胞獲取和提純兩方面TCR-T項目是否成功的關(guān)鍵點TCR-T問題五大方項目是否成功的關(guān)鍵點主要在于治療靶點選擇、尋找特異性的TCR、安全性評價、TCR最佳親和力篩選以及時間和成本面治療靶點選擇 時間和成本問題尋找特異性的TCRTCR最佳親和力篩選安全性評價來源：頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

TCR-T療法技術(shù)難點（1/3）與CAR-T療法的“更換”技術(shù)相比，TCR-T療法的“改造”技術(shù)更精細(xì)，執(zhí)行難度大CAR-T療法的原理是基于基因工程，經(jīng)過嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞，可特異性地識別腫瘤相關(guān)抗原，使CAR-T效應(yīng)T細(xì)胞的靶向性、殺傷活性和持久性均較常規(guī)應(yīng)用的免疫細(xì)胞高，并可克服腫瘤局部免疫抑制微環(huán)境并打破宿主免疫耐受狀態(tài)TCR-T療法的核心在于將能夠特異性與抗原結(jié)合的TCR-TTCR基因轉(zhuǎn)入T淋巴細(xì)胞，使其獲得與表達(dá)該抗原腫瘤細(xì)胞結(jié)合并誘發(fā)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的新的免疫細(xì)胞治療模式TCR-T療法對T細(xì)胞的改造在T細(xì)胞獲取和提純兩方面存在技術(shù)難點T細(xì)胞獲取難度大：TCR-T療法所需的T細(xì)胞從腫瘤患者體內(nèi)獲取，腫瘤存在大量體細(xì)胞突變，腫瘤物理環(huán)境相對復(fù)雜，增加T細(xì)胞獲取難度T細(xì)胞提純難度大：大約1%的細(xì)胞變異可產(chǎn)生變異型蛋白質(zhì)，而變異型蛋白中僅有部分與癌癥病程相關(guān)，變異型蛋白中只有一部分可以產(chǎn)生潛在的T細(xì)胞表位，T細(xì)胞表位數(shù)量稀少，獲取難度大，成為阻礙TCR-T療法進展的重要原因 25Lynn3中國TCR-T療法行業(yè)制約因素——TCR-T療法靶點選擇與安全性顧慮新的安全的靶點的選擇，是腫瘤免疫治療里最大的挑戰(zhàn)；TCR-T已有多起實驗失敗案例，且出現(xiàn)明顯毒副作用，存在安全性顧慮TCR-T療法技術(shù)難點（2/3）TCR-T療法技術(shù)難點（3/3）選擇新的安全的靶點，是腫瘤免疫治療里最大的挑戰(zhàn)TCR-T已有多起實驗失敗案例，且出現(xiàn)明顯毒副作用，存在安全性顧慮腫瘤免疫療法的最大挑戰(zhàn)之一，是新的安全目標(biāo)抗原的鑒定發(fā)現(xiàn)。新的安全的靶點的選擇，是癌癥免疫治療里最大的挑戰(zhàn)，然而細(xì)胞表面抗原僅占約10%的潛在目標(biāo)，胞內(nèi)抗原占據(jù)90%，因此開發(fā)胞內(nèi)抗原就顯得非常重要未來，腫瘤特異抗原的選擇應(yīng)局限于部分僅表達(dá)于腫瘤組織或不重要器官上的抗原，以減少因向自身抗原或同源抗原而帶來的副反應(yīng)最佳治療靶點的篩選范圍

在臨床實驗中，TCR-T已有多起實驗失敗案例，且出現(xiàn)明顯毒副作用，引發(fā)社會對其安全性的擔(dān)憂。TCR-T療法存在的安全隱患，主要包括：脫靶效應(yīng)、炎癥因子風(fēng)暴和針對某些靶點（例如P-gp100、MART-A3）的方法存在高反應(yīng)性，可以對正常細(xì)胞和組織產(chǎn)生毒副作用，制約免疫細(xì)胞治療市場對TCR-T療法對信息脫靶效應(yīng)與炎癥因子風(fēng)暴脫靶效應(yīng)癌癥患者體內(nèi)存在大量體細(xì)胞突變變異性蛋白中僅部分與癌癥病程相關(guān)來源：頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

大約1%的變異可產(chǎn)生變異性蛋白質(zhì)變異性蛋白中僅部分可產(chǎn)生潛在的T細(xì)胞表位

脫靶效應(yīng)指工程化的T細(xì)胞不能區(qū)分表達(dá)靶抗原的正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，是由過繼T細(xì)胞對正常組織表達(dá)的抗原發(fā)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致的。目前，過繼T細(xì)胞與正常蛋白可能發(fā)生的交叉反應(yīng)無法進行預(yù)測炎癥因子風(fēng)暴炎癥因子風(fēng)暴是細(xì)胞因子的過度反映，是人的免疫系統(tǒng)針對外界的病毒和感染的誘因，甚至部分藥物，機體免疫系統(tǒng)過度反映。過度反映造成了對機體的傷害，抗腫瘤T細(xì)胞突然過度激活會導(dǎo)致炎癥因子風(fēng)暴 26幻燈片26Lynn3 趙玉玲,2021/3/31第五章節(jié)：中國TCR-T療法行業(yè)發(fā)展趨勢DevelopingTrendAnalysis技術(shù)背景行業(yè)綜述產(chǎn)業(yè)鏈分析驅(qū)動與制約因素發(fā)展趨勢企業(yè)介紹步入個性化治療噬菌體展示技術(shù)賦能并購合作促進資源整合?2021LeadLeo 27中國TCR-T療法行業(yè)發(fā)展趨勢——步入個性化治療通過結(jié)合單細(xì)胞測序技術(shù)，個性化治療將成為TCR-T療法的發(fā)展方向之一，可以通過單細(xì)胞測序技術(shù)，了解個體腫瘤的信息，從而進行TCR定制服務(wù)結(jié)合單細(xì)胞測序的TCR-T療法DNADNA突變蛋白質(zhì)突變數(shù)據(jù)處理MHC肽序列使用四聚體識別或軟體外培養(yǎng)、擴增TIL細(xì)胞群，免疫MHC運載小鼠化自然產(chǎn)生的T細(xì)胞或從外周血中提取細(xì)胞群創(chuàng)造新的TCRs克隆TCR基因到病毒載體中分離腫瘤細(xì)胞自體腫瘤識別試驗選擇表達(dá)腫瘤特異性TCRs的T細(xì)胞自適應(yīng)細(xì)胞療法向患者體內(nèi)注入T細(xì)胞來源：頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

TCR-T與單細(xì)胞測序的結(jié)合是個性化治療的第一步單細(xì)胞測序方法：指DNA研究中涉及測序單細(xì)胞微生物相對簡單的基因組，更大更復(fù)雜的人類細(xì)胞基因組，能準(zhǔn)確定量一個單細(xì)胞核中基因拷貝數(shù)目。目前，最常見的單細(xì)胞測序的應(yīng)用是在腫瘤研究上單細(xì)胞測序在診斷和治療癌癥中的效益：由于癌細(xì)胞中基因組部分被刪除，或者擴增，從而引起關(guān)鍵基因的缺失，或者表達(dá)過量，干擾正常細(xì)胞生長，因此利用這種方法就能分析基因拷貝數(shù)目，從而診斷和治療癌癥。從疾病預(yù)后判斷到病情監(jiān)測，單細(xì)胞測序技術(shù)都將為腫瘤研究人員提供大量的信息單細(xì)胞測序?qū)τ谘h(huán)腫瘤細(xì)胞的測序優(yōu)勢明顯：腫瘤細(xì)胞的突變速率非常快，且腫瘤組織是一種高度異質(zhì)性的組織。確定腫瘤組織中存在哪些細(xì)胞亞群（或者叫克?。┚邆滢D(zhuǎn)移能力，哪些克隆對化療藥物是敏感的，這些信息對于臨床工作都非常有幫助。尤其針對隱藏在人體循環(huán)系統(tǒng)里的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CirculatingTumorCell，CTC）進行全基因組或者轉(zhuǎn)錄組測序最有幫助，因為這些CTC細(xì)胞就是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的元兇，有關(guān)它們的信息對于疾病的診斷、監(jiān)測和治療都至關(guān)重要單細(xì)胞測序與TCR-T的結(jié)合將形成個性化治療：結(jié)合單細(xì)胞測序技術(shù)，未來的TCR-T療法的發(fā)展方向或許是個體化治療?？梢酝ㄟ^單細(xì)胞測序技術(shù)，了解個體腫瘤的信息，從而進行TCR定制服務(wù) 28中國TCR-T療法行業(yè)發(fā)展趨勢——噬菌體展示技術(shù)賦能通過噬菌體展示技術(shù)提高TCR的親和力，從而達(dá)到提高TCR-T療法治療效率的目的，是TCR-T療法行業(yè)正在積極嘗試并初步取得成果的方式噬菌體展示技術(shù)噬菌體展示技術(shù)是制備人源抗體、小分子抗體和其它各類抗體的另一重要平臺，該技術(shù)是應(yīng)用最廣泛的體外抗體篩選技術(shù)導(dǎo)入噬菌體體內(nèi)并于編碼噬菌體外殼蛋白的基因相連接 噬菌體感染編碼感興趣的蛋白質(zhì)DNA融合基因在E.coli體內(nèi)表達(dá)并組裝子代噬菌體融合蛋白展示在編碼特異性噬菌體的表面結(jié)合的蛋白篩選與某種蛋白特異性相互作用的噬菌體在對抗體庫的研究中，噬菌體展示技術(shù)可對人和其他動物的B細(xì)胞抗體庫進行體外建庫篩選，避開免疫和細(xì)胞融合等步驟從而縮短實驗周期并增加了穩(wěn)定性，該技術(shù)還具有篩選容量大、可發(fā)酵大量生產(chǎn)、方法簡單等優(yōu)點目前，噬菌體展示技術(shù)已開發(fā)出單鏈絲狀噬菌體展示系統(tǒng)、λ噬菌體展示系統(tǒng)、T4噬菌體展示系統(tǒng)等數(shù)種噬菌體展示系統(tǒng)，能在抗原表位分析、抗體篩選、抗體酶和蛋白酶抑制劑研究等方面，提供有效幫助來源：CNKI，頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

噬菌體展示技術(shù)在TCR-T療法中的應(yīng)用通過噬菌體展示技術(shù)提高TCR的親和力，提高TCR-T療法治療效率香雪精準(zhǔn)在全球范圍內(nèi)率先將噬菌體展示技術(shù)應(yīng)用于T細(xì)胞受體研究，發(fā)明了TCR的定向進化技術(shù)，并開發(fā)出了全球第一個人源高親和可溶性TCR，使TCR識別pHLA的親和性提高了100萬倍以上Immunocore使用ImmTACs技術(shù)，獲得高親和力TCR。ImmTACs使用了工程改造的TCR為基礎(chǔ)的靶向系統(tǒng)。TCR識別細(xì)胞內(nèi)抗原，處理并遞呈到細(xì)胞表面，形成peptide-HLA復(fù)合物（pHLA）。通過噬菌體展示技術(shù)可以顯著提高TCR的親和力，比抗原抗體結(jié)合的親和還要高9倍左右 29中國TCR-T療法行業(yè)發(fā)展趨勢——并購合作促進資源整合由于TCR-T療法行業(yè)技術(shù)壁壘高，市場準(zhǔn)入門檻難以跨越，國際TCR-T企業(yè)選擇并購與合作的形式布局TCR-T療法行業(yè)市場，而中國本土企業(yè)由于科研水平差距，主要采用合作方式增強實力國際TCR-T企業(yè)并購與合作情況，2020年在國際市場，并購與合作是生物醫(yī)藥企業(yè)進入TCR-T療法行業(yè)的重要方式，極大地促進各項資源的整合，積極布局TCR-T療法行業(yè)市場2017年6月，CellMedica收購了CatapultTherapyTCR和該公司的基因修飾WT1-TCRT細(xì)胞治療候選藥物2017年9月，全球制藥巨頭葛蘭素史克宣布與AdaptimmuneTherapeutics達(dá)成合作，打造全新TCR-T細(xì)胞療法，GSK獲得了后者開發(fā)的NY-ESOSPEART細(xì)胞療法的獨家研發(fā)和推廣權(quán)2018年1月22日，Celgene（后被BMS收購）以單股87美元，共約90億美元的價格收購JunoTherapeutics，Celgene計劃利用位于西雅圖的Juno研發(fā)中心，以及Juno在波塞爾的制造設(shè)施，擴大其現(xiàn)有的免疫腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)卓越中心預(yù)計TCR-T企業(yè)的并購與合作將在國際市場上延續(xù)，將有更多大型藥企通過并購等方式提升TCR-T研發(fā)實力來源：企業(yè)官網(wǎng)，頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

中國TCR-T企業(yè)合作情況，2020年由于中國本土的生物醫(yī)藥企業(yè)整體科研水平較歐美發(fā)達(dá)國家和地區(qū)尚有差距，本土企業(yè)青睞于采用合作的方式，布局TCR-T療法市場2016年4月，JunoTherapeutics與藥明康德宣布在中國建立上海藥明巨諾生物科技有限公司，雙方結(jié)合JunoCAR-T與TCR技術(shù)，及藥明康德研發(fā)生產(chǎn)平臺及中國本地市場經(jīng)驗，聯(lián)合打造中國領(lǐng)先的細(xì)胞療法公司2017年1月，復(fù)星醫(yī)藥通過旗下全資子公司成立中外合營企業(yè)，引進KitePharma的CAR-T治療產(chǎn)品KTE-C19，以淋巴癌為主要治療目標(biāo)2018年6月，香雪精準(zhǔn)與Athenex成立合資公司Axis，香雪精準(zhǔn)及其關(guān)聯(lián)方將擁有的針對NY-ESO-1陽性表達(dá)的TCR-T細(xì)胞治療技術(shù)授予Axis在中國（不含港澳臺地區(qū)）以外的國家和地區(qū)以獨占許可的方式使用知識產(chǎn)權(quán)，以開發(fā)和商業(yè)化許可產(chǎn)品和技術(shù)未來，預(yù)計將有更多頭部生物醫(yī)藥企業(yè)采取并購、合資等方式，推動資源的優(yōu)化整合，布局TCR-T療法市場 30第六章節(jié)：中國TCR-T療法行業(yè)投資企業(yè)介紹InvestmentRecommendations技術(shù)背景行業(yè)綜述產(chǎn)業(yè)鏈分析驅(qū)動與制約因素發(fā)展趨勢企業(yè)介紹天科雅香雪精準(zhǔn)可瑞生物?2021LeadLeo 31中國TCR-T療法行業(yè)投資企業(yè)介紹——天科雅（1/2）天科雅憑借技術(shù)平臺優(yōu)勢，快速布局產(chǎn)品臨床管線，目前產(chǎn)品臨床管線豐度處于中國領(lǐng)先水平，預(yù)計未來將以廣度優(yōu)勢占領(lǐng)市場份額天科雅企業(yè)簡介 天科雅產(chǎn)品管線企業(yè)名稱：天科雅生物科技有限公司總部地點：廣東廣州成立時間：2016.08.03主營業(yè)務(wù)：腫瘤免疫細(xì)胞治療的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化天科雅現(xiàn)已完成數(shù)十個產(chǎn)品管線臨床前開發(fā)，主要適應(yīng)癥涵蓋了晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌、鼻咽癌、肺鱗癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌及腦癌等多個腫瘤天科雅技術(shù)平臺TRUST平臺人工智能高通量單細(xì)胞篩選平臺，可在6周內(nèi)克隆靶向TCRCHECK-T細(xì)胞改新一代加載免疫檢測點抑制分子的T細(xì)胞藥造平臺物有望明顯改善實體瘤治療效果TURBO-T細(xì)胞改創(chuàng)新T細(xì)胞藥物加載腫瘤微環(huán)境改造因子，造平臺激發(fā)廣譜抗腫瘤免疫以對抗異質(zhì)性工業(yè)化臨床級的2017年已在重慶中心完成了從產(chǎn)毒組構(gòu)建到病毒載體生產(chǎn)到工程化細(xì)胞改造的全程作業(yè)；病毒轉(zhuǎn)基因載體2019年、2020年分別完成美國LA和中國廣生產(chǎn)平臺州GMP中心的建設(shè)臨床免疫監(jiān)控及已為包括百時施貴寶在內(nèi)的多家世界知名藥免疫藥效評估企的藥物臨床試驗提供免疫監(jiān)控服務(wù)來源：天科雅，頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

系列100系列200系列CHECK-T300系列TURBO-T400系列

分子L100A100E200N200L200L200A200L300A300尚未揭露

適應(yīng)癥研病毒細(xì)胞動物人體IND臨床發(fā)載體試驗試驗試驗1/2鼻咽癌卵巢癌、子宮內(nèi)膜瘤子宮頸癌非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肉瘤鼻咽癌NK/T細(xì)胞淋巴瘤卵巢癌、子宮內(nèi)膜瘤鼻咽癌卵巢癌、子宮內(nèi)膜瘤 32中國TCR-T療法行業(yè)投資企業(yè)介紹——天科雅（2/2）天科雅專注于腫瘤免疫細(xì)胞治療的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，其TCR/CAR-T開發(fā)平臺，病毒和細(xì)胞改造及生產(chǎn)技術(shù)平臺處于國際領(lǐng)先地位天科雅投資亮點

天科雅融資情況，截至2021年3月 天科雅科研支持情況天科雅專注于腫瘤免疫細(xì)胞治療的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，其TCR/CAR-T開發(fā)平臺，病毒和細(xì)胞改造及生產(chǎn)技術(shù)平臺處于國際領(lǐng)先地位。目前，天科雅在中國廣州設(shè)立總部，并建有大型GMP標(biāo)準(zhǔn)工廠。在美國洛杉磯、中國重慶設(shè)有兩個小規(guī)模GMP生產(chǎn)基地。同時在美國洛杉磯、達(dá)勒姆和中國重慶設(shè)立研發(fā)中心員工資質(zhì) 研發(fā)管線 對外資源

披露日期交易金額融資倫次投資方2020-05戰(zhàn)略融資德同資本分享投資2019-04合計約A+輪約印醫(yī)療基金致和康道3,700萬芳晟股權(quán)投資基金2018-12美元A輪嘉道谷投資分享投資

天科雅專科學(xué)創(chuàng)始人來自Duke、USC等高校，擁有具備競爭優(yōu)勢的技術(shù)實力。此外，TCR技術(shù)的鼻祖斯坦福教授已加入天科雅科學(xué)顧問會，為創(chuàng)新提供穩(wěn)健根基目前，天科雅天科雅現(xiàn)已完成十?dāng)?shù)個產(chǎn)員工人數(shù)超過品管線臨床前開發(fā)，主要100名，其中適應(yīng)癥涵蓋了晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)擁有博士學(xué)位移性宮頸癌、鼻咽癌、肺學(xué)歷的員工超鱗癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜過40% 癌及腦癌等多個腫瘤

公司以良好的臨床數(shù)據(jù)、病毒與細(xì)胞生產(chǎn)工藝獲得數(shù)家知名腫瘤藥廠的技術(shù)授權(quán)和委托研發(fā)、生產(chǎn)訂單，并已獲得多家專業(yè)知名投資機構(gòu)數(shù)億元人民幣的融資

2016-03官方披露約印醫(yī)療基金天科雅計劃在2020年第四季度進行3,000萬美元的B輪融資天科雅當(dāng)前與多家大型制藥公司討論合作機會預(yù)計到2022年，當(dāng)天科雅研發(fā)管道進入第2階段的研員工背景技術(shù)亮點100+40+6952+2名名周項名項員工博士以上確定TCRfirst-in-class接受best-in-classTCR-T治學(xué)歷員工TCR-TTCR-T療患者來源：天科雅，頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

究和取得突破性的臨床成果時，企業(yè)將計劃上市天科雅整體融資情況良好，研發(fā)情況符合預(yù)期，且具充足發(fā)展?jié)摿?33中國TCR-T療法行業(yè)投資企業(yè)介紹——香雪精準(zhǔn)（1/2）香雪制藥于2012年開始率先開展應(yīng)用TCR的腫瘤藥物開發(fā)和TCR-T療法研究，搭建了以TCR-T技術(shù)為核心的高親和力的免疫治療藥物開發(fā)、臨床治療技術(shù)研發(fā)和轉(zhuǎn)化平臺香雪精準(zhǔn)簡介企業(yè)名稱：廣東香雪精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)有限公司企業(yè)地點：廣東廣州

TAEST產(chǎn)品管線香雪制藥的高親和TCR-T新藥TAEST16001，目前正在國內(nèi)開展臨床Ⅰ期研究，并已經(jīng)與凱杰（蘇州）簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議共同開發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品成立時間：2015.11.12主營業(yè)務(wù)：研發(fā)用于治療癌癥、自身免疫性疾病及病毒感染性疾病的生物藥，開發(fā)針對腫瘤的特異性T細(xì)胞過繼免疫治療的新方法香雪制藥于2012年開始率先開展應(yīng)用TCR的腫瘤藥物開發(fā)和TCR-T療法研究，搭建了以TCR-T技術(shù)為核心的高親和力的免疫治療藥物開發(fā)、臨床治療技術(shù)研發(fā)和轉(zhuǎn)化平臺，同時擁有高親和TCR-T和T細(xì)胞活化芯兩大技術(shù)合資公司——AxisTherapeutics簡介與Athenex建立合資公司AxisTherapeutics：2018年6月，香雪精準(zhǔn)與國際生物制藥企業(yè)Athenex成立了合資公司AxisTherapeutics，專注于在國際地區(qū)研究、開發(fā)和商業(yè)化XLifeSc的T細(xì)胞受體T細(xì)胞。新公司通過整合雙方的優(yōu)勢資源，建立針對腫瘤的細(xì)胞治療全球研發(fā)和應(yīng)用平臺，共同推進TCR-T細(xì)胞治療技術(shù)的研究、開發(fā)和臨床應(yīng)用的國際化推廣與PharmaEssentia合作推動臺灣地區(qū)的研發(fā)：2020年10月13日，Axis宣布與PharmaEssentiaCorporation進行研究合作，涉及TCR-T產(chǎn)品在臺灣的研發(fā)。根據(jù)協(xié)議條款，Axis與PharmaEssentia應(yīng)合作在臺灣進行TCRT-ESO-A2治療的初步臨床研究，針對HLA-A*02:01陽性患者中NY-ESO-1陽性的實體瘤，并在臺灣建立細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)基地來源：香雪精準(zhǔn)，頭豹研究院編輯整理?2021LeadLeo

分子TAEST-16001TAEST-XX1TAEST-XX2TAEST-XX3TAEST-XX4TAEST-XX5TAEST-XX6TAEST-XX7TAEST-XX8TAEST-XX9TAEST-XX10TAEST-XX11TAEST-XX12

適應(yīng)癥候選藥臨床前INDI/II期III期研發(fā)研究臨床臨床軟組織肉瘤各種實體瘤鼻咽癌肝癌宮頸癌 34中國TCR-T療法行業(yè)投資企業(yè)介紹——香雪精準(zhǔn)（2/2）香雪開發(fā)了HATac技術(shù)，像HATac這樣的水溶性分子被業(yè)界認(rèn)為是比TCR-T更具發(fā)展前景的治療方法，該技術(shù)借助TCR和功能分子的