影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物

關(guān)于影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物第1頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三第十四章影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物作用類型：兩大類

按作用機(jī)制分4類：

膽堿受體激動劑

乙酰膽堿酯酶抑制劑

M膽堿受體拮抗劑

N膽堿受體拮抗劑第2頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)膽堿受體激動劑

臨床用途：

通過興奮膽堿受體，產(chǎn)生類似于乙酰膽堿的作用，使心率減慢，胃蠕動增加，瞳孔縮小。用于青光眼、胃腸張力缺乏和尿潴留等疾病。

按來源有：

天然產(chǎn)物的生物堿類和合成的膽堿酯類

第3頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三

一、生物堿類膽堿受體激動劑

考點：

1.結(jié)構(gòu)生物堿，內(nèi)酯和咪唑

2.性質(zhì)：（1）咪唑環(huán)N1和N3顯堿性（2）遇光易變質(zhì)。（3）內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定，堿性下被水解開環(huán)，生成無活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。

3.兩個手性中心（內(nèi)酯3，4位），右旋體在堿性條件下，其C-3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿。

4.臨床用滴眼液治療原發(fā)性青光眼。

第4頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三

二、膽堿酯類膽堿受體激動劑

考點：

1.結(jié)構(gòu)及性質(zhì)：季銨類化合物，極易溶于水

2.一個手性碳，S異構(gòu)體的活性高于R異構(gòu)體。

3.選擇性M受體激動劑，對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，用于手術(shù)后腹脹、尿潴留以及其它胃腸道或膀胱功能異常。第5頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑

抑制乙酰膽堿酯酶，可減少乙酰膽堿分解，增強乙酰膽堿作用（擬膽堿藥）

臨床作用

①治療重癥肌無力，青光眼

②老年癡呆癥（第12章）

第6頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三考點：

1.結(jié)構(gòu)及性質(zhì)：由三部分組成，季銨陽離子部分（極易溶于水）、芳環(huán)部分及氨基甲酸酯部分（堿性水液,水解）

2.季銨口服吸收少，在腸內(nèi)有一部分被破壞，故口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量。酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨。

3.作用：可逆性膽堿酯酶抑制劑，治療重癥肌無力、術(shù)后腹脹及尿潴留。

第7頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三二、乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑

了解：一些有機(jī)磷農(nóng)藥和含磷的化學(xué)毒氣是乙酰膽堿酯酶不可逆的抑制劑，導(dǎo)致乙酰膽堿在體內(nèi)堆積，發(fā)生一系列中毒癥狀，需乙酰膽堿酯酶復(fù)活藥救治。

考點：

1.結(jié)構(gòu)：吡啶甲醛肟季銨鹽。吡啶甲醛肟有三種異構(gòu)體，其中2-吡啶甲醛肟季銨鹽最有效

2.用作有機(jī)磷中毒的解毒中毒早期用藥，中、重度中毒時必須合并應(yīng)用阿托品。在體內(nèi)迅速被分解，維持作用時間短，根據(jù)病情須反復(fù)第8頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三

第三節(jié)M膽堿受體拮抗劑

M膽堿受體拮抗劑選擇性用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。

解痙、散瞳、心動過緩

分類：莨菪生物堿、合成類

第9頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三一、莨菪生物堿類M膽堿受體拮抗劑

本考點的學(xué)習(xí)方法：

以阿托品為重點，掌握其結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、手性特征等，其它的比照阿托品

1.莨菪生物堿類的結(jié)構(gòu)與手性特征

①莨菪醇和莨菪酸成酯，又稱莨菪堿。

②莨菪醇有3個手性碳，但C1、C3、C5內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光。

③莨菪酸1個手性碳，天然來源S構(gòu)型，提取時消旋化

④天然左旋體活性強，但毒性更大，臨床用消旋體，

阿托品為外消旋體

第10頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三

2.莨菪生物堿類的化學(xué)穩(wěn)定性

酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，pH3.5-4.0最穩(wěn)定，堿性溶液易水解。水解產(chǎn)物為莨菪醇和消旋莨菪酸。（制備其注射液時應(yīng)注意調(diào)整pH，加1%氯化鈉作穩(wěn)定劑，采用硬質(zhì)中性玻璃安瓿，注意滅菌溫度）

3.作用：解痙藥、有機(jī)磷中毒解救、散瞳

4.毒性大，可透過血腦屏障和胎盤，有瞳孔散大、唾液及汗液分泌減少、心跳加速、興奮、煩躁、甚至驚厥。

第11頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三考點：

1.與阿托品區(qū)別：在6,7位有一氧環(huán)，脂溶性增強，易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是莨菪生物堿中中樞作用最強的。

2.左旋東莨菪堿活性大。遇稀堿易發(fā)生消旋化。

3.用于全身麻醉前給藥、預(yù)防和控制暈動癥、震顫麻痹、內(nèi)臟平滑肌痙攣、感染性休克和有機(jī)磷酸酯中毒等。

第12頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三考點：

1.區(qū)別：6-（S）-OH（山莨菪醇與托品酸的酯）

2.天然左旋體，合成消旋體（654-2）

3.6-羥基增加了藥物的極性，難于透過血腦屏障，中樞作用很弱。

4.用于抗休克、解痙

第13頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三考點：

1.來源：東莨菪氮原子上引入烷基（N丁基）

2.東莨菪醇成為季銨離子季銨，難以進(jìn)入中樞，成為外周抗膽堿藥。對中樞作用弱，用于解痙（胃、膽、腎）第14頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三

1.6,7位有氧橋，分子極性減少，增強中樞作用。

2.6位有羥基，分子極性增強，中樞作用減弱

中樞作用強度順序是：東莨菪堿（氧橋）＞阿托品＞山莨菪堿（羥基）

3.引入季銨（丁溴東莨菪堿），不進(jìn)入中樞神經(jīng)

第15頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三考點：

1.東莨菪堿季銨化，并將其托品酸改造為二噻酚羥基乙酸而衍生出的。

2.松弛支氣管平滑肌作用較強，用于可逆性氣道阻塞的維持治療和慢性阻塞性肺疾病。干粉吸入本品從肺吸收第16頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三考點：阿托品季銨化得到，不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，松弛支氣管平滑肌作用較強

第17頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三二、合成的M膽堿受體拮抗劑

只有1個代表藥

考點：

1.屬于氨基醇酯

2.季銨化合物，在胃腸道吸收不完全，中樞副作用小，治胃腸潰瘍

第18頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三第19頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三

1.式中R1和R2通常為較大基團(tuán)，可以稠合成三元氧蒽環(huán)，如溴丙胺太林。

2.大多數(shù)強效M膽堿受體拮抗劑的R3為OH。

3.R4、R5通常以甲基等較小的烷基為好。

4.最強的抗膽堿藥結(jié)構(gòu)中n=2，通常碳鏈長度2～4個碳

5.大多數(shù)結(jié)構(gòu)中X是酯鍵-COO-，即氨基醇酯類。X也可以是-O-，即為氨基醚類。將X去掉則為氨基醇類。第20頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三

第四節(jié)N膽堿受體拮抗劑

了解：

1.主要是神經(jīng)肌肉阻斷劑，又稱為肌肉松弛藥（肌松藥），臨床用作麻醉輔助藥。

2.按照作用機(jī)制可分為去極化型肌松藥和非去極化型肌松藥

第21頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三

一、去極化型肌肉松弛藥

考點：

1.結(jié)構(gòu)及性質(zhì)：具有酯結(jié)構(gòu)，固體穩(wěn)定，堿性條件下易被水解，生成兩分子氯化膽堿與一分子琥珀酸

2.代謝：迅速被膽堿酯酶水解失活，持續(xù)時間短，生成膽堿和琥珀酸

3.不能與堿性藥物如硫噴妥鈉合用

第22頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三二、非去極化型肌肉松弛藥

按結(jié)構(gòu)分為異喹啉類和甾烷類

第一類：四氫異喹啉類

考點：

1.雙季銨結(jié)構(gòu)，異喹啉類，氮上有較大的基團(tuán)

2.體內(nèi)可以發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)，及酯水解反應(yīng)，快速代謝失活，避免了酶催化的代謝過程，比較安全的肌松藥。

3.4個手性中心，理論上16個旋光異構(gòu)體。順阿曲庫銨的活性最強。

4.制備和貯存注射液，注意pH和溫度對穩(wěn)定性的影響。因此pH3.5時最穩(wěn)定。第23頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三起效（1-2min），維持長（30min），（二）多庫氯銨（新）四氫異喹啉類

考點：雙季銨結(jié)構(gòu)，起效稍慢（4