微丸制備技術(shù)課件

微丸制備技術(shù)PELLETPREPARATIONTECHNIQUE一、概述1、微丸的定義直徑在0.5~1.5mm范圍內(nèi)的球形或類球形制劑2、種類速釋微丸：30min內(nèi)釋藥大于70％骨架型緩釋微丸：藥物＋難溶性基質(zhì)，通過磨蝕、融蝕、分散溶出，Higuchi方程腸溶衣型微丸：適合對胃有刺激或胃中不穩(wěn)定者不溶衣型微丸：水不溶性高分子薄膜衣＋致孔劑，零級釋藥，后期一級釋藥樹脂型微丸：利用藥物交換到樹脂上,經(jīng)聚合物包衣成微丸口服后胃腸道離子可將藥物從樹脂上置換下來而發(fā)揮其緩釋作用釋放度受樹脂粒徑、衣膜厚度、聚合物粘度、介質(zhì)離子強度、pH值的影響脈沖釋藥微丸：時控爆裂系統(tǒng)（TES），以定時控制方式在胃腸道特定部位（胃、結(jié)腸）釋藥，符合人體晝夜節(jié)律變化從內(nèi)到外分為四層：丸芯－藥物層－膨脹層－水不溶性聚合物（EC）外層衣膜水分通過外層衣膜向系統(tǒng)內(nèi)滲透并與膨脹層接觸,當(dāng)水化膨脹層的膨脹力超過外層衣膜的抗張強度時,衣膜便開始破裂,從而觸發(fā)藥物釋放外層衣膜厚度控制時滯，釋藥速度取決于藥物的溶解性，而不依賴于外界的pH值3、優(yōu)點（1）外形美觀，流動性好，易于裝膠囊，重量差異小，易于復(fù)方（2）含藥量大（3）易制成緩控制劑（骨架或包衣）（4）釋藥穩(wěn)定、均勻（較固定的釋藥面積），生利度高（5）局部刺激?。?）制備機械化程度高4、應(yīng)用直接應(yīng)用或灌膠囊作為功能粒子用于制作片劑（時控片、口腔速崩片等）5、制備工藝制丸技術(shù)旋轉(zhuǎn)式壓縮式層積式球形化球形化加壓式擠壓式粉末層積溶液/噴霧干燥噴霧冷凍混懸液層積二、微丸形成機理1、結(jié)合力（1）固體粒子間的相互作用力：近距離時發(fā)揮作用范德華力：0.1μm范圍內(nèi)發(fā)揮作用價鍵力：1nm內(nèi)發(fā)揮作用靜電力：帶相反電荷粒子間磁力：可能存在，且十分強（2）液體毛細管力和表面張力（濕法制丸中所用潤濕劑）

鐘擺狀態(tài)索帶狀態(tài)毛細管狀態(tài)液滴狀態(tài)（3）固體橋中的粘附力和內(nèi)聚力：高濃度粘合劑粘附到固體粒子表面，在粒子間產(chǎn)生較強的固體橋，形成較硬的粒子聚合體（4）機械連鎖：可能出現(xiàn)在纖維狀、片狀及大粒子的攪拌、壓縮過程中，對微丸強度僅有很少的作用2、微丸的成核及生長形成基本機理：成核：液橋作用形成液滴狀，物質(zhì)總量增加，成核數(shù)量增加聚結(jié)：液滴狀丸核的結(jié)合，發(fā)生在表面稍帶水分的核間，核數(shù)減少，物質(zhì)總量不變層結(jié)：再加入原粉（直徑小于核），使核成長，核數(shù)不變，物質(zhì)總量增加磨蝕轉(zhuǎn)移：相互碰撞中，物質(zhì)從一個丸芯剝落并粘附到另一丸芯表面，丸數(shù)不變，大小變化，隨時間增加，此過程減少三種使丸芯變小的作用：磨損作用、破碎作用、粉碎作用脫落的細粉、碎片，主要通過層結(jié)作用重新粘合到破碎的核上，也可自身聚集形成新的丸核，完成核的成長過程，但也不盡然，所以需防止這三種作用力的增加微丸必須具備足夠的機械強度以維持外形，否則極易松散，而機械強度過大則溶出減慢、溶出度降低、生物利用度降低要得到適宜硬度的微丸，輔料的選擇至關(guān)重要，包括粘合劑的種類、濃度、包衣料的性質(zhì)、輔料的配比等等

三、制丸工藝1、旋轉(zhuǎn)式制丸（agitationprocedure）主要形成機理：成核、聚結(jié)、層結(jié)原粉粒子在粘合劑參與下，隨機碰撞形成較大粒子（成核），在相互碰撞中，一些粒子被撞碎并層結(jié)在另一些粒子表面，同時丸核以一定速度隨容器旋轉(zhuǎn)及丸核間相互摩擦，丸核表面棱角逐個消除而形成球狀丸芯速度快，細粉多，速度慢，微丸成長速度慢，所以旋轉(zhuǎn)速度要合適丸核形成具有隨機性，大小分布較寬，形狀不易規(guī)則主要設(shè)備是旋轉(zhuǎn)金屬容器，常用包衣鍋2、層積式制丸（layeringprocedure）藥物以溶液、混懸液或干燥粉末的形式沉積在預(yù)制成形的丸核表面的過程（1）液體沉積（liquidlayering）藥物溶解或混懸于溶劑中，噴霧于丸核表面，揮去溶劑，形成沉積層，通過毛細管力、表面張力最初結(jié)合，后由于溶劑揮去，形成固體橋，重復(fù)噴霧干燥過程，丸核不斷長大控制噴霧速度、霧滴大小、干燥速度及液體濃度，即可制得預(yù)期大小的微丸溶液型所需粘合劑濃度較低，混懸型所需粘合劑濃度較高操作簡便、工藝穩(wěn)定，質(zhì)量較好（2）粉末沉積（powderlayering）先噴粘合劑溶液于丸核上，再加藥物或賦形劑粉末，靠液體毛細管力粘附粉末粒子，形成細粉層。隨著粘合劑的噴入，更多的粉末粘附到丸核上，直至制得適宜大小的微丸。在同時進行的干燥過程中，隨著部分溶劑的蒸發(fā)，粘合劑和其他溶解成分析出，液體橋部分被固體橋取代注意：假核的形成操作關(guān)鍵：(1)協(xié)調(diào)供粉速率和粘合劑噴液速率，避免過濕和供粉過快影響微丸質(zhì)量；(2)藥物微粉化應(yīng)小于10μm，以利于微丸的表面光潔度、含藥層致密性和較低脆碎度。若流動性差則可加入適量助流劑；(3)控制物料批量、轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速和流化風(fēng)量，使微丸呈螺旋運動狀態(tài)，保證上藥的均勻性

設(shè)備：流化床3、壓縮式制丸（compactionprocedure）用機械力將藥物及賦形劑壓制成一定大小的微丸（1）加壓式制丸（compression）可壓性好的粉末＋干粘合劑，或濕法制粒后干燥，高壓下，粉末或顆粒被緊密擠壓在一起成形，與普通壓片工藝相似，僅模具形狀、大小的差異（2）擠壓式制丸（extrusion）干粉＋粘合劑濕顆粒擠壓機械高密度的條狀物離心式球形化機械打碎成顆粒并搓圓制成微丸濕顆粒：毛細管力＋液橋作用高密度條狀物：毛細管力，失水形成固體橋、機械連鎖及一定程度的分子作用力擠出－滾圓法：微丸大小均勻、粒度分布窄、藥物含量均勻操作條件影響成型和質(zhì)量：擠出速率滾圓速率干燥的方法和時間4、球形化制丸（globulation）將熱熔物、溶液或混懸液噴霧形成球形顆?；蛭⑼璧倪^程。液體被霧化產(chǎn)生很大的表面積，大大增加霧滴的干燥和冷卻效果

（1）噴霧干燥（spray-drying）由于熱氣流和液體的蒸發(fā)作用，霧滴相互碰撞，發(fā)生熱、物轉(zhuǎn)移。當(dāng)溶劑蒸發(fā)時，開始形成固體粒子，靠毛細管力作用聚集，后被固體橋粘結(jié)，表面形成多孔外層，厚度從外向內(nèi)不斷結(jié)晶而增加，將阻止水分向外遷移，在霧滴內(nèi)產(chǎn)生高蒸汽壓，所以常加增塑劑防止破碎注意：該技術(shù)制備的微丸具有多孔性，不適于控、緩釋藥物的制備，多用于掩蓋藥物苦味與臭味，或?qū)⒁籂钗锪献兂晒虘B(tài)物料等目的

（2）噴霧冷凍（spray-congealing）熱熔物霧滴被冷卻至基質(zhì)熔點以下，處方中成分應(yīng)有確定的熔點或較小的熔距，粒子可迅速呈球形化聚集。此過程無溶劑蒸發(fā)，一般形成硬度較大的無孔粒子注意溫度控制，太高，使微丸變形或部分結(jié)塊；太低，不成球形5、在液體介質(zhì)中制丸（1）液中干燥法乳劑內(nèi)相：藥物＋載體＋低沸點有機溶劑外相：高沸點惰性液體高沸點連續(xù)相中直接加熱揮發(fā)低沸點分散相溶劑，分散相中固體物料呈球形析出影響因素：a.乳化劑：液體型－Span類，在干燥時，一部分進入微丸，成為高分子載體增塑劑

固體粉末型－在乳滴外部形成固體膜，有助于乳劑形成，在干燥時可防止丸間粘連b.內(nèi)外相溶劑：內(nèi)相溶劑沸點低且與外相不互溶，對藥物及載體有較好的溶解性（丙酮、乙醚、乙醇、乙酸乙酯等）

外相沸點高，穩(wěn)定性好（液體石蠟、甲基硅油）c.攪拌速度：速度增加，丸徑減小，分布范圍窄，丸中藥物包封率增加d.內(nèi)相高分子材料：是丸成形的載體，用量增加，丸直徑增加，藥物包封率增加水溶性載體－丸釋藥快水不溶性載體－丸釋藥慢，可按Higuchi方程釋藥腸溶性載體－在腸中釋藥e.投藥量：載體用量一定時，投藥量應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，過多，表面粗糙（藥物結(jié)晶）；過少，形成空丸f.溫度：一般于20～25℃形成微丸蒸去內(nèi)相溶劑時應(yīng)慢慢升溫至其沸點左右g.壓力：常壓或減壓（沸點大于60℃）（2）球型結(jié)晶技術(shù)（sphericalcrystallizationtechnique，SCT）藥物在溶劑中結(jié)晶時發(fā)生結(jié)聚而成丸，較適用于難溶性藥物高分子載體＋藥物＋有機溶劑（與水互溶）

水，快速攪拌微晶

緩慢滴加架橋劑（與水不溶）＋表活結(jié)晶粘附于架橋劑上，由于表面張力縮至球形過濾，干燥影響因素：a.溶劑體系：有機溶劑與水互溶，架橋劑與水不互溶，與有機溶劑互溶且對藥物及載體有一定溶解性，有機溶劑、水、架橋劑應(yīng)有合適比例b.投藥量：在一定范圍內(nèi)，加大溶質(zhì)濃度可增加相互碰撞，有利于成丸c.表面活性劑：一般用O/W型，其量增加，丸直徑下降，分布窄，但得率下降d.攪拌速度：外加攪拌力>結(jié)晶間結(jié)聚力時，丸難成形，一般小于1000rpme.溫度：溫度增加，丸直徑增加，分布寬，得率下降，故采用低溫制備，25℃f.高分子材料載體：可使丸表面光滑，硬度增加，釋藥速度下降而緩釋g.混合方式：快速加入水相，緩慢加架橋劑（3）水中分散法（dispersioninwater）適合于水不溶性或難溶性藥物，藥物常以微晶或分子狀態(tài)分散于載體中高級脂肪醇、酸，蠟質(zhì)材料＋藥物

加熱熔化

熱水分散乳化成O/W乳劑

溫度降低凝固成固體微丸影響因素：a.載體性質(zhì)：與水不混溶，熔點低于100℃，與藥物無相互作用（鯨蠟、蜂蠟、十八醇或酸、十六醇及其酯等）b.藥物性質(zhì)：遇水、熱穩(wěn)定，熔點低于100℃，易形成含量均勻的微丸，可與載體形成低共熔物者更好，但共熔點不宜低于40℃c.表面活性劑：吐溫，司盤或其混合物，但可能會增加藥物在水中的溶解度，導(dǎo)致回收率下降，小心選擇及控制用量d.攪拌速度：越快，丸越小e.溫度：制備溫度需高于載體熔點，使其呈液態(tài)，保證O/W乳劑順利進行，冷卻采用分級冷卻，一級冷至室溫，微丸內(nèi)部呈半固體狀態(tài)；二級冷卻至0～-5℃，使丸堅固。冷卻速度越快，釋藥速度越快四、常用輔料丸芯：稀釋劑+粘合劑淀粉、糊精：單獨或一定比例

MCC：塑性，粘合性其它：粉狀纖維素，殼聚糖，κ－角叉菜膠，果膠衍生物，聚乙二醇脂肪酸甘油酯，交聯(lián)聚維酮等薄膜包衣材料：水溶性：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等水不溶性：乙基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、聚丙烯酸樹脂、聚乙烯、聚丙烯等水分散體：聚丙烯酸樹脂水分散體、乙基纖維素偽乳膠、乙酸苯二甲酸纖維素乳膠、聚苯二甲酸乙酸乙烯酯水分散體和醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素水分散體等增塑劑：水溶性有丙二醇、甘油、聚乙二醇等；非水溶性有甘油三醋酸酯、苯二甲酸二乙酯、乙酰甘油一酯、蓖麻油、油酸等致孔劑：親水性液狀載體(甘油、PEG200)、電解質(zhì)(NaCl

、KCl)、糖類(乳糖、果糖、甘露醇等)、表面活性劑(聚山梨酯80、十二烷基硫酸納)、MCC、高分子物質(zhì)(PEG、PVP)、少量親水凝膠(HPMC、CMC）等

五、微丸制備設(shè)備及技術(shù)1、包衣鍋制備微丸（1）普通包衣鍋設(shè)備簡單，層積制丸和微丸包衣缺乏控制系統(tǒng)，質(zhì)量穩(wěn)定性差，勞動強度大，周期長，效率低，污染大組成：包衣鍋，供、排氣系統(tǒng)，噴霧系統(tǒng)，飼料系統(tǒng)，動力系統(tǒng)（2）改進型包衣鍋側(cè)面、背面開孔，加入自動化組件及電子系統(tǒng)、空調(diào)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，產(chǎn)品自動排出，數(shù)據(jù)微處理等還不能完全代替普通包衣鍋，且不能進行粉末層積，周期長，磨損更大主要用于微丸包衣（3）全自動包衣造粒機密閉環(huán)境，產(chǎn)塵少，利于勞動保護自動和半自動設(shè)備，無污染，勞動強度低出丸率高，母丸量易控制，批數(shù)量穩(wěn)定轉(zhuǎn)速快，離心力大，微丸結(jié)實、圓整度好、光潔潔凈風(fēng)鼓入，濕微丸預(yù)干燥，縮短干燥時間，減少細粉量，消滅結(jié)塊現(xiàn)象2、流化床制備微丸主要通過層積過程完成制丸藥物＋輔料流化床混合均勻噴入粘合劑溶液粘結(jié)成小粒子，并逐漸聚集成微丸粘合劑小粒子、粉末再聚集成微丸溫度升高干燥包衣液包衣大小均勻，形狀好，混合、制丸、干燥、包衣可于同一容器中完成，原輔料無損失，時間短，勞動強度小，成品率高，可變因素少，易控制質(zhì)量，易自動化生產(chǎn)3、旋轉(zhuǎn)離心技術(shù)制丸擠出制粒＋離心成丸生產(chǎn)成本低，速度快影響因素：（1）旋轉(zhuǎn)速度及直徑（2）擠出制粒篩板孔徑（3）處方條件擠出－滾圓機：特點：生產(chǎn)能力大，設(shè)備費用較低，造粒范圍廣（0.3-30mm），且分布窄，含量均勻工藝流程：①干粉混和：均勻；②制軟材：加潤濕劑，適度粘彈性和塑性；③軟材擠出：擠壓機擠出，切割成短枝，長度為其直徑的2－3倍，表面光滑；④滾圓：移至滾圓機，斷裂成長度與直徑比在1.0－1.2的小段，結(jié)合粘結(jié)力和凝聚力滾制成球形；⑤干燥：適度干燥，一定硬度、球形度和機械特性（＋包衣）影響因素：（1）處方組成的影響稀釋劑：比例越大越利于成丸（不少于20％－30％）

MCC、乳糖、殼聚糖及果膠醋酸

潤濕劑：醇用量增加，脆碎度、溶出度及孔隙率增加，崩解時滯縮短加入低黏度的羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素等黏合劑，有利于微丸的成形，減少細粉，可達緩釋

藥物性質(zhì)及載藥量：可溶性藥物在劑量較大時能增加液相體積，導(dǎo)致系統(tǒng)過濕若水分比不變，隨著載藥量的增加，會逐步出現(xiàn)雙粒、啞鈴狀顆粒、大顆粒、結(jié)塊等現(xiàn)象，粒徑也隨之增大（2）制備工藝的影響

制備軟材：混合均勻液體的蒸發(fā)控制到最小程度

擠出過程速度：過快，物料疏松，表面粗糙，粒度分布過寬，伴有溫度升高現(xiàn)象，不利于穩(wěn)定，使?jié)櫇駝┹^易揮發(fā)；過慢，耗時長，物料失水干燥，影響圓整度

擠出力：越大，密度越大、強度越高，越不容易變形，滾圓越困難L/R（擠出板的厚度/擠出孔的直徑值），較小，微丸疏松粗糙，較大，表面較為完整、光滑溫度：熱敏性藥物，物料的潤濕劑類型一方面，擠出溫度會影響物料的黏度及含水量另一方面，物料的黏度和含水量也會影響擠出溫度。含水量較低，擠出物較為粗糙，擠出筒的壓力也會升高，擠出溫度也隨之升高，擠出時間延長，會加快水分的蒸發(fā)速度，使含水量更低

滾圓條件前提條件：軟材顆粒不能粘連團聚，同時顆粒應(yīng)具有良好的塑性變形能力保持適量水分，以保證顆粒的變形能力，同時水分要均勻分布，既不能使顆粒外層缺水而降低其變形能力，也不能因顆粒表面的水分過多而導(dǎo)致顆粒間的粘連滾圓速度：首先，速度高會加速表層水分蒸發(fā)，使表層變硬，變形能力減弱甚至喪失其次，在離心力作用下，顆粒內(nèi)部水分會向表層擴散，補充喪失的水分，保持良好的變形能力。過大，會導(dǎo)致表面水分過多而溢出，粘連、團聚形成較大的顆粒理想的速度：既保持顆粒整體水分均勻分布，具有良好的變形能力，又不會因表層水分過多而造成粘連、團聚滾圓時間：較短時，未能滾圓隨著時間的延長，顆粒逐漸成圓球形，基本固定干燥過程：流化床：表面光滑（快，運動，遷移作用很小，且其孔隙率較高，藥物從微丸內(nèi)部溶出速度較快）

硅膠和烘箱：表面凹凸不平（慢，靜止?fàn)顟B(tài)，藥物向表面遷移和重結(jié)晶）熱熔－擠出技術(shù)：擠出－滾圓技術(shù)為濕法擠出，物料的塑性來源于溶劑；而該技術(shù)為干法擠出，物料的塑性來源于熱量不太適用于對熱敏感的物料；一次投料量大,不宜用于貴重藥材處方的上機篩選茶堿緩釋微丸：先將茶堿、骨架材料、固體增塑劑加入擠出機中，待混合物以1.22mm直徑左右的條狀擠出后，用切割機將其均勻切成長為1.22mm左右的小段，然后投到滾圓器，在旋轉(zhuǎn)的同時，鍋底鼓人熱風(fēng)，小段在溫度的作用下產(chǎn)生塑性，在離心力的作用下翻滾碰撞，逐漸磨平棱角，成為球形4、離心流化制丸離心流化造粒包衣機：流化+離心在密閉系統(tǒng)內(nèi)完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全過程，又可進行粉末上藥在旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子上，輸入母粒即丸模，鼓風(fēng)時由于離心力和摩擦力，在定子和轉(zhuǎn)子的曲面上形成渦流回轉(zhuǎn)運動的粒子流。向其表面噴射霧化的漿液并撒物料，顆粒滾大變圓，即得

特點：噴液、撒粉、干燥同時進行，周期短；物料相互擠壓，成丸強度高；所需輔料量少、自動化程度高，非常適合傳統(tǒng)復(fù)方中藥制劑中微丸的規(guī)?；a(chǎn)六、微丸在藥劑學(xué)中的應(yīng)用主要應(yīng)用為制備緩控釋制劑緩控釋釋藥體系由一個單元（如片劑）向多單元（如微丸）釋藥體系發(fā)展，逐漸成為目前較理想的緩控釋制劑的研究熱點之一

1、緩釋微丸的優(yōu)勢將一個劑量的藥物分散在許多微小圓形隔室內(nèi)，藥物可廣泛分布在胃腸道粘膜表面，吸收完全，生物利用度高通過不同釋藥速率小丸的組合，可獲得理想的釋藥速率，并能維持平穩(wěn)、長效，降低副作用，對治療窗窄的藥物尤為適用其釋藥行為是組成多個小丸行為的總和，個別小丸的缺陷不會對整個制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響粒徑小，受消化道節(jié)律影響小，藥物在體內(nèi)不受胃排空功能變化的影響，吸收具有良好的重現(xiàn)性可復(fù)方，并增加藥物的穩(wěn)定性容易在微丸表面包衣制成緩釋或定向釋放制劑，可避免包衣不均勻而引起藥物沖漏等危險粒徑均勻，流動性好，不易壓碎能掩蓋某些藥物的不適味道2、種類（1）速釋微丸：藥物與輔料（如MCC、淀粉、蔗糖等）制成的具有較快釋藥速度的微丸，一般情況下，30min內(nèi)溶出度不得少于70％處方中常加人一定量的崩解劑或表面活性劑，以保證微丸的快速崩解和藥物溶出

（2）膜控型微丸：丸芯+聚合物衣膜利用滲透壓原理或衣膜材料的溶脹爆破特性設(shè)計出各種微丸衣層結(jié)構(gòu)，也可利用聚合物材料功能特性不同，制備不同釋藥規(guī)律的微丸制劑，如普通緩釋微丸、脈沖微丸和腸溶微丸多通過調(diào)節(jié)衣膜材料的種類、用量及在加人致孔劑來調(diào)節(jié)衣膜的組成，以此調(diào)節(jié)釋藥速率，達到定時、定位和定速釋藥的目的

包衣技術(shù)：有機溶劑包衣、水性包衣、干粉末包衣（3）膜控與骨架技術(shù)相結(jié)合的微丸骨架微丸+薄膜衣首先，可以通過骨架材料的選擇控制藥物釋放（水易溶性藥物，+水不溶性填充劑控制其釋放速率；水不溶性藥物，+水溶性填充劑、表面活性劑或崩解劑，使藥物首