膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專家共識

國際上尚缺乏針對卒中后營養(yǎng)標(biāo)準化管理的相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R。在這樣的背景下,中

國卒中學(xué)會組織相關(guān)領(lǐng)域的專家,針對卒中后營養(yǎng)的標(biāo)準化管理，系統(tǒng)化評價國際相關(guān)研究成果，撰寫了《中國卒中營養(yǎng)標(biāo)準化管理專家共識》，以期為提高卒中后營養(yǎng)管理的水平、效果和效率提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

背景膿毒癥(sepsis)是感染引起宿主反應(yīng)失調(diào),導(dǎo)致危及生命的器官功能損害的癥候群,是一個高病死率的臨床綜合征。膿毒癥不僅嚴重威脅人類健康,也給醫(yī)療衛(wèi)生帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。有學(xué)者對1979-2015年間27個發(fā)達國家的成人膿毒癥發(fā)生率及病死率相關(guān)研究進行了薈萃分析,結(jié)果顯示膿毒癥每年的發(fā)生率為288/10萬,而近10年間膿毒癥每年的發(fā)生率約為437/10萬,病死率約為17%;嚴重膿毒癥每年的發(fā)生率約為270/10萬,病死率約為26%。很多膿毒癥相關(guān)研究未納入發(fā)展中國家的相關(guān)數(shù)據(jù),有分析顯示在發(fā)展中國家和欠發(fā)達國家膿毒癥發(fā)病率和病死率更高

。

我國膿毒癥發(fā)病率研究絕大多數(shù)也是來自ICU住院患者。2020年的一項針對全國44所醫(yī)院ICU的研究報告顯示，ICU膿毒癥的發(fā)病率為20.6%

。

與發(fā)病情況相似,膿毒癥的病死率數(shù)據(jù)也多來自ICU患者。上文提到的ICU多中心研究中,膿毒癥患者病死率為35.5%。嚴重膿毒癥病死率高達50%及以上,該研究還發(fā)現(xiàn)符合Sepsis3.0和Sepsis2.0診斷標(biāo)準的患者之間病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義

。在澳大利亞和新西蘭,嚴重膿毒癥的住院病死率為18.4%~35.0%

;而在美國,膿毒癥的病死率(由ICD-9-CM定義)從1979年的27.8%降到了2000年的17.9%

。

值得注意的是,我國相關(guān)研究中膿毒癥的病死率高于發(fā)達國家。一項基于人口的膿毒癥流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2015年全國有1025997例死于膿毒癥,占總病死率的12.6%

。另一項對2006-2016年間的759例嚴重膿毒癥患者單中心回顧性研究數(shù)據(jù)顯示的病死率也高達36.6%。正確合理地應(yīng)用抗菌藥物是救治成功的關(guān)鍵一環(huán),是降低病死率的主要因素之一,其他積極性輔助治療,如液體復(fù)蘇、免疫調(diào)理、營養(yǎng)支持治療等措施也在一定程度上防止了膿毒癥進一步加重,發(fā)展成嚴重膿毒癥和膿毒性休克。

鑒于膿毒癥有一定的發(fā)病率和較高的病死率,有關(guān)膿毒癥的診斷和治療自2001年以來一直是急診醫(yī)學(xué)、重癥醫(yī)學(xué)、感染病學(xué),甚至外科學(xué)等領(lǐng)域研究的熱點話題。膿毒癥專家先后提出了膿毒癥診斷的1.0、2.0和3.0版本,也先后提出了諸如“拯救膿毒癥行動”、“早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(earlygoal-directedtherapy,EGDT)”、“集束化治療”等理念和“限制性通氣”、“最佳PEEP”、“保護性肺通氣”等方法。然而，20年過去了,膿毒癥的發(fā)生率和病死率并未明顯降低。

基于急診醫(yī)學(xué)的專業(yè)特點，2018年5月,中國急診專家提出開展“中國預(yù)防膿毒癥行動(PreventingSepsisCampaigninChina,PSCC)”,主張對膿毒癥要做到“早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù),降低膿毒癥的發(fā)生率和病死率”的“三早兩降”方針,提出了“膿毒癥前狀態(tài)”和膿毒癥“未病先防,既病防傳”的防治理念。將預(yù)防膿毒癥發(fā)生和阻斷膿毒癥進展作為行動的關(guān)鍵節(jié)點,把切斷感染發(fā)展成為器官功能衰竭的中間環(huán)節(jié),做好圍膿毒癥期的感染控制、炎癥調(diào)控、內(nèi)皮細胞保護劑凝血調(diào)節(jié)作為切入點。由于嚴重感染患者往往首診于急診科,故從急診開始采取措施預(yù)防膿毒癥的發(fā)生不僅重要,而且可行,能夠?qū)崿F(xiàn)真正有效的EGDT。在文獻檢索中,我們發(fā)現(xiàn)，2017年1月,世界衛(wèi)生組織針對膿毒癥也提出了“預(yù)防、診斷和臨床處理一體化干預(yù)”的理念，并在2017年5月26日WHO例行會議上,與會專家達成一致意見：改善膿毒癥的預(yù)防和治療。急診膿毒癥預(yù)防流程圖1。一、急性感染患者的識別感染性疾病是急診科最常見疾病,是膿毒癥發(fā)生的前提。及時確定急性感染患者,并給予合理治療是預(yù)防膿毒癥行動的第1個環(huán)節(jié)。由于感染性疾病表現(xiàn)的多樣性,判斷患者是否存在感染也成為急診科醫(yī)生的第一難題。

急性感染是指短時間內(nèi)(<72h)病原微生物導(dǎo)致機體組織、器官炎性改變的疾病,引起急性感染的病原體包括細菌、病毒、真菌、支原體或衣原體、寄生蟲等。急性感染的臨床表現(xiàn)包括全身表現(xiàn)和局部表現(xiàn)。

1、根據(jù)全身表現(xiàn)確定感染1.1

體溫變化

診斷感染最重要的臨床依據(jù)是患者的體溫變化,特別是急性發(fā)熱可占感染患者表現(xiàn)的90%以上。部分體弱或免疫力低下的患者可能缺少發(fā)熱的表現(xiàn),有些嚴重感染的患者出現(xiàn)低體溫,也有些患者因在來院前服用退熱藥物或物理降溫而造成體溫正常的假象。

系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)是膿毒癥發(fā)展的重要中間環(huán)節(jié),也曾經(jīng)是診斷膿毒癥的指標(biāo)之一。在SIRS的診斷標(biāo)準中,首位的指標(biāo)就是體溫變化。因此,任何體溫升高或異常降低的患者,都應(yīng)當(dāng)考慮有急性感染的可能性。

1.2白細胞變化

外周血白細胞變化是急性感染的第2個特征性變化,也有助于區(qū)別不同的感染。白細胞計數(shù)增高是急性細菌感染最具特異性的改變之一,分類檢測時出現(xiàn)中性粒細胞增高或明顯核左移,是支持急性細菌感染的有力證據(jù)。白細胞降低可見于病毒感染以及部分特殊感染。

2、感染生化標(biāo)志物

感染生化標(biāo)志物是近年來發(fā)展起來的對感染判斷有益的臨床檢測指標(biāo),能夠幫助急診醫(yī)生快速判斷感染的存在以及推斷可能感染病原體的類型。目前常用的感染生化標(biāo)志物包括血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清降鈣素原(PCT)、IL-6和血清淀粉樣蛋白(SAA)以及肝素結(jié)合蛋白(HBP)

。2.1CRP

CRP是一種急性時相反應(yīng)蛋白,大多數(shù)感染可引發(fā)其濃度迅速上升,通常于感染后2h開始升高，24~48h達高峰。細菌感染時CRP升高顯著,而病毒感染時大都正常或輕微升高。因此，CRP通常作為鑒別細菌或病毒感染的參考指標(biāo)之一。但細菌感染界值尚不明確,有臨床研究建議,可采用CRP為40mg/L作為細菌感染的界值，但也有人認為CRP>20mg/L即考慮為細菌感染。CRP半衰期為18h,當(dāng)感染得到控制后可在1~2d內(nèi)快速下降。

2.2PCT

PCT是一種無激素活性的糖蛋白，PCT水平與細菌感染的嚴重程度呈正相關(guān)。當(dāng)PCT為0.10~0.25ng/mL時,提示細菌感染的可能性不大，PCT為0.25~0.50ng/mL時,可能存在需要治療的細菌感染,而PCT>0.5ng/mL時，很可能存在需要治療的細菌感染

。多數(shù)專家建議將PCT為0.5ng/mL作為膿毒癥的診斷界值。PCT在感染2~4h后迅速上升,12~48h達到峰值。PCT的特異度高,受到國內(nèi)外眾多指南共識推薦。在“2020新型冠狀病毒肺炎診療方案”中,多數(shù)患者的PCT是正常的,這說明PCT在病毒感染中一般不升高,可以作為細菌感染的特異性標(biāo)志物。2.3IL-6

IL-6是由IL-1與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)產(chǎn)生的多效細胞因子,是一種多功能糖蛋白,其由212個氨基酸組成,在炎癥反應(yīng)過程中起著核心調(diào)節(jié)功能,是關(guān)鍵的炎癥反應(yīng)因子遞質(zhì)。IL-6的檢測值在細菌感染時明顯升高,且與HBP、SAA等水平呈正相關(guān),可作為感染評估和檢測的常用指標(biāo),且其濃度與患者疾病的損傷程度一致

。

此外，IL-6對于膿毒癥及病情嚴重程度的判定具有重要意義,有研究結(jié)果顯示膿毒癥患者血清IL-6水平顯著高于非膿毒癥患者,膿毒性休克患者血清IL-6水平顯著高于非膿毒性休克患者。2.4SAA

SAA是一種敏感的急性時相反應(yīng)蛋白。當(dāng)機體受到細菌、病毒等刺激后產(chǎn)生一系列細胞因子,從而刺激肝臟細胞合成分泌大量的SAA進入血液,在5~6h內(nèi)升高幅度達正常值的10~1000倍。因此，SAA可作為反映機體感染和炎癥控制的敏感指標(biāo)。SAA水平不受性別和年齡影響,一般與CRP聯(lián)合鑒別細菌和病毒感染。當(dāng)SAA和CRP同時升高,提示可能存在細菌感染；當(dāng)SAA升高而CRP不升高,常提示病毒感染。SAA半衰期約50min,當(dāng)機體抗原清除后，SAA則能迅速降至正常水平。因此，SAA可作為反映機體感染和炎癥控制的敏感指標(biāo)。

2.5HBP

HBP是機體激活中性粒細胞嗜酸顆粒釋放的一種蛋白分子。有研究顯示,膿毒癥患者HBP在IL-6水平正?；蜉p度升高時即明顯升高,且其診斷膿毒癥的準確率大于其他細胞因子,特別是在嚴重細菌感染的早期、快速診斷方面有重要價值。HBP作為一種急性時相蛋白,是評估膿毒癥患者疾病嚴重程度的有效生物標(biāo)志物,在膿毒性休克患者的早期診斷和療效監(jiān)測中更為重要。

3、根據(jù)局部癥狀和體征確定感染有些患者,特別是老年患者或免疫力低下的患者,可能缺乏感染的全身性反應(yīng)。對這類患者感染部位的特征性癥狀和體征能夠幫助我們確定或懷疑感染存在的可能性,如:明確的咳嗽、咳膿痰提示呼吸道感染,急性意識改變或頭痛提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,尿頻、尿急、尿痛及腰痛提示泌尿系統(tǒng)感染,腹痛、腹瀉伴有膿血便提示腹腔或消化道感染等。

4、急性感染及疑似感染的確定依據(jù)上述研究結(jié)果和臨床經(jīng)驗,依如下表現(xiàn)可以考慮急性感染的存在:①有急性(72h之內(nèi))發(fā)熱或低體溫;

②白細胞總數(shù)增高或降低;③CRP、IL-6升高;

④PCT、SAA及HBP升高;

⑤有明確或可疑的感染部位。確定感染:以上①~③項中有2項加④有明確結(jié)果,可以協(xié)助確定病原體類型,或加⑤有明確表現(xiàn)可以幫助確定感染部位。

疑似感染:以上①~③項中有1項加④無確定性結(jié)果,或加⑤有可疑感染部位。二、膿毒癥高危人群篩選1、膿毒癥易感人群越來越多的研究顯示,發(fā)生膿毒癥與人體特定基因有關(guān)。近年來研究證實,急性感染、膿毒癥及膿毒性休克患者膿毒癥生物標(biāo)志物基因的表達存在明顯差異,并提出可以將其作為篩查膿毒癥的有用指標(biāo)?；驒z測作為膿毒癥生物標(biāo)志物的敏感度和特異度均高于PCT。這說明,膿毒癥的發(fā)生與人體的體質(zhì)有關(guān),也顯示,可能未來我們可以開發(fā)針對感染患者膿毒癥生物標(biāo)志基因的快速檢測手段。

此外,年齡、基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)不良及免疫低下等也是膿毒癥發(fā)生的重要因素。2007年的一項多中心調(diào)查結(jié)果顯示,嚴重膿毒癥發(fā)生率、住院病死率的危險因素包括惡性腫瘤等慢性合并癥、年齡等

。入院急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS),呼吸功能障礙和心血管功能障礙評分也是評估膿毒癥及其病死率的重要因素。2014年的一項多中心前瞻性觀察性隊列研究結(jié)果表明APACHEⅡ及SOFA評分、血流感染、癌癥病史與病死率顯著相關(guān)。

2016年的一項對膿毒癥患者一年病死率的分析顯示年齡、急性腎功能衰竭、合并真菌感染、陰離子間隙和肺部感染是1年病死率的預(yù)測因素。

2、易引起膿毒癥的病原類型及感染部位對引發(fā)膿毒癥的感染病原體研究發(fā)現(xiàn),各種感染性病原體在膿毒癥中所占的比例不同,占最大比例的仍然是細菌,其次是病毒。國內(nèi)的流行病學(xué)研究提示半數(shù)以上的膿毒癥患者為革蘭氏陰性(G-)菌感染

。在Zhou等的研究中,G-菌的感染率可達62.5%,而革蘭氏陽性(G+)菌僅占14.5%,但更多的研究認為最常引起膿毒癥的致病菌為G+菌

。真菌性膿毒癥的發(fā)病率在過去10年有所增加,但仍低于細菌性膿毒癥。

這種差異可能源于我們尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)研究，不同地區(qū)及ICU的病原學(xué)有所不同;也可能與抗菌藥物使用導(dǎo)致病原學(xué)的種類發(fā)生變化有關(guān)

。各種病毒感染也是引起膿毒癥的重要原因。2020年流行全球的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)通過產(chǎn)生細胞因子以及干擾RAS系統(tǒng)可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(multipleorgansdisfunctionsyndrome,MODS)

。

針對引起膿毒癥的感染部位的研究也是研究的熱點之一。2007年的一項多中心研究顯示,腹部是引起膿毒癥最常見的感染部位(72.3%),其次是肺部(52.8%)。而2014年的多中心前瞻性研究結(jié)果顯示,肺部感染是膿毒癥患者最常見的原因,占所有膿毒癥的50%以上,其次是腹腔感染及泌尿道感染。一項研究發(fā)現(xiàn)感染部位不明、胃腸道或肺部感染所致的膿毒癥的病死率為50%~55%,相比之下,泌尿道感染引起的膿毒癥的病死率僅為30%。另一項納入近8000例膿毒性休克患者的回顧性多中心隊列研究也報道了相似的結(jié)果,即腸缺血所致膿毒癥患者病死率(78%)最高,尿路梗阻相關(guān)的泌尿道感染所致膿毒癥患者病死率(26%)最低

。

綜上所述,急性感染患者發(fā)生膿毒癥的高危因素包括:①高齡、營養(yǎng)不良;②腹腔、肺部和泌尿道感染;

③惡性腫瘤、免疫抑制、呼吸功能障礙和心血管功能障礙等基礎(chǔ)疾病等。

在急診臨床這類高危人群需要給予高度重視,通過觀察臨床表現(xiàn),篩查生物標(biāo)志物,及早進行防范。三、膿毒癥的診斷與臨床疑似1、膿毒癥的診斷與SOFA評分Sepsis3.0提出當(dāng)患者達到“感染+SOFA評分≥2分”可以診斷膿毒癥。嚴格的說，Sepsis3.0涵蓋了膿毒癥定義、膿毒癥患者的臨床診斷標(biāo)準。SOFA評分是通過測定主要器官功能損害程度對患者進行預(yù)后判斷的評分系統(tǒng),多用于ICU病房

。通常建議在入住ICU后24h計算該評分,之后每48小時再行計算,因此被稱為“序貫”器官衰竭評估。

由于需要各種檢驗數(shù)據(jù)以及序貫性評價,該評分對住院患者更加合適,對于急診科早期診斷和快速診斷有一定局限性。SOFA評分的平均值和最高值最能預(yù)測膿毒癥患者的病死率,評分增加30%,則病死率至少為50%,但對預(yù)測膿毒癥的發(fā)生參考意義不大。SOFA評分計算方法見表1。

2、急診疑似膿毒癥依據(jù)膿毒癥3.0診斷標(biāo)準,器官功能損傷成為必然指標(biāo)。但在急診科就診的感染患者出現(xiàn)器官功能損害之前,可能表現(xiàn)為有效循環(huán)血容量不足、嚴重炎癥反應(yīng)等,專家組認為可以定義為“膿毒癥前期”或“疑似膿毒癥”。確定這個時期對PSCC更為重要。急診科醫(yī)生通常依據(jù)臨床資料做出經(jīng)驗性診斷,并依據(jù)病情評分將可能發(fā)展為膿毒癥的患者進行排查。

2.1快速序貫器官衰竭評分

快速序貫器官衰竭評分(qSOFA)是膿毒癥3.0推薦的用于可疑膿毒癥篩查的工具(表2)。

分析顯示,qSOFA評分越高,死亡風(fēng)險越高,但預(yù)測效度在各隊列之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在一個入選879例疑似感染患者的研究中,qSOFA對院內(nèi)病死率的預(yù)測效度與完整SOFA評分相似:在評分<2分,病死率為3%;評分≥2分,病死率分別為24%和18%。

但也有研究對qSOFA的敏感度與特異度存在質(zhì)疑。2018年一篇納入38項研究的meta分析顯示,與SIRS標(biāo)準相比,qSOFA預(yù)測膿毒癥病死率的敏感度更低(88%vs.61%),但特異度更高26％vs72%)。與非ICU患者相比，qSOFA對ICU患者的敏感度更高(51%vs.87%),特異度更低(80%vs.33%)。但相比之下,關(guān)于急診科患者的其他回顧性研究指出qSOFA評分的價值有限;其中一項研究報道稱,qSOFA識別膿毒癥的能力不如SIRS,并且另一項報告稱qSOFA預(yù)測28d死亡的診斷價值低。

2.2NEWS評分

有研究報道,改良早期預(yù)警評分(modifiedearlywarningscore,MEWS)、國家早期預(yù)警評分(nationalearlywarningscore,NEWS)和SIRS評分等早期識別評分系統(tǒng)在預(yù)測非ICU患者的死亡和ICU轉(zhuǎn)入方面優(yōu)于qSOFA。

在急診臨床工作中,反映病情變化最敏感的指標(biāo)不是呼吸、意識改變及血壓變化,而是心率(脈搏)的變化。由英國專家提出來的EWS、MEWS和英國NEWS(表3),是急診醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公認的且更為實用的快速評價和病情嚴重程度分級的工具。其評價指標(biāo)在醫(yī)院急診科都可以得到,而且加入了吸氧措施的修正,對病情的判斷將更加準確,特別是有心肺功能改變的患者。因此,NEWS比qSOFA更能全面地評估患者的危重情況。在梁鐮靜等的研究中,明確了MEWS在急診患者病情判斷中的優(yōu)勢。

2.3急診疑似膿毒癥診斷標(biāo)準

患者的臨床表現(xiàn):①感染或疑似感染患者;

②qSOFA≥2;

③SOFA=1;

④NEWS評分4~6分。急診膿毒癥臨床疑似診斷標(biāo)準:①項加②~④項中任意一項。四、膿毒癥的預(yù)防與阻斷1、及時確定高危人群所謂高危人群即膿毒癥易感人群,包括特定基因人群,膿毒癥高發(fā)生率的感染部位、病原體感染的人群。對老年、營養(yǎng)不良、有基礎(chǔ)病或免疫低下的患者,應(yīng)當(dāng)盡快確定其感染部位及可能病原體；對嚴重肺部感染、腹腔感染及泌尿系統(tǒng)感染的患者,應(yīng)當(dāng)及時進行細胞因子的篩查。任何感染患者都應(yīng)當(dāng)及時進行疑似膿毒癥評估,對SOFA=1分、qSOFA≥2分,或NEWS評分為4~6分的患者應(yīng)當(dāng)進行重點關(guān)注,采取膿毒癥阻斷措施,并建議每2小時進行重復(fù)評分。

2、感染控制2.1病原微生物檢測

引起急性感染的病原體包括細菌、病毒、真菌、支原體或衣原體、寄生蟲等，但導(dǎo)致膿毒癥的病原體主要為細菌、病毒和真菌。盡快確定病原體,并采取針對性抗微生物治療是治療感染性疾病的重點。傳統(tǒng)的微生物培養(yǎng)存在耗時長、覆蓋面窄的缺陷,急性感染更需要病原學(xué)的快速檢測體系。針對常見的細菌、病毒等病原學(xué),目前已有的快速檢測方法包括:肺炎鏈球菌尿抗原檢測、軍團菌尿抗原檢測、GXpert艱難梭菌檢測以及Filmarray/羅氏Cobas/luminex等推出的多重病原檢測平臺等細菌檢測方法;真菌熒光染色

六胺銀染色耶氏肺孢子菌檢測等真菌檢測方法,新型隱球菌抗原檢測、G試驗、GM試驗、曲霉IgG、IgE等真菌檢測方法;抗原和核酸檢測,各種病毒的Realtime-PCR檢測等病毒檢測方法等。目前,二代測序技術(shù)不斷成熟并用于臨床,可覆蓋上千種病原體,最大限度地避免了漏檢,已成為病原學(xué)診斷的有力手段。

2.2抗感染治療雖然病毒、細菌、真菌等都有引起膿毒癥的可能性,但在臨床上依然以細菌和病毒引起的膿毒癥為多。病毒感染目前尚缺乏特效治療,通常采用免疫調(diào)節(jié)或中藥制劑控制感染。在細菌感染中,感染控制不僅僅是預(yù)防膿毒癥的重要措施,也是防止感染直接造成死亡的重要措施。抗生素的選擇以覆蓋可疑病原體以及在可能感染部位濃度較高的抗生素為宜。同時,需要考慮患者的年齡、免疫狀態(tài)、過敏反應(yīng)等特殊情況。在急診科抗感染治療中,我們既要考慮覆蓋病原體,控制感染,又要考慮避免抗生素濫用造成耐藥菌的增加?？焖俨≡w檢測以及基于感染部位和高發(fā)致病菌的經(jīng)驗性思維將是我們選擇抗生素的重要依據(jù)?！稛岵?桑福德抗微生物治療指南2018》對臨床抗感染治療給出了建議。此外,抗感染治療要及時,嚴重感染在診斷1h內(nèi)開始抗感染治療,輕癥感染在診斷后4h內(nèi)使用抗生素,并且建議在使用抗生素前采集病原學(xué)標(biāo)本。常用的感染及抗生素選擇見表4。2.3去除引起感染的病因

對于有明確感染灶的創(chuàng)傷感染、化膿性膽囊炎、腹腔感染、泌尿系結(jié)石梗阻合并感染等,單純抗生素治療常常難以控制奏效,必須結(jié)合感染部位的局部處理,包括引流、清創(chuàng)、手術(shù)切除等。及時采取干預(yù)措施,也是防止膿毒癥發(fā)生的一個重要環(huán)節(jié)。

3、發(fā)現(xiàn)及阻斷細胞因子風(fēng)暴感染引起的局部炎癥反應(yīng)可促進新生組織置換損傷組織,起到使已發(fā)生的損傷弱化的作用,但當(dāng)過度炎癥反應(yīng)出現(xiàn),則有可能引起SIRS,并導(dǎo)致膿毒癥的發(fā)生。因此,及時發(fā)現(xiàn)細胞因子風(fēng)暴并適時、適量地調(diào)控炎癥反應(yīng)對預(yù)防膿毒癥發(fā)生有重要意義,而且是預(yù)防膿毒癥的核心。

3.1細胞因子篩查與SIRS確定對膿毒癥高?；颊咭约翱梢沙霈F(xiàn)全身炎癥反應(yīng)的患者,應(yīng)當(dāng)進行細胞因子篩查,以確定SIRS的狀態(tài)。目前啟動和促進細胞因子風(fēng)暴的因子并不明確,很多細胞因子都參與到膿毒癥的反應(yīng)之中。眾多研究認為主要參與SIRS和代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS)的因子包括:TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、MIF、sCD74、HMGB-1,抗炎細胞因子包括:IL-4、IL-10、IL-35、IL-37、TGF-β、IL-13等

。

有證據(jù)顯示,當(dāng)促炎因子明顯升高或出現(xiàn)炎癥反應(yīng)失衡時,即應(yīng)當(dāng)開始炎癥調(diào)控。因此,對于膿毒癥高危感染患者,應(yīng)當(dāng)定期進行細胞因子監(jiān)測(2~4h重復(fù)),及時發(fā)現(xiàn)可疑膿毒癥患者。專家組已經(jīng)組織針對膿毒癥篩查的檢測手段研發(fā),并將用于PSCC的臨床實踐。目前醫(yī)院普遍檢測的細胞因子是IL-6。作為IL的一種細胞因子,IL-6主要刺激參與免疫反應(yīng)的細胞增殖、分化并在機體的抗感染免疫反應(yīng)中起重要作用。當(dāng)炎癥反應(yīng)發(fā)生后,IL-6血清濃度的升高早于其他生物標(biāo)志物,濃度升高之后誘導(dǎo)PCT和CRP生成。3.2炎癥調(diào)控

當(dāng)檢測發(fā)現(xiàn)細胞因子明顯升高,或炎癥失衡的感染患者時,應(yīng)當(dāng)盡早進行炎癥調(diào)控,使體內(nèi)炎癥反應(yīng)恢復(fù)穩(wěn)定平衡狀態(tài)。

①糖皮質(zhì)激素:

大多數(shù)研究認為使用糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證是膿毒性休克

。在無持續(xù)休克、死亡風(fēng)險較低的膿毒癥患者,并未發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能夠降低膿毒癥的病死率。但也有研究建議,在早期可適量使用糖皮質(zhì)激素,抑制炎癥細胞因子的分泌和釋放。目前已有足夠的臨床試驗證據(jù)支持糖皮質(zhì)激素可以調(diào)節(jié)膿毒癥患者的固有免疫,促進炎癥反應(yīng)和器官衰竭問題的解決,并納入了2018《中國膿毒癥與膿毒性休克急診治療指南》。但是重要的問題在于,在沒有針對SIRS相關(guān)檢測手段的情況下,我們無法明確使用激素的時機。

②非激素類抗炎藥物:

文獻顯示烏司他丁對調(diào)節(jié)細胞因子有明確的作用。烏司他丁是一種能抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白,是蛋白酶抑制劑,對胰蛋白酶等多種酶有抑制作用,具有穩(wěn)定溶酶體膜,抑制溶酶體酶的釋放,抑制心肌抑制因子(MDF)產(chǎn)生,清除氧自由基及抑制細胞因子釋放的作用。在細胞因子升高的早期,使用低劑量的烏司他丁可以起到對細胞因子的調(diào)控作用。而在細胞因子失控階段,促炎細胞和抗炎細胞因子失去平衡,對器官功能造成損傷。采用大劑量烏司他丁可以明顯阻止患者膿毒癥相關(guān)指標(biāo)的進展。③中藥制劑:

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在治療理念上主張機體平衡調(diào)節(jié),標(biāo)本兼治的原則。目前很多研究證明某些中藥單體及復(fù)方制劑可以通過調(diào)控炎癥及免疫反應(yīng)、抑制血小板聚集

改善微循環(huán)等,起到預(yù)防膿毒癥和改善膿毒癥患者預(yù)后的作用。

國家衛(wèi)生健康委頒布的“新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)”也將中藥治療作為重要治療手段之一列入方案中,針對不同程度的病癥推薦了中草藥和中成藥,其中在重型和危重型新冠肺炎的中成藥治療給予了明確的指導(dǎo)意見,推薦了熱毒寧、血必凈、參附注射液等療效相對明確的藥物。

雖然很多中成藥物的有效成分以及作用機制尚在研究中,目前很多研究證明某些中藥單體及復(fù)方制劑可以通過調(diào)控炎癥及免疫反應(yīng)、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、抑制病原體等發(fā)揮作用。如熱毒寧注射液對病毒、細菌都有一定的抑制和殺滅作用,也通過拮抗內(nèi)毒素與toll樣受體結(jié)合,抑制NF-κB受體和MAPK信號通路,調(diào)控IL-1β、IL-6、TNFα、IL-10、IL-13、ICAM-1、ET-1等細胞因子表達,影響調(diào)節(jié)性T細胞的生物學(xué)功能,改善毛細血管和肺血管通透性,降低中性粒細胞和淋巴細胞滲出發(fā)揮拮抗炎癥反應(yīng)及調(diào)節(jié)免疫紊亂的作用。

此類藥物不影響抗生素對細菌的殺滅作用,不會導(dǎo)致感染的擴散,臨床實踐證實適時適量采用熱毒寧注射液可縮短疾病治療時間、癥狀緩解時間,減少疾病進展為器官功能損害的概率,有效預(yù)防膿毒癥的發(fā)生和疾病進展。血必凈注射液具有活血化瘀、舒通絡(luò)脈、潰散毒邪的功效,通過抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-17等促炎因子,抑制晚期炎癥細胞因子高遷移率族蛋白B1(HMGB1)的表達,抑制TLR4-NF-κB通路的激活發(fā)揮抗炎作用。有證據(jù)證明與西醫(yī)治療結(jié)合,血必凈注射液可防止膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展,改善病情和臨床結(jié)局

。

④炎性介質(zhì)特異性抗體:

目前較成熟的是TNF-α、IL-1抗體和抗內(nèi)毒素脂多糖(LPS)抗體的研究,可通過誘導(dǎo)促炎細胞因子失活達到減輕膿毒癥的效果;此外,有研究發(fā)現(xiàn)己酮可可堿能夠抑制單核-巨噬細胞與中性粒細胞的活化,從而抑制IL-1、TNF-α分泌

。但以上方法的臨床效果和新型拮抗藥物的研究仍需深入才能進一步應(yīng)用于臨床。

3.3免疫調(diào)理

最近的研究認為“膿毒癥是炎癥反應(yīng)和免疫抑制共同貫穿始終的”,而不是以往認為先出現(xiàn)促炎反應(yīng),而后出現(xiàn)抗炎反應(yīng)

。有大量的研究顯示在膿毒癥發(fā)生過程中存在固有免疫和適應(yīng)性免疫受到抑制的現(xiàn)象,這可以從成熟粒細胞減少以及成熟比例下降、單核-巨噬細胞“內(nèi)毒素耐受”現(xiàn)象

樹突狀細胞減少、淋巴細胞減少等表現(xiàn)出來

。

因此及時對免疫進行調(diào)理是預(yù)防膿毒癥的重要環(huán)節(jié)之一。目前采用的方法包括:使用粒細胞-巨噬細胞集落因子、干擾素γ調(diào)節(jié)固有免疫反應(yīng),采用胸腺素α1、IL-7等調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫功能

。但對于免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用時機、劑量以及具體藥物尚未明確,無論對于膿毒癥的預(yù)防還是膿毒癥的治療的臨床效果都有待進一步研究。

4、血管內(nèi)皮保護與凝血調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮損傷和微血栓形成導(dǎo)致組織細胞的灌注下降,被認為是器官功能障礙的直接原因。這種內(nèi)皮細胞損傷及微血栓形成引發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。引起DIC的機制包括促凝物質(zhì)上調(diào)、抗凝物質(zhì)下調(diào)以及纖維蛋白溶解機制受損等。所以及時監(jiān)控凝血相關(guān)指標(biāo)對于預(yù)防膿毒癥的發(fā)生至關(guān)重要,特別是PLT計數(shù)。此外,血漿D-二聚體(D-dimer)也是臨床常用的凝血功能參考指標(biāo),反映凝血功能激活狀態(tài)

。

在DIC不同進程,其臨床表現(xiàn)不同,主要包括出血、器官功能衰竭、休克及微血管病性溶血(表5)。在PSCC項目中,專家組認為應(yīng)重點關(guān)注早期高凝現(xiàn)象并給予及時的處理。

4.1抗凝治療

膿毒癥伴隨的炎癥反應(yīng)通過破壞凝血系統(tǒng),損耗內(nèi)源性抗凝因子,使纖溶活性受到抑制,發(fā)生血栓,從而導(dǎo)致組織發(fā)生缺氧、器官功能受到損傷。炎癥因子及炎癥細胞破壞生理抗凝機制的同時,還會增加組織因子的釋放,使外源性凝血因子被激活,加深炎癥反應(yīng)。而整個過程一直循環(huán),導(dǎo)致抗凝物質(zhì)持續(xù)消耗而衰竭,最終導(dǎo)致凝血機制出現(xiàn)異常,嚴重可發(fā)展成多器官功能衰竭,造成死亡。針對感染患者采取適當(dāng)?shù)目鼓委熓欠乐刮⒀ㄐ纬?預(yù)防膿毒癥發(fā)生的措施之一。臨床采用的藥物主要是普通肝素和低分子肝素。

①普通肝素:

有效的抗凝血藥物,其應(yīng)用及劑量因DIC臨床類型、分期的不同而異。及時的肝素治療,可以改善周圍組織灌注,有降低病死率的趨勢,但也有可能增加嚴重出血的風(fēng)險,并未被推薦膿毒癥并發(fā)DIC的常規(guī)用藥。但重點在于如何早期發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài),只有處于高凝期的患者,凝血酶增多,微循環(huán)有血栓形成時,應(yīng)用肝素抗凝治療才能夠取得滿意效果。

②低分子肝素:

低分子肝素作為由普通肝素解聚而成的抗凝藥物,在用藥后能迅速發(fā)揮抗血栓作用,且有研究顯示同時顯著改善血流動力學(xué),有高生物利用度、低出血風(fēng)險和免疫活性以及半衰期較長的特點。此外,運用低分子肝素治療可能發(fā)生膿毒癥的感染患者,可抑制異常的凝血功能,降低PLT的異常損耗,阻止氧自由基損傷,對于微循環(huán)的改善存在明顯作用。在抑制病理性凝血系統(tǒng)激活的同時,低分子肝素還能有效減少嚴重出血的發(fā)生

。

4.2替代治療

替代治療取決于是否因某種血液成分減少而導(dǎo)致的出血或極高的出血風(fēng)險?；颊呷绯霈F(xiàn)以下情況時,可考慮使用血液制品替代治療。

對于活動性出血，PLT需要達到50×109/L以上。其他輸入PLT的指征包括:

①PLT<10×109/L而無明顯出血征象;②PLT<20×109/L而存在出血高風(fēng)險。

凝血因子:

①在沒有出血或侵入性操作計劃時,不建議使用新鮮冷凍血漿糾正凝血功能異常;②伴有凝血酶原時間(PT)或活化部分凝血活酶時間(APTT)延長>1.5倍,或纖維蛋白原(FIB)<1.5g/L,可靜脈輸注新鮮冷凍血漿15~30mL/

kg;③因液體負荷過多導(dǎo)致DIC患者出血時,可使用濃縮凝血因子。DIC患者血漿FIB至少應(yīng)維持在1.0~1.5g/L。

5、循環(huán)容量支持“拯救膿毒癥”的重要手段之一是液體復(fù)蘇，“復(fù)蘇”的前提是出現(xiàn)明確的有效循環(huán)血量下降或休克。PSCC旨在早期預(yù)防和阻斷膿毒癥的發(fā)生,因此本共識的關(guān)注點在出現(xiàn)休克之前。早期的內(nèi)皮細胞損傷和毛細血管滲漏可以造成隱形的容量不足,此時需要我們盡快識別并給予液體補充支持,支持的時機越早越好。

因為液體的有效補充既可以保證組織灌注,也可以為防止血液高凝狀態(tài)和微血栓形成。要在膿毒癥前期就開始早期目標(biāo)導(dǎo)向(EGDT)的液體支持,并且要盡快將qSOFA及NEWS評分降低。雖然2014年發(fā)表在《NewEnglandJournalofMedicine》上的ProCESS研究以及ARESE研究對傳統(tǒng)EGDT手段的臨床應(yīng)用研究得出了陰性結(jié)果,認為EGDT無論對60d院內(nèi)病死率,還是患者遠期病死率及器官支持需要等次要終點均沒有優(yōu)勢

。

本專家組認為這種EGDT優(yōu)勢的喪失并非觀念上的錯誤,而是緣于患者的選擇、時機的掌握,以及目標(biāo)的制定。對于急診科而言,患者能夠接受治療的時間遠遠早于ICU。因此,專家們的意見認為早期積極的液體支持對急診科防止膿毒癥發(fā)生仍然是重要的治療策略之一。

多數(shù)研究認為在選擇補液種類時,理論上首先選擇晶體液,特別是與細胞外液離子成分、酸堿度、電荷等影響內(nèi)環(huán)境的因素相近的晶體液。有專家認為由于晶體溶液分子量小,易于通過毛細血管滲漏至組織間隙,不作為首選

。補液量以維持大循環(huán)穩(wěn)定(心率、平均動脈壓及中心靜脈壓在正常范圍)以及動脈血乳酸正常為標(biāo)準。

6、器官功能保護6.1提高預(yù)防意識

從感染到膿毒癥,再從膿毒癥初期到臟器功能不全,最終發(fā)展為多臟器功能衰竭是一個連續(xù)性過程。急診醫(yī)生需要準確認識膿毒癥引起的MODS過程,盡早排查高危患者,確定感染程度,發(fā)現(xiàn)和控制炎癥風(fēng)暴,進行呼吸循環(huán)支持,盡早實施器官功能保護。對于已有MODS跡象的患者,應(yīng)盡快采取措施,避免臟器功能不全進一步加重,也避免臟器損傷數(shù)目的進一步增加。

6.2提高整體觀念

人是一個整體,生理狀態(tài)下各臟器相互作用,人體功能處于穩(wěn)定狀態(tài)。一方面,當(dāng)存在臟器功能不全時,人體的平衡將被打破。若無法盡早調(diào)整這一失衡,將可能導(dǎo)致原有臟器損傷進一步加重并逐漸出現(xiàn)其他臟器功能不全。另一方面,任何的干預(yù)措施均有可能打破原有的平衡,造成后續(xù)出現(xiàn)一系列臟器損傷。

因此,在對患者診治過程中應(yīng)強調(diào)“整體觀念”、“即病防傳”,既要對損傷臟器進行支持,同時應(yīng)兼顧正常臟器的保護,保持臟器功能的平衡。治療上在臟器支持的同時,應(yīng)兼顧原發(fā)病、炎癥反應(yīng)等多方面治療,力爭使機體盡早達到新的穩(wěn)態(tài)。

6.3動態(tài)評估

綜合檢測及動態(tài)評估器官功能對于早期發(fā)現(xiàn)臟器損傷,評估MODS治療療效至關(guān)重要。這其中,應(yīng)重視患者生命體征、尿量、肢體末梢及皮膚黏膜等臨床重要參數(shù)的改變,亦需采用一些無創(chuàng)、有創(chuàng)的客觀監(jiān)測手段。呼吸循環(huán)監(jiān)測是急重癥患者診治的核心,而對于疑似膿毒癥患者,感染、炎癥等指標(biāo)的監(jiān)測亦尤為重要。

在臨床上可以動態(tài)監(jiān)測NEWS評分、SOFA評分以及MODS嚴重度評分等,獲取不同系統(tǒng)的監(jiān)測指標(biāo),從不同角度進行綜合分析,有利于早期預(yù)見SIRS、MODS,有利于膿毒癥的阻斷。

6.4早期干預(yù)

膿毒癥的早期干預(yù)重點在于對人的調(diào)整,進而減少過度反應(yīng)對器官功能的損害,在這方面,應(yīng)該充分發(fā)揮中醫(yī)中藥的治療作用。膿毒癥屬于祖國醫(yī)學(xué)“外感熱病”、“脫證”、“血證”、“暴喘”、“神昏”、“臟竭癥”等范疇。其發(fā)生機體損害主要是由于素體正氣不足,外邪入侵,入里化熱,耗氣傷陰;正氣虛弱,毒邪內(nèi)陷,絡(luò)脈氣血運行不暢,導(dǎo)致毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻,瘀阻脈絡(luò),進而令各臟器受邪而損傷。

早期預(yù)防與阻斷的思路與《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出的“治未病”理論不謀而合。在這類疾病的