醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-腫瘤免疫-課件

第22章腫瘤免疫1醫(yī)學(xué)資料1909年Ehrlich提出免疫監(jiān)視的概念1967年Burnet提出免疫監(jiān)視學(xué)說免疫系統(tǒng)識別并殺傷突變細(xì)胞表達(dá)新抗原的異己成分腫瘤2醫(yī)學(xué)資料腫瘤免疫學(xué)抗原存在與否性質(zhì)特點(diǎn)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的作用腫瘤細(xì)胞如何逃逸免疫監(jiān)視診斷治療3醫(yī)學(xué)資料一.腫瘤抗原定義：細(xì)胞癌變過程中新出現(xiàn)的抗原以及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱產(chǎn)生機(jī)制新的蛋白質(zhì)蛋白的特殊降解產(chǎn)物基因突變或重排使蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變隱蔽的抗原表位暴露多種膜蛋白分子的異常聚集胚胎抗原或分化抗原的異常高表達(dá)4醫(yī)學(xué)資料（一）根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類腫瘤特異性抗原：腫瘤相關(guān)抗原：（Tumorspecificantigen,TSA)（Tumorassociatedantigen,TAA)腫瘤細(xì)胞特有，正常細(xì)胞不存在正常細(xì)胞組織也存在，但腫瘤細(xì)胞中含量明顯增高5醫(yī)學(xué)資料（二）根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的情況分類1.理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原化學(xué)致癌劑或輻射基因突變特點(diǎn)：特異性高抗原性弱，明顯的個體特異性同一致癌劑不同個體甚至不同部位不同特異性6醫(yī)學(xué)資料2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原EB病毒鼻咽癌、B細(xì)胞淋巴瘤人乳頭狀瘤病毒宮頸癌乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）肝癌人嗜T淋巴細(xì)胞病毒1（HTLV-1）T細(xì)胞白血病多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒7醫(yī)學(xué)資料由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原（病毒腫瘤相關(guān)抗原）特點(diǎn)：同一病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤，無論其組織來源或動物種類如何不同，均表達(dá)相同抗原，且抗原性強(qiáng)。8醫(yī)學(xué)資料3.自發(fā)性腫瘤環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似2舉例：癌基因或突變型抑癌基因突變的Ras基因編碼蛋白（p21）突變的抑癌基因編碼蛋白（p53）染色體易位產(chǎn)生的融合蛋白（p210）靜止基因正常狀態(tài)下是靜止的，在惡性細(xì)胞中被激活而異常表達(dá)，并被T細(xì)胞識別MAGEBAGEGAGE黑色素瘤抗原編碼基因MAGE1-129醫(yī)學(xué)資料4.胚胎抗原、分化抗原胚胎抗原：胚胎組織的正?？乖錾笾饾u消失或極微量，但在癌變細(xì)胞中又大量出現(xiàn)甲胎蛋白（AFP）：肝癌癌胚抗原（CEA）：結(jié)腸癌分化抗原：如在惡黑中異常表達(dá)的黑色素細(xì)胞分化抗原Pmel17/gp100酪氨酸酶Melan-AMART-110醫(yī)學(xué)資料二.機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制非特異性免疫：特異性免疫巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、多形核細(xì)胞體液免疫細(xì)胞免疫11醫(yī)學(xué)資料(一）體液免疫機(jī)制1.CDC、ADCC、調(diào)理作用：通過補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞12醫(yī)學(xué)資料2.封閉抗體：抑制：與腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗原如p185可抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白受體可抑制生長、粘附分子可阻止克隆形成與轉(zhuǎn)移增強(qiáng)抗體：封閉抗原位點(diǎn)，阻礙殺傷性免疫細(xì)胞的作用13醫(yī)學(xué)資料（二）細(xì)胞免疫機(jī)制1.T細(xì)胞腫瘤Ag腫瘤細(xì)胞的MHCI類分子遞呈CD8+CTL脫落后由APC攝取、MHCII類分子遞呈CD4+Th14醫(yī)學(xué)資料CD8+CTL直接殺傷分泌多種細(xì)胞因子IFN-、TNFCD4+Th釋放CK如IL-2：激活CTL、NK、巨噬細(xì)胞釋放IFN-、TNF：促進(jìn)MHCI類表達(dá)、

有利于直接殺傷促進(jìn)B細(xì)胞活化、增殖、分化少數(shù)可直接殺傷腫瘤細(xì)胞15醫(yī)學(xué)資料1.NK細(xì)胞不依賴抗體或補(bǔ)體、不需預(yù)先活化、無MHC限制即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞通過激活性受體/抑制性受體的平衡而識別特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段（ADCC）（三）非特異性免疫16醫(yī)學(xué)資料2、T細(xì)胞無MHC限制即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞還能分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮抗腫瘤作用17醫(yī)學(xué)資料3.巨噬細(xì)胞作為APC，激活T活化的Th1分泌CK可促進(jìn)巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤：吞噬、ADCC、分泌TNF、NO間接殺傷18醫(yī)學(xué)資料三.腫瘤免疫逃逸機(jī)制（一）與腫瘤有關(guān)的因素1.抗原缺失或抗原調(diào)變遺傳不穩(wěn)定性突變或丟失免疫原性極弱抗原調(diào)變(antigenicmodulation)免疫系統(tǒng)攻擊導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原表位減少或丟失，從而逃避殺傷19醫(yī)學(xué)資料2.MHCI類分子表達(dá)減少3.缺乏協(xié)同刺激分子：B7、ICAM-1、LFA-14.漏逸：腫瘤迅速生長超越機(jī)體清除能力5.腫瘤導(dǎo)致的免疫抑制：分泌某些CK（如TGF-、IL-10）營造局部免疫豁免（如高表達(dá)FasL破壞免疫細(xì)胞）20醫(yī)學(xué)資料（二）與宿主有關(guān)的因素免疫功能低下或缺陷免疫抑制免疫耐受狀態(tài)21醫(yī)學(xué)資料四.腫瘤免疫診斷和免疫治療原則（一）免疫診斷：腫瘤標(biāo)志物AFP：肝癌CEA：直腸結(jié)腸癌CA199：胰腺癌放射核素標(biāo)記腫瘤單抗：放射免疫顯像腫瘤抗原激素癌基因22醫(yī)學(xué)資料（二）免疫治療1.主動免疫治療非特異性：卡介苗、短小棒狀桿菌、左旋咪唑特異性：腫瘤疫苗瘤苗抗原疫苗多肽疫苗抗獨(dú)特型抗體作疫苗激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答23醫(yī)學(xué)資料2.被動免疫療法過繼免疫療法LAKTIL抗體導(dǎo)向療法：單抗偶聯(lián)效應(yīng)分子（毒蛋白、核素、抗癌藥物等）基因工程抗體：人源單抗、嵌合抗體、雙特異性抗體24醫(yī)學(xué)資料3.基因治療：向癌細(xì)胞導(dǎo)入MHCI類、B7等基因25醫(yī)學(xué)資料第23章移植免疫26醫(yī)學(xué)資料一.基本概念移植（器官、組織、細(xì)胞）自體移植同種同基因移植同種異基因移植異種移植同卵雙生子、近交系動物人人豬人不排斥排斥27醫(yī)學(xué)資料二.同種異基因移植排斥的免疫本質(zhì)本質(zhì)是對同種異型抗原的免疫應(yīng)答，具有免疫應(yīng)答的所有特征宿主抗移植物反應(yīng)移植物抗宿主反應(yīng)Hostversusgraftreaction,HVGRGraftversushostreaction,GVHR靶抗原被識別細(xì)胞識別機(jī)制28醫(yī)學(xué)資料1.靶抗原主要組織相容性抗原MHC抗原次要組織相容性抗原mH抗原MajorhistocompatibilitycomplexMinorhistocompatibilitysystem引起快而強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)引起的排斥反應(yīng)一般較弱是引起移植排斥的主要抗原，也稱移植抗原如H-Y為Y染色體連鎖29醫(yī)學(xué)資料2.細(xì)胞識別與被識別組織細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞MHCIIIMHCI過路細(xì)胞（過客細(xì)胞）：移植物內(nèi)供者APCMHCIII主要由受者T細(xì)胞介導(dǎo)：CD8+T、CD4+T30醫(yī)學(xué)資料3.受者T細(xì)胞對供者M(jìn)HC分子的識別方式直接識別間接識別受者T細(xì)胞直接識別供者細(xì)胞表面的MHC分子供者M(jìn)HC分子由受者APC攝取、加工后由受者M(jìn)HC分子所提呈（脫落的MHC分子或脫落的細(xì)胞）引起的排斥反應(yīng)快而強(qiáng)，是早期急性排斥的主要機(jī)制引起的排斥反應(yīng)較晚一些mH和其它抗原亦是此種方式識別31醫(yī)學(xué)資料TAPCAPCT供者APC受者APC任意肽供者M(jìn)HC分子的片段直接識別間接識別受者T32醫(yī)學(xué)資料三.同種異基因移植排斥反應(yīng)的類型及效應(yīng)機(jī)制超急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)血管接通后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)移植后數(shù)天至2周移植后數(shù)月至數(shù)年HVGR33醫(yī)學(xué)資料1.超急性排斥反應(yīng)預(yù)存抗體（ABO血型抗體；術(shù)前反復(fù)輸血、懷孕、再次移植等）抗原（血管內(nèi)皮細(xì)胞表面）激活補(bǔ)體直接破壞靶細(xì)胞活性片段引起血管通透性增高和中性粒細(xì)胞浸潤和損傷纖維蛋白沉積和大量血小板聚集血管炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)凝血出血器官不可逆性缺血、變性、壞死34醫(yī)學(xué)資料2.急性排斥反應(yīng)細(xì)胞免疫排斥體液免疫排斥CD4+Th介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)性損傷CD8+CTL的細(xì)胞毒效應(yīng)補(bǔ)體激活急性間質(zhì)炎急性血管炎35醫(yī)學(xué)資料3.慢性排斥反應(yīng)由多因素參與急性排斥反應(yīng)的延續(xù)CD4+Th和巨噬細(xì)胞相關(guān)的慢性炎癥反復(fù)多次抗體或細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷細(xì)胞損傷誘發(fā)持續(xù)分泌多種生長因子(如胰島素樣生長因子、血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等）導(dǎo)致血管壁增厚、間質(zhì)纖維化間質(zhì)纖維化、移植物內(nèi)血管硬化36醫(yī)學(xué)資料移植物抗宿主反應(yīng)Graftversushostreaction,GVHR供者T細(xì)胞導(dǎo)致宿主皮膚、肝臟、腸道上皮細(xì)胞等損害37醫(yī)學(xué)資料四.同種異基因移植排斥反應(yīng)的防治1.紅細(xì)胞血型2.細(xì)胞毒試驗(yàn)（受者血清+供者細(xì)胞）超急性排斥38醫(yī)學(xué)資料3.HLA配型：供者和受者均HLA定型，以便選擇最匹配的供受者。在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六個位點(diǎn)中一般主要做DR、A、B，其中II抗原比I類抗原更重要一些。39醫(yī)學(xué)資料國外統(tǒng)計(jì)：3位點(diǎn)6個抗原均匹配時(shí)，移植腎的10年存活率為62%，5抗原為47%，4抗原為45%，3抗原為40%，無1匹配時(shí)為33%，說明HLA配型可減少移植物的同種異型抗原性，有助于提高移植物的長期存活率。40醫(yī)學(xué)資料41醫(yī)學(xué)資料10090807060504030201001年2年同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸體捐獻(xiàn)者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%42醫(yī)學(xué)資料4.使用免疫抑制劑環(huán)保菌素A（CsA）抑制T細(xì)胞活化