2022年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述

2022年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會北京市希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會主編：李進(jìn)秦叔逵張小田中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會北京市希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會序），個角度對研發(fā)熱門靶點與潛力靶點進(jìn)行學(xué)術(shù)點評。該系列報告在業(yè)內(nèi)的影響力與日俱增，為有關(guān)投資機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)和研究者掌握抗腫瘤藥物臨床試驗情況，促進(jìn)建立醫(yī)藥創(chuàng)新健康發(fā)展和良性循環(huán)的市場友腫瘤藥物研發(fā)源頭創(chuàng)新能力，真正做到“從臨床中來、到臨床中去”，該報告項目撰寫過程中得到了抗腫瘤專委會各位專家的大力支持，新增靶點篇一、BIRC5 1 2 5 7 9 更新靶點篇一、AKT 十一、CD70 十五、CLDN18.2 二十一、FcγRⅡB 二十二、FGFR 二十四、HER2 三十一、PARP 深度解讀篇一、CLDN18.2 新增靶點篇1一、BIRC5（baculoviralinhibitorofapoptosisproteinrepeatcontaining5,可通過其BIR結(jié)構(gòu)域殘基與組蛋白3直接相均有可能影響其穩(wěn)定性和功能。盡管目前對于BIRC5用蛋白抑制劑。②survivin同源二聚體抑制劑。③survivin基因轉(zhuǎn)錄抑制劑。④survivin2.SaleemM,QadirMI,PerveenN,etal.Inhibitorsofapoptoticproteins:newtargetsforanticancertherapy[J].ChemBiolDrugDes,2013，82(3):243-251.doi:10.1111/cbdd.12176.3.FrazziR.BIRC3andBIRC5:multi-facetedinhibitorsincancer[J].CellBiosci,2021,4.LiF,AljahdaliI,LingX.CancertherapeuticsusingsurvivinBIRC5asatarget:whatcanwedoafterovertwodecadesofstudy?[J].JExpClinCancerRes,2019,38(1):368.doi:10.1186/s13046-019-1362-1.僅有2項涉及BIRC5靶點的早期臨床研究(Ⅱ期分別為復(fù)星醫(yī)藥引進(jìn)的腫瘤疫苗21.靶點機(jī)制（圖2、3)通道跨膜蛋白，是唾液酸結(jié)合超家族的成員，稱為唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素33復(fù)發(fā)/難治性AML和2歲及兒科患者的AML。IMGN779是CD33單克隆抗體偶聯(lián)者獲得完全緩解/完全反應(yīng)，另有4例達(dá)到無白血病狀態(tài)。雙特異性抗體包括AMG330臨床研究（NCT02520427）。強(qiáng)生的BiTEJNJ-6734Tri-SpecificKillerEngager（TriKE?)fo圖2人CD33/Siglec3蛋白結(jié)1.ZhaoL.CD33inAlzheimer’sDisease:Biology,Pathogenesis,andTherapeutics:AMini-Review2.NajAC,JunG,BeechamGW,etaassociatedwithlate-onsetAlz?heimer’sdisease[J].NatGe3.DuanS,PaulsonJC.SiglecsasImmuneCellCheckpointsinDisease[J].AnnualReviewofImmunology,2020,38(1),365–395.三、CD44（clusterdifferentia1.靶點機(jī)制（圖4)因子攜帶的信號，傳遞給膜相關(guān)細(xì)胞骨架蛋白或者細(xì)胞核，從而調(diào)節(jié)與細(xì)胞-基質(zhì)黏附、1.Q.Guo,C.Yang,andF.Gao.Thestateofcd44activationincancerprogressiotargeting[J].FEBSJ,2022,289(24):7970-7986.doi:10.1111/febs.16179.Epub2021Se6.Zuo,D.Wei.Concisereview:Emergingroleofcd4dtherapeutictarget[J].圖4圖片來源：C.Chen,S.Zhao,A.Karnad,J.W.Freeman.Thebiologyandroleofcd44incancerprogression:Therapeuticimplications[J].JHematolOncol,2018,11(1):64.doi:10.1186/s13045-018-0605-5.PMID:29747682.性實體瘤患者的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、安全性和療效（NCT01358903,NCT01641250；CD44結(jié)合肽)治療慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的安全性、耐受性和療效的Ⅱ期試驗AmcureGmbH研發(fā)的AMC303是一種CD44v6抑制劑，可以阻斷受體酪氨酸激酶有相關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)的報道。國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)開發(fā)7MHC）Ⅱ類分子伴侶，與抗原提呈相關(guān)。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophagemigration8且疾病穩(wěn)定時間≥3個月，未觀察到客觀反應(yīng)。一線Ⅰ/Ⅱ期研究評估了CD20單抗資料來源：JordanTNoe,RobertAMitchell.MIF-dependentcontroloftumorimmunity[J].FrontImmunol,2020,25（11）:609948.Published2020November25.DOB細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和療效的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究正在系構(gòu)建的皮下移植瘤模型及PDX模型中均提示STRO-001在急性白血病治療中的潛力9復(fù)合物的一部分。CDK8/CDK19能夠磷酸化與增強(qiáng)子結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子（transcription與不良預(yù)后有關(guān)，提示CDK19介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。也有文獻(xiàn)報道資料來源：FantCB,TaatjesDJ.RegulatoryfunctionsoftheMediatorkinasesCDK8andCDK19[J].Transcription,2019,10(2):76-90.doi:10.1080/21541264.2018.1556915（K表示抑制劑對于機(jī)體抗腫瘤免疫的影響也需要進(jìn)一步探索，避免抑制劑對抗腫瘤免疫產(chǎn)生負(fù)資料來源：EukaryoticReplicationOriginsandInitiationofDNAReplication[J].MelvinLDePamphilis,MiritIAladjem.15September2010./10.1002/9780470015902.a0001055.pub2種腫瘤細(xì)胞的生長。但具體的作用機(jī)制尚不清楚，有待后續(xù)進(jìn)一步的體內(nèi)外研究。靶向其與放療、化療的聯(lián)合應(yīng)用的探索也逐漸成為蛋白活性，從而降低腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，未來可作為一種潛在控制腫瘤轉(zhuǎn)移的口服藥物。2個唾液酸殘基連接到3個單糖于質(zhì)膜的外部。出生前，GD2在神經(jīng)和間充質(zhì)干細(xì)胞上表達(dá)，而出生后在正常情況下表這些特性使它成為免疫治療的一個有吸引力的靶點。用免疫抑制劑（包括抗GD2MoAbs與GD2的末端五聚糖結(jié)合，利用ADCC和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性資料來源：SAITS,MODAKS.Anti-GD2immunotherapyforneuroblastoma[J].ExpertRevAnticancerbreastcance[J].AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences,2021,1508(1):35-53.激因子治療復(fù)發(fā)性骨肉瘤的兒童(≥13個月)和成人(≤40歲)的療效。Dinutuximab的療效fintestinalmucosalhomeostasisinmiceandhumans.AdvImmunol,2014,122:177-210.十、IL-1α（interleukin-1α,白介素-1α)1α在穩(wěn)態(tài)健康組織的許多細(xì)胞類型中組成性表達(dá)，其表達(dá)可1.DiPaoloNC,ShayakhmetovDM.Interleukin1αandtheinflammatoryprocess[J].NatImmunol,2.MalikA,KannegantiTD.FunctionandregulationofIL-1αininflammatorydiseasesandcancer[J].ImmunolRev,2018,281(1):124-13.VanDenEeckhoutB,TavernierJ,GerloS.Interleukin-1asInnateMediatorofTCellImmunity.FrontImmunol圖片來源：MalikA,KannegantiTD.FunctionandregulationofIL-1αininflammatorydiseasesandcancer[J].ImmunolRev,2018,281(1):124-Bermekimab單藥介導(dǎo)了疾病穩(wěn)定和晚期結(jié)腸癌患者1α的藥物開發(fā)還處于極早期，雖然具有有希望的抗腫類藥物均具有類似的藥動學(xué)和藥代學(xué)問題：①細(xì)胞因子本身的多效生物學(xué)導(dǎo)致的藥物多圖片來源：HernandezR,P?derJ,LaPorteKM,etal.EngineeringIL-2forimmunotherapyofautoimmunityandcancer[J].NatRevImmunol,2022,22(10):614-628.doi:10.1038/s41577-022-00680-w.重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎患者的Ⅱ期研究，但已主動中止。另一個為山東博安生物的血和免疫細(xì)胞的功能和生成。這組細(xì)胞因子通過激活細(xì)胞表面異二聚體受體發(fā)出的信號研究發(fā)現(xiàn)IL-3Rα（CD123）廣泛過表達(dá)于各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，包括急性髓系白血fHematologicalMalignancies[J].Cancers(Basel),2019,11(9):1358.doi圖片來源：ElAchiH,DupontE,PaulS,KhouryJD.CD123asaBiomarkerinHematolymphoidMalignancies:PrinciplesofDetectionandTargetedTherapies[J].Cancers(Basel),2020,12(11):3087.doi:10.由DNA烷基劑和CD123單克隆抗體組成的ADC，使用了一種新型吲哚啉苯二氮?樣髓源性抑制細(xì)胞和粒細(xì)胞髓源抑制細(xì)胞中。ILT-4的典型配體是人類白細(xì)胞抗原G瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和功能異常的T細(xì)胞誘導(dǎo)的免性，激活促炎細(xì)胞因子的表達(dá)（包括粒細(xì)胞-巨進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。MK-4830的Ⅰ期臨床試驗tumor-associatedmyeloidcellsandpromotesantitumorimmunity[J].TheJournalofClinicalInvestigation,2018,128(12):5647-5662.doi:10.1172/JCI97570.Epub2018圖片來源：AlessandraMetelli,MohammathetherapeuticimplicationsofGARP-TGF-βininflammationandcancer[J].Journalofhematology&內(nèi)也同步開展了在晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤或淋巴瘤患者中的安全性、耐受性及藥代動力學(xué)特hMnkhMnk1bhMnk2bPPmTORC1hMnk1apolybasicregion:bindselF4Gandimportin▼hMnk2aERK/P38MAPKTranslationTranslationinitiationBindseIF3andinhibitedbyFMRP/CYFip1PMNKsm7G40SelF4Estallingelongaton?MNKPhosphorylatonofelF4ECYFIP1CYFIP1ReleaseofCYFip1/FMRPfromelF4EFMRPFMRP40ssubunitelF4GFMRPm7GelF4Er??(Late)releaseof4E-BP2fromelF4EatsynapsesEnhancedgeneraltranslationatsynapsesotherMNKSubstrates?Regulationofactincytoskeleton?ReleaseofcyFip1/FMRpfromelF4E·EnhancedtranslationinitationofFMRptargetmRNAsandpromotionofactinpolymerisationReleaseofFMRP-mediatedstallingofelongaton?ERK>4E-BP2CYFIP1MNKsFMRP●TranslationofEMT,invasion,andmetastatcmRNAs●Leadingedgetranslation?FMRPmRNAtargets:MAP1B,TWIST1,VIM,ZEB2C.MNK信號通路及其在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及rmetastasisandsynapticmemory:controlattheMNK-eIF4Eaxis[J].TrendsBiochemSci,201而阻礙致癌信號通路的翻譯并克服上游耐藥機(jī)制。除調(diào)控eIF4E外，MNK還可作用于圖片來源：KelleyN,JeltemaD,DuanY,etal.TheNLRP3inflammasome:anoverviewofmechanismsofactivationandregulation[J].InternationalJournalofMolecularSciences,2019,20（13）:3328.RRx-001與含鉑類二聯(lián)療法序貫給藥或含鉑類二聯(lián)療法單獨給藥作為小細(xì)胞肺癌三線或），自我識別和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡。巨噬細(xì)胞表達(dá)的SIRPα?xí)c鄰近細(xì)胞上X,YanB,TianX,etal.CD47/SIRPαpathwaymediatesdimmunotherapy[J].IntJBiolSci,2021,17(13):3281-3287.doi:10.7150/ijbs.60782.PMID:34512146.來發(fā)現(xiàn)，WT1還具有激活基因轉(zhuǎn)錄的功能，是具有激活和抑2.CheeverMA,AllisonJP,FerrisAS,etal.Theprioritizationofcancerantigens:anationalcancerinstitutepilotprojectfortheaccelerationoftranslationalresearch[J].ClinCancerRes,2009,15(17):5323-37.doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0737.molecularmechanism[J].IntJBiolSci，2020,16(8):1474-1480.doi:10.7150/ijbs.39958.3.OkaY,TsuboiA,OjiY,etal.WT120(2):211-20.doi:10.1016/j標(biāo)準(zhǔn)治療后處于完全緩解的急性白血病患者和達(dá)到完全緩解或最佳治療反應(yīng)為部分緩解更新靶點篇rBiol,2019,59:125-132.doi:10.1016/j.semcancer.2019.07.009.Epub2019Jul1AKT在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的重要作用已得到反復(fù)驗證。雖然AKT是括ALK的整個胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域的異常表達(dá)通過自身磷酸化活化下游資料來源：GoldingB,Luua,JonesR,Viloria-Petitam.Thefunctionandtherapeutictargetingofanaplasticlymphomakinase(ALK)innon-small10.1186/s12943-018-0810-4.PMID:29455NSCLC根治術(shù)后接受恩啥替尼輔助治療對比安慰劑的Ⅲ期臨床研究包含晚期一線、一線僅接受過克唑替尼以及既往使用過其他ALK抑制劑的ALK陽性到優(yōu)效性結(jié)果的難度將明顯增大。所以我們看到今年新開研究的方向逐漸轉(zhuǎn)向局限期的三、BET（bromoandextraterminal，含溴結(jié)和BCL-2等促生長、抗凋亡靶基因的轉(zhuǎn)錄。包括急性髓系白血病、Burkitt淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤及急性淋巴白血病的模型中，通過資料來源：LiuZ,WangP,ChChem,2017,60(11):4533-4558.doi:10.目前，國內(nèi)僅有2項關(guān)于BET靶點的臨床研究，即ZenithEpigenetics公司的圖片來源：StathisA,BertoniF.BETproteinsastargetsforanticancertreatment[J].CancerDiscov,8(1):24-36.doi:10.1158四、BRAF（v-rafmurinesarcomavira的BRAF蛋白增強(qiáng)了激酶的活性，其中具有致癌及治療價值的是BRAFV600突變，主要S用于BRAFV600E突變的肺癌患者。靶點BRAFV600E抑制劑HLX208治療B放性、多中心、劑量遞增和擴(kuò)展研究。而以往相關(guān)的臨床Ⅱ期臨床研究顯示達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼在BRAFV600突變的黑色素瘤患者中有著不錯資料來源：DanknerM,RoseAan,RajkumarS,etal.ClassifyingBRtherapeuticstrategiesforactionablemutations[J].Oncogene,2018,37(24):3183-3199.doi:10.1038/s41388-018-0171-x.Epub2018Mar15.PMID:療效都有待更多的Ⅲ期臨床研究去證實，而目前正在進(jìn)行的相關(guān)Ⅲ期臨床研究結(jié)果仍值相互作用參與多種腫瘤的發(fā)展進(jìn)程及介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸。腫瘤細(xì)胞表面的CCRhitesideSK.CCR8markshighlysuppressiveTregcellswithintumoursbutisdispensaraccumulationandsuppressivefunction[J].I圖片來源：CampbellJR,McDonaldBR,MeskoPB,etal.Fc-OptimizedAnti-CCR8antibodydepletesregulatoryTcellsinhumantumormodels[J].CancerRes,2其他正在研發(fā)的CCR8靶點藥物多數(shù)為單克隆抗體，如禮新的LM-108、嘉和的資料來源：LiX,DingY,ZiM,etal.CD19,frombenchtobedside[J].ImmunolLett,2017,183:86-95.doi:10.1016/j.imlet.2017.01.010.Epub2017Jan30.PMID:28153605.斷。目前臨床上以CD19為靶點治療惡性腫瘤的手段主要是嵌合抗原受體T細(xì)胞治療展，開始探索與利妥昔單抗聯(lián)合對比吉西他濱+奧沙利鉑者一線治療的首選，為患者帶來了顯著的生存獲益。2021年6月，奧妥珠單抗資料來源：PavlasovaG,MrazM.TheregulationandfunctionofCD20:an“enigma”ofB-cellbiologyandtargetedtherapy[J].Haematologica,2020,105(6):1494-1506.doi:10.3PMID:32482755;PMCID:PMC7271567.是首個經(jīng)糖基化工程結(jié)構(gòu)改造的人源化Ⅱ型的抗CD20單抗。另外，我國神州細(xì)胞公司究的CD20靶向藥物主要用于治療血液腫瘤及多發(fā)性硬化癥。當(dāng)下，國內(nèi)外已有多家企資料來源：AchimKMoesta,Xian-Immunology,2020,20(12):739-755.doi:10.1038/s41577-九、CD40（clusterofdiffe資料來源：AraA,AhmedKA,XiangJ.MultipleeffectsofCD40-CD40LaxisinimmunityagainstinfectionandCD40agonists[J].ExpertRevAnticancerTher,2017,17(2):175-186.doi:10.1080/14737140.2017.12702YH001和帕博利珠單抗聯(lián)合治療晚期實體瘤受試者的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)聯(lián)合帕博利珠單抗和白蛋白紫杉醇一線治療不可切除/轉(zhuǎn)移性黏膜型黑色素瘤患者的有效安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和有效性的Ⅰ期、多中心、開放、劑量遞增臨床利尤單抗的Ⅰ/Ⅱ期試驗，或5x5放療聯(lián)合mFOLFOX化癌的Ⅱ期試驗，或APX005M聯(lián)合Domvanalimab和Zimberelim種靶向FAP和CD40的DARPin?藥）針對復(fù)發(fā)/難治的晚期實體瘤患者的Ⅰ期試驗；十、CD47（clusterofdifferentitherapy[J].CellOncol(Dordr),2020,43(1):19-30.doi:10.1007/s13402-019-00469-5.Epub2019Aug14.PMID:雖然迄今全球范圍內(nèi)尚無CD47單抗獲批上市，但據(jù)不完全統(tǒng)計，超過30家公司正在德公司于2020年3月收購CD47靶點先驅(qū)公司FortySeven的Magrolimab。CD47單抗目前研therapy[J].PharmacolTher,2015,155:1-10.doi:10.1016/j.pharmthera.2015.07.007.Epub2015Jul26.PMID:正常細(xì)胞的增殖過程受到一系列細(xì)胞周期蛋白（cycCDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多條促生長信號通路的共同下游靶點。資料來源：ShapiroGI.Cyclin-dependentkinasepathwaysastargetsforcancertreatment[J].JClin在高風(fēng)險轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌男性患者中評價阿貝西利聯(lián)合阿比特龍及潑尼松的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究（CYCLONE3在晚期實體瘤受試者中評估PF-Ⅰ期臨床研究涉及的瘤種還包括乳腺癌、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤。評估哌柏西研究證實在標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿貝西利可以進(jìn)一步提高HR陽性乳腺癌根治術(shù)模塊作為中介復(fù)合體的一部分促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。越來越多的研究強(qiáng)調(diào)CDK8-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)資料來源：MenzlI,Witalisz-Siepra(Basel),2019,12(2):92.Published2019Jun1discoveryofCDK8inhibitors[J].EurJMedChem,2019,164:77-91.doi:10.1016/j.ejmech.2018.11.076.Epub2018Dec21.PMID:30594圖片來源：StankovK,PopovicS,MikovM.C-KITsignalingincancertreatment[J].CurrPharmDes,2014,20(17):2849-2880.doi:10.2174/1381612811319/c-Kit是一個很有潛力的靶點，在胃Oncol,2017,6(5):48.doi:10.21037/cco.2017.07.02.PMI界腺癌患者中作為一線治療的GLOW研期的終點，并表示即將發(fā)表具體結(jié)果。其他臨床試驗包括國內(nèi)開展的Z醫(yī)藥ZL-1211、道爾生物DR30303、寶船生物BC008正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗。由于將隨著抗體工程的發(fā)展，越來越多以雙特異性抗體為代表的多特異性抗體逐漸嶄露頭預(yù)處理的CLDN18.2陽性消化系統(tǒng)癌癥患者中，尤其是在胃癌患者中具有良好的效應(yīng)和1和IL-34結(jié)合后被激活，從而對單核-巨噬細(xì)胞的增殖分化與生長起著重要作用。此外，目前在國內(nèi)申報并在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心登記的CSF-1R抑制劑相關(guān)(CSF-1)andantagonistsofCSF-1receptor(CSF-1R)signaling[J].Blood,2012,11尼聯(lián)合特瑞普利單抗對比FOLFIRI作為晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌二線治療的療效和安全性的隨內(nèi)企業(yè)：評估ABSK021在健康受試者單劑量空腹給藥和高脂餐后給藥相對生物利用度的學(xué)特征及初步療效的探索性臨床研究；評價TT-00420單藥或聯(lián)合治療晚期實體瘤患者的針對CSF-1R的多靶點的TKI類藥物及選擇性CSF-1R抑制劑均有多款藥物在研發(fā)過程資料來源：ChrisannKyi,MichaelAPFEBSLett,2014,588(2):368-376.doi:10.1016/j.febslet.2013.10.015.Epub2013Oct23.PMID:24161671.Ⅱ~Ⅲb期非小細(xì)胞肺癌、QL1706聯(lián)合紫杉醇-順鉑/卡鉑加或不加貝伐珠單抗用于一線治療持續(xù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。其余的Ⅰ期及Ⅱ期研究設(shè)計以雙抗藥物聯(lián)合化療或其他inthemanagementofNSCLCwithuncommon,nonexon20insertions,EGFRmutations[J].acOncol,2021,16(5):764-773.doi:10.1016/j.jtho.2020.12.002.Epub2020Dec14.P7別是NSCLC、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌和卵巢腫瘤。大多數(shù)突變的EGFR可發(fā)治療耐藥后EGFR突變或罕見突變，如靶向EGFR/HER2exon20ins的NIP142、BAY及鼻咽癌、肝癌、結(jié)直腸癌、食管癌、肺鱗癌、瘤是主要研究瘤種。針對EGFR耐藥后突變或罕見mechanismsofaction[J].FrontImmunol,2020,11:324.doi:10.3389/fimmu.2020.00324.CellBiol,2012,90(6):579-586.doi:10.表觀遺傳學(xué)是生命科學(xué)研究中的新興領(lǐng)域，其研究對象是除基因組本身序列發(fā)生變甲基化修飾是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的熱門研究方向，組蛋白的甲基化在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面發(fā)patternedthyroidtumors[J].HumPathol,2018,81:9-17.doi:10.1016/j.humpath.2018.04.018.圖片來源：NakagawaM,KitabayashiI.Oncogenicrolesofenhancerofzestehomolog1/2inhematologicalmalignancies[J].CancerSci,2018,109(8):2342-2348.doi:10.1111/cas.13655.Epub2018Jun27.PMID:EZH1/2雙重抑制劑Ezharmia（Valemetostat，伐美妥司他）(DS-3201，DS-3201b)的上市申請，用于治療復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞白血病/淋巴瘤成人患者，這也是全球第一個獲得監(jiān)管單位批準(zhǔn)的EZH1/2雙重抑制劑。目前伐美妥司他在美、澳、歐洲的2項Ⅱ期臨床試驗正在進(jìn)行中（ClinicalTrial登記號：NCT04842877、NCT04703192以研究伐美妥司他針對復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤的療效，以及伐美妥司他針對復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤的療效。根據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記情況，國內(nèi)唯一在中國申報臨床研物的吞噬作用和B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的調(diào)節(jié)，可以抑制附近的免疫受體酪氨酸激活基序t兩類藥物的聯(lián)用為惰性非霍奇金淋巴瘤患者提供了新的治療選擇。但尚未有中國的公司二十二、FGFR（fibroblastg資料來源：KatohM.FGFRinhibitors:efectsoncancercells,tumormicroenvironmentandwhole-bodyhomeostasis(Review)[J].IntJMolMed,2016,38(1):3-15.doi:10.3892/ijmm.2016.2620.Epub2016May31.PMID:27245147;PMCID:PMC4899036.的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、對照、抑制劑已是目前的研究熱點。此外，新型的蛋白降解靶向聯(lián)合體（proteolysistargeting1.ShanmugamG,RakshitS,SarkarK.HDACinhibitors:Targetsfortumortherapy,immunediseases[J].TranslOncol,2022Feb;16:101312.doi:10.1016/j.tranon.2021.102.SmalleyJP,CowleySM,HodgkinsonJT.BifunctionalHDACtherapeutics:onedrugtorule[J].Molecules,2020,25(19):4394.doi:10.3390/molecules25194394.化蛋白激酶（MAPK）、PI3K/AKT、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活（STAT）和磷酸酯酶C和圖卡替尼（Tucatinib第二類是大分子單克隆抗體，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和（DS-8201）和維迪西妥單抗；第四類是雙特異性抗體，如澤尼達(dá)托單抗、Anbenitamab資料來源：HudisCA.Trastuzumab:mechanismofactionanduseinclinicalpractice[J].NEnglJMed,2007,357(1):39-51.doi:10.1056/NEJMra043186.PMID:17611206.開展了1項Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，研究范圍分別為膀胱癌和尿路上皮癌。百奧泰在繼HIF-2α是HIF轉(zhuǎn)錄因子家族成員，其活性異常可驅(qū)動腎透明細(xì)胞癌等惡性腫瘤的有足夠的氧氣底物來催化HIF-2α羥基化，而VHL無法結(jié)合未經(jīng)修飾的HIF-2α,導(dǎo)致資料來源：HyejinCho,XinlinDu,JamesPRizzi,etal.On-targetefficacyofaHIF-2αantagonistinpreclinical2αastherapyforadvancedcancers[J].DrugDiscoveryToday,2018,23(7):444-1451.doi:10.1016/j.dru資料來源：MishraA,SullivanL,CaligiuriMA,etal.Molecularpathways:interleukin-15signalinginhealthandincancer[J].ClinicalCancerResearch,2014,20(8):2044-20療卡介苗（BCG）無反應(yīng)的非肌層浸潤性膀胱癌原位癌患者。2021年1月，Bioniz及歐盟委員會治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤孤兒藥資格認(rèn)定。國外其他新藥的最新研究，如NL-201單藥或聯(lián)合帕博利珠單抗治療實體瘤的Ⅰ期臨床試驗（NCT04659629NektarTherapeutics的IL-15受體激動劑NKTR-255聯(lián)圖片來源：MishraA,SullivanL,CaligiuriMA.Molecularpathways:interleukin-15signalinginhealthandincancer[J].ClinCancerRes,2014,20(8):2044-2050.doi:10.1158二十七、KRAS（Kirstenratarcomaviralon研究發(fā)現(xiàn)，KRAS蛋白作為分子開關(guān)發(fā)揮作用：它響應(yīng)上游EGFR激活并調(diào)下游隨機(jī)、Ⅲ期研究；在標(biāo)準(zhǔn)一線治療期間或治療后inhibitor[J].JInternMed,2020,288(2):183-191.d間付之東流。直到2013年，美國科學(xué)家KevanShokat發(fā)現(xiàn)一種新的ImmunolRev,2017,276(1):療初治的晚期/轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的Ⅰ/Ⅱ期、安全性確認(rèn)、雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)研究研究數(shù)據(jù)也顯示，針對LAG-3靶點的單藥有點蛋白酪氨酸激酶抑制劑蘋果酸法米替尼的聯(lián)合也已提上日程。今后的研究中可以期待高度選擇性MET激酶抑制劑已經(jīng)上市的有美國FDA批準(zhǔn)默克公司的特泊替尼2022年，國內(nèi)外藥企在中國申請開展的含鉑二聯(lián)化療治療既往奧希替尼進(jìn)展的EG療MET驅(qū)動、不可切除和局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳頭狀腎細(xì)胞癌的研究；抗體偶聯(lián)藥物有效性、安全性和藥代動力學(xué)的Ⅱa期臨床研究。嘉和性抗體GB263T治療晚期NSCLC和其他實體瘤MET?[J].JThoracOncol,2017,12(1):15-26.doi:10.1016/j.jtho.2016.10.014.Epub2016Oct26.PMID:27794501;PMCID:PMC5603268.目前，全球已經(jīng)上市的第一代NTRK融合抑制劑為拜耳/LOXO的拉羅替尼盡管有著超高的緩解率與緩解持續(xù)時間，但這兩款第一代NTRK抑制劑仍面臨耐藥的風(fēng)拉羅替尼和恩曲替尼對這些突變的抑制效果均不理想。在這樣的前提之下，多款第二代oCocco,MaurizioScaltriti,AlexanderDrKinhibitortherapy[J].NatRevClinOncol,201增或過表達(dá)的局部晚期/轉(zhuǎn)移性成人實體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和初步療藥代動力學(xué)特征和療效Ⅰ期研究；HS301治療NTRK項臨床研究正在國內(nèi)開展，競爭赤熱化。由于NTRK抑制劑治療后往往因為NTRK突變而發(fā)生繼發(fā)耐藥，未來NTRK抑制劑藥物研發(fā)應(yīng)著力于克服耐藥和藥物優(yōu)化，第二代的患者開創(chuàng)一個全新的治療局面。落，導(dǎo)致DNA復(fù)制叉停滯，復(fù)制中斷資料來源：D'AndreaAD.MechanismsofPARPinhi2018,71:172-176.doi:10.1016/j.dnarep.2018.08.021.Epub2018Au去勢抵抗性前列腺癌中國患者中評估奧拉帕利與恩扎盧胺或醋酸阿比特龍相比的療效和安全性的隨機(jī)、開放性研究（PROfound-CN中國卵巢癌癥患者同源重組缺陷（HRD）2022年ESMO大會報告了2項對新診Ⅲ期臨床試驗的長期隨訪數(shù)據(jù)。根據(jù)Ⅲ期PAOLA-1/ENGOT-ov25試驗的最終總生存期提高新診斷HRD陽性晚期卵巢癌患者的總生存期（NCT02477644）。另一項Ⅲ期SOLO1/GOG-3004試驗評估了熟度為38.1%時，奧拉帕利組的中位OS未達(dá)到，而安慰劑組的中位OS為75.2生異常綜合征/急性髓細(xì)胞白血病的發(fā)生率都較低（1.全球共有超過10個PD-1/PD-L1單抗藥物獲批上市。自2014年P(guān)D-1單抗藥物納武利尤單抗資料來源：ChrisannKyi,MichaelAPostow.CheckpointblockingantibodiesincanFEBSLett,2014,588(2):368-376.doi:10.1016/j.febslet.2013.10.015.Epub2013Oct23.PMID:24161671.新藥合計超過600個，在研臨床項目超2014年，納武利尤單抗和帕博利珠單抗最三十三、PI3K（phosphatidylino-si：HoxhajG,ManningBd.ThePI3K-AKTnetworkattheinterfaceofoncogenicsr31686003;PMCID:PMC73143以上PI3K抑制劑大多數(shù)的適應(yīng)證為血液系統(tǒng)腫瘤（復(fù)發(fā)/病、復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤等僅阿培利司聯(lián)合氟維司群獲批治療Ⅰ/Ⅱ期臨床研究階段，癌種包括各種淋巴瘤、晚期實體PI3K是新藥研發(fā)的熱門信號通路，與惡性腫瘤還在于PI3K抑制劑的高毒性。例如，臨床研究資料來源：DangY,JiangN,WangH,etal.Proto-Oncogeneserine/threoninekinasepim3promotescellmigrationviamodulatingrhogtpasesignaling[J].JProteomeRes,2020,19（3）:1298-1309.doi:10.1021/acs.jproteome.9b00821.Epub2020Feb7.PMID:31994402.圖片來源：NaofumiMukaida,Ying-YingWang,Ying-YiLi.RolesofPim-3,anovelsurvivalkinase,in并甲基化修飾多種癌癥相關(guān)基因和轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而調(diào)控特定靶基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，或不接受治療，目前該臨床研究尚未報道相關(guān)數(shù)據(jù)。第一代抑制劑由于對正常細(xì)胞的2022年在國內(nèi)申報的臨床研究目前均在進(jìn)行中。分別是石藥集團(tuán)的在晚資料來源：KimH,RonaiZA.PRMT5functionandtargetingincancer[J].CellStress,2020,4(8):199-215.Published2020Jul13.doi:10.15698/cst2020.08.22protein，脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域包含蛋白)資料來源：Sanchez-CorreaB,ValhondoI,HassounehF,etal.DNAM-1andtheTIGIT/PVRIG/TACTILEaxis:novelimmunecheckpointsfornaturalkillercell-basedcancerimmunotherapy[J].Cancers,他癌癥中也觀察到RET基因突變，而在發(fā)生耐藥的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者中也觀藥業(yè)的普拉替尼（BLU-667）兩款選擇性RET抑制劑用于治療成人為了改善安全性和提高療效，RET抑制劑的開發(fā)趨勢正在從開發(fā)多靶點激酶抑制劑鱗狀細(xì)胞癌和三陰性乳腺癌等癌種的Ⅱ期臨床試驗，并顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和K階段進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗。志健金瑞APS03118對攜帶R晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的Ⅰ期研究、正大豐海FHND5071對晚期實體瘤的資料來源：Ferrarar,Augern,Aucline,etal.Clinicalandtranslatinon-smallcelllungcancer[J].JThoracOncol,2018,13(1):27-45.doi:10.1016/j.jtho.2017.10.021.Epub2017Nov8.PMID:29128428.資料來源：AshwiniBalakrishnan,TracyGoodpaster,Randolph-HabeckerJ,etal.AnalysisofROR1proteinexpressioninhumancancerandnormaltissues[J].ClinCancerRes,2017,23(12)intervention[J].Cells,2021,10(1):142.Published2021J體、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體及CAR-T細(xì)胞治資料來源：ChenYN,LaMarcheMJ,ChanHM,etal.AllostericinhibitionofSHP2phosphataseinhidrivenbyreceptortyrosinekinases[J].Nature,2016,535(7610):148-152.doi:圖片來源：LiuQ,QuJ,ZhaoM,etal.TargetingSHP2asapromisPharmacolRes,2020,152:104595.doi:10.1016/j.phrs.2019.104595.除諾華的TNO155外，還有來自國內(nèi)企業(yè)研發(fā)的SHP2抑制劑，如加科思的JAB3068和JAB3312、奕拓醫(yī)藥的ET0038、圣和藥業(yè)的SH3809、諾華的TNO155及諾誠健華的ICP-如評價JAB-3312與帕博利珠單抗或MEK抑制劑Binimetinib聯(lián)合用藥在成人晚期實體瘤受正電性。但隨著近年來基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，SHP2靶向成藥研發(fā)逐漸獲得突破，已成為當(dāng)下但其臨床應(yīng)用價值仍需更多臨床研究數(shù)據(jù)支持。預(yù)計未來幾年SHP2將成為具有抗腫瘤治療潛力靶點，靶向SHP2的抗腫瘤藥物的開發(fā)會資料來源：ChauvinJm,ZarourHm.TIGITincancerimmunotherapy[J].JImmunotherCancer,2020,8(2):e000957.doi:10.1136/jitc-2020-000957.PMID:3290研究進(jìn)入臨床Ⅲ期，適應(yīng)證均為肺癌，分別為：①在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌受試者中比較IntJMolSci,2017,18（3）:645.doi:10.3390/ijms18030645.PMID:28300768;PMCID: