從ATTENTION研究看非甾體類抗炎藥的安全性

從ATTENTION研究(yánjiū)看

非甾體類抗炎藥的安全性安徽省立醫(yī)院風(fēng)濕(fēnɡshī)免疫科厲小梅2015年07月18日第一頁，共五十頁。整理課件NSAID的百年(bǎinián)發(fā)展非甾體抗炎藥（NSAIDs）的發(fā)展(fāzhǎn)簡史1860年Rev.EdmondStone觀察到柳樹皮有明顯(míngxiǎn)止痛效果水楊酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百種的NSAIDs逐步發(fā)展和上市1971年1991-1995年2002年環(huán)氧化酶兩種異構(gòu)體COX-1和COX-2的發(fā)現(xiàn)和COX概念形成發(fā)現(xiàn)COX-3JohnVane提出NSAIDs作用機(jī)理：抑制前列腺素合成酶的學(xué)說第二頁，共五十頁。整理課件抗風(fēng)濕NSAID鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)退熱(tuìrè)抗血小板聚集(jùjí)老年癡呆病抑制腫瘤NSAID的適應(yīng)證

第三頁，共五十頁。整理課件NSAIDs類藥物抗炎鎮(zhèn)痛臨床(línchuánɡ)應(yīng)用廣泛1.楊世杰.藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2001.1鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)但無抗炎作用鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)但無抗炎作用抗炎+鎮(zhèn)痛NSAIDs(除對(duì)乙酰氨基酚)對(duì)乙酰氨基酚麻醉性鎮(zhèn)痛劑強(qiáng)阿片類弱阿片類第四頁，共五十頁。整理課件NSAIDs類藥物的療效(liáoxiào)

已被全球認(rèn)可NSAIDs——世界范圍使用最廣泛的一類處方藥美國(měiɡuó)：1700萬人日常用藥；7300萬張?zhí)幏?年英國：2300萬張?zhí)幏?年,1200萬張用于>60歲者英國、澳大利亞：20%的住院病人用NSAIDs

3000萬人/天，>60歲占40%

5億/年第五頁，共五十頁。整理課件非選擇性NSAIDs消化道損害(sǔnhài)特點(diǎn)：1早2高3危害31.SimonLS,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602.2.Gastroenterology.2005May;128(5):1172-82上消化道損害，短期服用(fúyònɡ)即可發(fā)生下消化道損害(sǔnhài)，不但發(fā)生早，而且更具有普遍性第六頁，共五十頁。整理課件非選擇性NSAIDs消化道損害(sǔnhài)特點(diǎn)：1早

2高3危害1.

SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl.1998;51:8-16.2.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.3.SinghG,etal.TheJournalRheumatology1999;Vol26(56):18-24第七頁，共五十頁。整理課件1.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.服用2月以上(yǐshàng)非選擇性NSAIDs即會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果第八頁，共五十頁。整理課件胃腸道損傷是伴隨(bànsuí)非選擇性NSAIDs的百年難題1876100多年前人們已意識(shí)到NSAIDs易導(dǎo)致胃腸道不良事件11969第1次報(bào)道NSAID導(dǎo)致的小腸損傷12002ACR指出NSAIDs導(dǎo)致上消化道不良事件的4個(gè)危險(xiǎn)因素22010LOGICA研究評(píng)估NSAIDs使用者的胃腸道危險(xiǎn)因素存在情況32012ATTENTION調(diào)研國內(nèi)首個(gè)RA/OA患者合并GI高危因素及患者認(rèn)知度的全國多中心橫斷面非干預(yù)調(diào)研1.NealM.Davies,etal.JPharmPharmaceutSci.2000;3(1):137-155.2.ThomasJ.Schnitzer,etal.JournalofPainandSymptomManagement.2002;23(4s):S24-S30.3.AngelLanas,etal.AnnRheumDis.2010;69:1453-1458.第九頁，共五十頁。整理課件2010年LOGICA研究(yánjiū)簡介NSAIDs相關(guān)胃腸道危險(xiǎn)因素1年齡>60歲2有癥狀的消化道潰瘍史3消化不良史4使用高劑量NSAID*5使用2種NSAIDs**6使用低劑量阿司匹林7使用糖皮質(zhì)激素LOGICA研究對(duì)3293名需要使用NSAIDs治療(zhìliáo)的骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行胃腸道風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將NSAIDs相關(guān)的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)分為3級(jí)胃腸道風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)：有胃腸道出血史、使用抗凝劑?或存在(cúnzài)3種右表中的危險(xiǎn)因素中等風(fēng)險(xiǎn)：具備右表中任何1項(xiàng)危險(xiǎn)因素低風(fēng)險(xiǎn)：不具備右表中任何危險(xiǎn)因素AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.*高劑量NSAID：NSAID用于治療關(guān)節(jié)炎患者疼痛的最大推薦劑量，如雙氯芬酸≥150mg/d，醋氯芬酸≥100mg/d；美洛昔康≥15mg/d；奈普生≥1000mg/d；吡羅昔康≥20mg/d；布洛芬>1800mg/d*使用2種NSAIDs：可包括低劑量阿司匹林?

抗凝劑：華法林或雙香豆素第十頁，共五十頁。整理課件2010年LOGICA研究(yánjiū)結(jié)果N=3293需要使用NSAIDs治療(zhìliáo)的患者中，超過86%的患者是胃腸道高危風(fēng)險(xiǎn)人群AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.高風(fēng)險(xiǎn)中等風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)患者比例(%)低風(fēng)險(xiǎn)中等風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)86.6%第十一頁，共五十頁。整理課件國內(nèi)首個(gè)關(guān)于(guānyú)RA/OA患者GI高危因素全國多中心橫斷面非干預(yù)調(diào)研第十二頁，共五十頁。整理課件調(diào)研(diàoyán)背景及目的調(diào)研背景NSAIDs是關(guān)節(jié)炎患者最常應(yīng)用的一類藥物關(guān)節(jié)炎合并胃腸道(GI)高危因素的患者，GI風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)最高可達(dá)正常人群的13.5倍目前中國關(guān)節(jié)炎患者合并GI高危因素的調(diào)查尚少調(diào)研目的調(diào)查國內(nèi)處方NSAIDs關(guān)節(jié)炎患者GI危險(xiǎn)因素發(fā)生情況調(diào)查國內(nèi)關(guān)節(jié)炎患者對(duì)于服用NSAIDs的GI危險(xiǎn)因素認(rèn)知調(diào)查國內(nèi)處方NSAIDs的關(guān)節(jié)炎患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)情況第十三頁，共五十頁。整理課件調(diào)研(diàoyán)概況ATTENTION項(xiàng)目是由中國醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)起全國多中心橫斷面非干預(yù)(gānyù)現(xiàn)場問卷調(diào)查研究全國25家醫(yī)院風(fēng)濕(fēnɡshī)免疫科醫(yī)生參與通過調(diào)研4400例RA/OA患者年齡大于18歲確診為OA或RA的患者有至少6個(gè)月的OA或RA病史有使用NSAIDs藥物的指征患者本人同意參加問卷調(diào)查第十四頁，共五十頁。整理課件常見胃腸道及心血管不良(bùliáng)事件危險(xiǎn)因素

危險(xiǎn)因素胃腸道心血管1年齡≥60歲高血壓2消化道出血/穿孔病史高血脂消化道潰瘍病史糖尿病史

3使用抗凝藥物心血管病史*4正在服用NSAIDs5使用糖皮質(zhì)激素6使用低劑量阿司匹林7幽門螺桿菌感染8酗酒9吸煙*包括急性心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)、心絞痛、急發(fā)癥狀第十五頁，共五十頁。整理課件疾病(jíbìng)分布n=2516n=1519n=130患者比例(%)第十六頁，共五十頁。整理課件關(guān)節(jié)炎患者胃腸道危險(xiǎn)因素分布(fēnbù)情況N=4165患者比例(%)第十七頁，共五十頁。整理課件不同(bùtónɡ)疾病患者胃腸道危險(xiǎn)因素分布情況N=4165注：因?yàn)镺A合并(hébìng)RA患者130人，所以總數(shù)大于4165患者(huànzhě)比例(%)服用NSAIDs、高齡、吸煙、使用低劑量阿司匹林是OA、RA患者共有的高危因素第十八頁，共五十頁。整理課件國內(nèi)近一半的關(guān)節(jié)炎患者

不知曉胃腸道高危險(xiǎn)因素的存在(cúnzài)和危害N=4165患者(huànzhě)比例(%)第十九頁，共五十頁。整理課件最常見的五大(wǔdà)胃腸高危因素患者認(rèn)知率較低患者(huànzhě)比例(%)N=4165分布不知曉第二十頁，共五十頁。整理課件關(guān)節(jié)炎患者CV風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)分布情況N=4165患者比例(%)第二十一頁，共五十頁。整理課件總結(jié)88.5%的關(guān)節(jié)炎患者合并有1個(gè)以上的危險(xiǎn)因素11.55%的患者沒有(méiyǒu)危險(xiǎn)因素24.54%的患者有1個(gè)危險(xiǎn)因素28.52%的患者有2個(gè)危險(xiǎn)因素35.39%的患者有3個(gè)以上的危險(xiǎn)因素關(guān)節(jié)炎患者合并最多的GI危險(xiǎn)因素NSAIDs用藥史(63.29%)吸煙(40.43%)高齡(31.14.%)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(28.26%)使用低劑量阿司匹林(14.57%)ATTENTION研究(yánjiū)顯示：第二十二頁，共五十頁。整理課件

關(guān)節(jié)炎患者胃腸道危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素認(rèn)知情況(不知曉率%)抗凝藥(83.70%)糖皮質(zhì)激素(74.34%)吸煙(74.26%)使用低劑量阿司匹林(69.88%)NSAIDs用藥史(63.45%)幽門螺旋桿菌感染(58.91%)消化道出血\穿孔史(57.83%)高齡(56.55%)消化道潰瘍史(49.81%)酗酒(40.53%)第二十三頁，共五十頁。整理課件研究表明：具有胃腸道危險(xiǎn)因素(yīnsù)人群發(fā)生胃腸道風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)正常人群的13.5倍！GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.第二十四頁，共五十頁。整理課件GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.2.耿貫一等(yīděnɡ)，《流行病學(xué)》第四版，1997:56.3.RodríguezLAG,etal.ArthritisRes2001;3(2):98-101.4.BardouM,etal.JointBoneSpine2010;77(1):6-12.使用NSAIDs前應(yīng)先評(píng)估(pínɡɡū)胃腸道風(fēng)險(xiǎn)?GI：gastrointestinal，胃腸道*使用(shǐyòng)NSAIDs：150天內(nèi)單次或多次使用NSAIDs**使用低劑量阿司匹林：30天內(nèi)使用，劑量為75mg/d2第二十五頁，共五十頁。整理課件胃腸道危險(xiǎn)因素(yīnsù)——高齡高齡(年齡≥60歲)是發(fā)生NSAIDs相關(guān)上胃腸道出血及穿孔事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素1一項(xiàng)在英國進(jìn)行的對(duì)1475例上消化道出血、穿孔的病人的研究顯示，與＜60歲人群(rénqún)相比，高齡增加患者服用非選擇性NSAIDs的上胃腸道出血、穿孔風(fēng)險(xiǎn)，可達(dá)13.2倍1。GarciaRodriguezLA,etal.Lancet.1994;26(343):769-772.第二十六頁，共五十頁。整理課件胃腸道危險(xiǎn)因素(yīnsù)——長期使用NSAIDsNSAID可對(duì)胃黏膜造成損害，是唯一確定的消化性潰瘍致病因子1。美國的報(bào)道顯示，每年(měinián)因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約107000人，其中死亡16000人2。研究顯示：150天內(nèi)單次或多次使用NSAIDs的患者發(fā)生胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較未使用者增加4.7倍3。NSAIDs導(dǎo)致的胃腸道并發(fā)癥具有發(fā)生早4、發(fā)生率高5、隱匿性強(qiáng)5、危害嚴(yán)重7的特點(diǎn)。李國慶.現(xiàn)代診斷與治療(zhìliáo).2005;16(6):378-379.蔣宗濱.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2006;12(4):241-243.GarciaRodriguezLA,etal.Lancet.1994;26(343):769-772.BaskinWN,etal.AnnInternMed.1976;85(3):299-303.LanzeFL,etal.AlimentPharmacolTher.1999;13(6):761-7.Singh,etal.ArchInternMed.1996;156:1530-1536.SinghG,etal.TheJournalRheumatology.1999;26(56):18-24.第二十七頁，共五十頁。整理課件胃腸道危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素——使用糖皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)生胃腸道風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)是正常人群的8.5倍。GarciaRodriguezLA,etal.ArthritisRes.2001;3(2):98-101.第二十八頁，共五十頁。整理課件胃腸道危險(xiǎn)因素(yīnsù)——使用低劑量阿司匹林美國有58%的老年人服用阿司匹林以預(yù)防心血管疾病，其應(yīng)用呈持續(xù)上升趨勢(qūshì)1-2。使用低劑量阿司匹林導(dǎo)致的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)是未使用者的2倍3。1.吳小艷.

.藥物(yàowù)不良反應(yīng)雜志.2010;12(2):149.2.HerlitzJ,etal.AmJCardiovascDrugs.2010;10(2):125-141.3.GarciaRodriguezLA,etal.ArthritisRes.2001;3(2):98-101.第二十九頁，共五十頁。整理課件NSAIDs相關(guān)(xiāngguān)的上/下胃腸道損傷女，61歲，胃潰瘍男，66歲，胃潰瘍女，46歲，重度潰瘍性結(jié)腸炎男，63歲，十二指腸炎女，80歲，橫結(jié)腸粘膜充血水腫糜爛男，53歲，十二指腸球部潰瘍出血圖片來自C-GIVE病例收集(shōují)項(xiàng)目第三十頁，共五十頁。整理課件服用(fúyònɡ)阿司匹林16分鐘和30分鐘后的胃粘膜變化圖示服用阿司匹林16分鐘和30分鐘后胃粘膜的變化，可以明顯看到正常光滑完整(wánzhěng)的胃粘膜小凹之間出現(xiàn)了凹凸不平的蜂巢狀損傷，以及粘膜表面的空心狀改變BaskinWN,etal.AnnalsofInternalMedicine,1976;85:299-303.正常(zhèngcháng)胃粘膜掃描電鏡照片，×400倍服藥16分鐘時(shí)胃粘膜掃描電鏡照片，×400倍服藥30分鐘時(shí)胃粘膜掃描電鏡照片，×2000倍第三十一頁，共五十頁。整理課件發(fā)生上和下胃腸道不良事件的患者比例(%)P＜0.00012081(N=2238)(N=2246)接受雙氯芬酸加奧美拉唑治療(zhìliáo)組患者上和下胃腸道不良事件發(fā)生率是接受塞來昔布治療組患者的4倍意向(yìxiàng)分析人群劑量塞來昔布200mg,bid雙氯芬酸75mg,bid奧美拉唑20mg,qd4倍NSAID與上和下胃腸道不良(bùliáng)事件風(fēng)險(xiǎn)ITT人群主要終點(diǎn)ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.第三十二頁，共五十頁。整理課件ATTENTION調(diào)研引發(fā)(yǐnfā)的

對(duì)非甾體類抗炎藥心血管安全性思考第三十三頁，共五十頁。整理課件最新發(fā)表(fābiǎo)的網(wǎng)式薈萃分析關(guān)于非甾體類抗炎藥物心血管安全性的網(wǎng)式薈萃分析(fēnxī)2011年1月11日在線發(fā)表于BMJ雜志2循證醫(yī)學(xué)等級(jí)為Ⅰa級(jí)一種新型薈萃分析，可進(jìn)行數(shù)據(jù)間接比較，減少了直接(zhíjiē)進(jìn)行小樣本研究比較而產(chǎn)生的偏倚11.ThomasLumley.Statist.Med.2002;21:2313–2324.2.SvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086.第三十四頁，共五十頁。整理課件概述(ɡàishù)SvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086基于人年計(jì)算危險(xiǎn)比來評(píng)價(jià)療效，包括NSAIDs與安慰劑及各NSAIDs間比較的危險(xiǎn)比分析NSAIDs在心血管安全性方面的有效證據(jù)納入31項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究，共116,429例患者，各項(xiàng)研究隨訪12-235周，隨訪超過115000人年；非選擇性NSAIDs：萘普生，布洛芬，雙氯芬酸選擇性COX-2：塞來昔布，依托考昔，羅非昔布，氯美昔布目的規(guī)模藥物分析第三十五頁，共五十頁。整理課件心血管源性死亡危險(xiǎn)比(95%CL)危險(xiǎn)比(95%CL)萘普生0.98(0.41-2.37)布洛芬2.39(0.69-8.64)雙氯芬酸3.98(1.48-12.70)塞來昔布2.07(0.98-4.55)依托考昔4.07(1.23-15.70)羅非昔布1.58(0.88-2.84)氯美昔布1.89(0.64-7.09)大多數(shù)NSAID增加心血管源性死亡(sǐwáng)風(fēng)險(xiǎn)納入26項(xiàng)研究(yánjiū)，312例事件，占總死亡的46%。與安慰劑對(duì)比，除了萘普生，其他藥物均增加心血管源性死亡風(fēng)險(xiǎn)。有利于安慰劑有利于NSAIDSvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086第三十六頁，共五十頁。整理課件萘普生220mgBid(1332患者(huànzhě)年)HR:1.57

(95%CI:0.87-2.81)P

=0.13塞來昔布200mgBid

(1346患者(huànzhě)年)安慰劑

(1982患者(huànzhě)年)1.111.261.73每100人年APTC事件數(shù)HR:1.14

(95%CI:0.61-2.15)P

=0.682.01.00.501.5ADAPTResearchGroup.PublicLibrSci(PLoS)ClinTrials.2006:e33:1-10塞來昔布心血管事件發(fā)生率與安慰劑相似第三十七頁，共五十頁。整理課件但是(dànshì)，SCOX-2I的心血管風(fēng)險(xiǎn)尤其高！BMJ2011;342:c7086NSAIDs對(duì)心梗的風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)入選31項(xiàng)研究，受試者達(dá)到(dádào)116429例患者，115000多例患者隨訪了數(shù)年第三十八頁，共五十頁。整理課件可能的作用(zuòyòng)機(jī)制選擇性COX-2抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會(huì)導(dǎo)致凝血機(jī)制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象；由于減少了具有擴(kuò)張作用的PGI2的產(chǎn)生，COX-2選擇性抑制劑使得(shǐde)平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。第三十九頁，共五十頁。整理課件小結(jié)國外LOGICA研究顯示超過86%的患者是胃腸道中、高危風(fēng)險(xiǎn)人群國內(nèi)ATTENTION調(diào)查顯示超過88%的患者是胃腸道中、高危風(fēng)險(xiǎn)人群國內(nèi)近一半的患者不知曉胃腸道高危因素的存在及其危害由國內(nèi)外調(diào)查研究引發(fā)深思：使用NSAIDs前應(yīng)先評(píng)估胃腸道風(fēng)險(xiǎn)高齡

/

使用NSAIDs/糖皮質(zhì)激素/低劑量阿司匹林(āsīpǐlín)者應(yīng)慎重NSAIDs應(yīng)用塞來昔布治療其胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較低第四十頁，共五十頁。整理課件對(duì)COX同工酶的再認(rèn)識(shí)(rènshi)

WilliamsCSetal.AmJPhysiol,1996;270(1):G393–G400

WilliamsCSetal.Gastroenterology,1996;111(4):1134–1140SanoHetal.CancerRes,1995;55(17):3785~3789JanMSchwabetal.Lancet,2003,361:981-982COX分類、功能(gōngnéng)及與NSAIDs的關(guān)系COXCOX-1：分布廣泛維持機(jī)體重要生理功能NSAIDs類抑制該酶引起(yǐnqǐ)一系列不良反應(yīng)，如胃腸道損傷等COX-2：生理狀態(tài)下也少量存在炎癥過程中大量合成NSAIDs類抑制該酶，發(fā)揮抗炎、止痛、解熱的藥理作用COX-3：具體不明，可能與對(duì)乙酰氨基酚的獨(dú)特作用機(jī)制相關(guān)第四十一頁，共五十頁。整理課件藉此而分類(fēnlèi)COX-2抑制劑昔布類塞來昔布羅非昔布

艾瑞昔布依托考昔魯米昔布傳統(tǒng)NSAIDs水楊酸類阿司匹林苯胺類非那西林有機(jī)酸類奈基烷酸奈丁美酮吲哚類消炎痛舒林酸昔康類美洛昔康丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬雙氯芬酸COX-2抑制劑：特異性COX-2抑制劑傳統(tǒng)(chuántǒng)NSAIDs：非選擇性COX-2抑制劑NSAIDs類藥物第四十二頁，共五十頁。整理課件1.MacDonaldTMetal.Gut.2003;52:1265-1270.嚴(yán)重上消化道事件：胃腸道出血(chūxiě)風(fēng)險(xiǎn)昔布類藥物明顯低于非選擇性NSAIDs胃腸道出血(chūxiě)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)P=0.04300.20.40.60.81.01.21.4美洛昔康其他(qítā)非選擇性NSAIDs昔布類藥物RR=0.84RR=0.36RR=1.0P=0.30395%CI:(0.60-1.17)95%CI:(0.14-0.97)7100患者-年1600患者-年628,000患者-年64%一項(xiàng)比較選擇性COX-2抑制劑和美洛昔康，相對(duì)其它非選擇性NSAIDs在需要住院治療的上消化道出血發(fā)生率的隊(duì)列研究。第四十三頁，共五十頁。整理課件?潰瘍并發(fā)癥：穿孔、潰瘍出血、梗阻。?

癥狀性潰瘍是指內(nèi)窺鏡或鋇餐(bèicān)透視檢查確診的潰瘍，但不伴有消化道出血。嚴(yán)重上消化道事件(shìjiàn)：潰瘍并發(fā)癥及癥狀性潰瘍昔布類明顯低于非選擇性NSAIDsCCESS-I研究1選擇性的NSAIDS非選擇性NSAIDs1.SinghGetal.AmJMed.2006;119:255-266.發(fā)生率/100患者(huànzhě)-年潰瘍并發(fā)癥和癥狀性潰瘍?P<.05P=.008潰瘍并發(fā)癥?低50%低88%SUCCESS-I是一項(xiàng)在全球1142個(gè)研究中心進(jìn)行的多人種、前瞻性、隨機(jī)、雙盲臨床研究，共納入13,274例骨關(guān)節(jié)炎患者。第四十四頁，共五十頁。整理課件經(jīng)濟(jì)學(xué)：與非選擇性NSAIDs相比，昔布類