中國兒童重癥監(jiān)護病房嚴重細菌感染抗菌藥物應(yīng)用的若干建議

2022中國兒童重癥監(jiān)護病房嚴重細菌感染抗菌藥物應(yīng)用的若干建議（全文）摘要細菌對抗菌藥物耐藥成為全球面臨的嚴峻挑戰(zhàn)，也是重癥細菌感染治療失敗的重要因素之一，國內(nèi)兒童重癥監(jiān)護病房普遍存在抗菌藥物不規(guī)范及過度使用的問題，因此制定本建議以加強抗菌藥物使用的管理，避免不恰當(dāng)?shù)?、過度的使用，減少藥物不良反應(yīng)和細菌耐藥的發(fā)生。膿毒癥是感染引起的機體反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙綜合征，兒童重癥監(jiān)護病房（pediatricintensivecareun,itPICU）約1/4的死亡與膿毒癥相關(guān)。細菌感染是兒童膿毒癥的主要原因，本建議中嚴重細菌感染指細菌引起的危及生命的感染包括膿毒性休克及膿毒癥相關(guān)器官功能障礙。早期合理使用抗菌藥物是阻止嚴重細菌感染病情進展、降低病死率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。同時加強抗菌藥物使用的管理，避免不恰當(dāng)?shù)?、過度的使用，可以減少藥物不良反應(yīng)和細菌耐藥的發(fā)生率。因此中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會急救學(xué)組結(jié)合國內(nèi)外文獻與臨床實踐經(jīng)過多次討論共同撰寫本建議，文獻檢索數(shù)據(jù)庫為PubMed、Medline及中文相關(guān)數(shù)據(jù)庫（知網(wǎng)、萬方、維普、中華醫(yī)學(xué)會期刊網(wǎng)），檢索時間自建庫至2021年6月，本建議適用年齡為＞28日齡的兒童。一、病原體評估評估感染病原體有利于盡早實施適宜治療，避免抗菌藥物濫用。臨床表現(xiàn)：要注重了解感染來源于社區(qū)還是醫(yī)院、患兒年齡、病史及體格檢查特點、感染部位、免疫狀態(tài)及皮膚黏膜完整性等，有助于判斷是否細菌感染及菌株類別。常規(guī)輔助檢查：（1）血、尿、糞常規(guī)及各種體腔積液等常規(guī)及生化有助于判斷是否為細菌感染。（2）影像學(xué)檢查包括超聲、X線片、CT、磁共振成像等可協(xié)助感染定位及判斷有無細菌感染可能性。（3）常用感染生物標(biāo)志物包括C反應(yīng)蛋白（C-reactiveproteinCRP）、降鈣素原、白細胞介素6等常作為篩查細菌感染的工具，動態(tài)評估較單次檢測更有價值。細菌培養(yǎng)及涂片染色檢查：對存在細菌感染的高風(fēng)險患兒，須積極進行相關(guān)標(biāo)本的細菌涂片染色檢測，并在抗菌藥物使用前進行細菌培養(yǎng)。細菌涂片和培養(yǎng)是明確細菌感染診斷的金標(biāo)準，細菌培養(yǎng)和抗菌藥物敏感性檢測是細菌感染診斷、治療不可替代的評估手段。PCR:具有快速、簡便、重復(fù)性好、自動化等突出優(yōu)點，PCR技術(shù)在細菌菌株的鑒定和臨床診斷方面發(fā)揮重要作用。二代基因測序技術(shù)（next-generationsequencing，NGS）:具有高通量、多病原體檢測特點。但受限于該技術(shù)自身存在的問題，NGS只是傳統(tǒng)病原體檢測的重要補充。二、細菌耐藥性評估細菌耐藥性評估對初始抗菌藥物經(jīng)驗性治療策略非常重要。多重耐藥菌（multidrugresistantorganisms，MDRO）是指對臨床使用的三類或三類以上結(jié)構(gòu)不同的抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細菌［6］。PICU常見耐藥菌有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA）、耐萬古霉素腸球菌、產(chǎn)超廣譜0內(nèi)酰胺酶細菌、耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌、MDRO和泛耐藥銅綠假單胞菌。此外肺炎鏈球菌等對大環(huán)內(nèi)酯類及青霉素、頭孢類耐藥情況也是經(jīng)驗性治療需要考慮的因素。發(fā)生MDRO的高風(fēng)險人群包括［6,7］:（1）入院和轉(zhuǎn)入PICU前30d內(nèi)有2種以上抗菌藥物使用；（2）從耐藥菌感染高風(fēng)險科室（如各類重癥監(jiān)護室）轉(zhuǎn)入；（3）住院患兒尤其是PICU住院天數(shù)＞20d;（4）過去6個月內(nèi)明確檢出過耐藥菌；（5）曾與已知耐藥菌感染或定植者同一病室；（6）白血病、免疫缺陷、氣管插管、腸外營養(yǎng)、大面積創(chuàng)傷患兒；（7）器官、骨髓或干細胞移植術(shù)后患兒。在制定經(jīng)驗性抗菌藥物使用策略時需考慮患兒所在地區(qū)、醫(yī)院、科室的細菌流行病學(xué)史及其耐藥性特征。三、抗菌藥物使用時機及時恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委熆山档蛧乐馗腥净純翰∷缆?、縮短住院時間、縮短器官障礙持續(xù)時間和降低新發(fā)器官功能障礙的風(fēng)險。推薦兒童膿毒性休克診斷1h內(nèi)、膿毒癥相關(guān)器官功能障礙診斷3h內(nèi)使用抗菌藥物。給藥途徑包括靜脈、肌肉或骨髓腔，重癥患兒首選靜脈給藥。四、兒童嚴重細菌感染的抗菌藥物應(yīng)用策略嚴重細菌感染的抗感染治療分為經(jīng)驗性抗菌治療、目標(biāo)性抗菌治療、廣譜抗菌治療、抗菌藥物聯(lián)合治療。基于抗菌藥物管理的原則，又有廣譜抗菌治療和窄譜抗菌治療、抗菌藥物降階梯(antimicrobialde-escalation，ADE)治療等，其中“窄譜抗菌治療”是指僅對種病原體或局限于1組特定病原體的抗感染治療，與目標(biāo)性抗菌治療類似。(一)經(jīng)驗性抗菌治療策略在抗感染治療初始階段，病原體尚未明確時，選用合理的廣譜抗菌藥物以覆蓋所有可能引起感染的革蘭陽性菌及陰性菌等致病菌。經(jīng)驗性抗菌治療是基于病原學(xué)評估、耐藥風(fēng)險、宿主的危險因素和抗菌藥物藥代動力學(xué)(pharmacokinetic，PK)/藥效動力學(xué)(pharmacodynamic，PD)等，以期盡量覆蓋可能的病原體，爭取獲得良好的臨床療效，為后續(xù)目標(biāo)性治療爭取寶貴的救治時間，降低病死率。在經(jīng)驗性抗菌治療之前應(yīng)盡可能地完成病原體檢測取樣，但是不能因此干擾或延誤抗菌藥物的使用。免疫功能正?；純海簩τ谏鐓^(qū)獲得性感染，建議參照相應(yīng)感染部位的指南或共識。嚴重細菌感染應(yīng)貫徹廣覆蓋原則，廣覆蓋可以是單藥或者是聯(lián)合治療。如既往體健的社區(qū)獲得性重癥感染患兒三代頭孢菌素可能足夠，但社區(qū)MRSA或頭孢曲松耐藥肺炎鏈球菌發(fā)生率較高時則可加用糖肽類抗菌藥物，而社區(qū)革蘭陰性桿菌感染對頭孢曲松等耐藥率較高時則可加用氨基糖苷類或選用P內(nèi)酰胺類抗菌藥物和0內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑或碳青霉烯類藥物。實施經(jīng)驗性治療時應(yīng)避免不做病原體評估的廣譜抗菌藥物濫用，尤其在細菌耐藥率較低的地區(qū)或PICU，沒有必要均使用針對耐藥菌的治療。長期住院治療的患兒，一旦發(fā)生嚴重感染，需評估耐藥菌感染的風(fēng)險，抗菌藥物選擇時要考慮覆蓋相應(yīng)的耐藥菌。免疫功能低下或缺陷患兒：血液腫瘤和其他接受免疫抑制劑治療的患兒存在以發(fā)熱伴中性粒細胞減少的骨髓抑制狀態(tài)時，以抗銅綠假單胞菌的0內(nèi)酰胺類藥物作為單藥治療的經(jīng)驗性抗菌藥物選擇對于臨床癥狀不穩(wěn)定的患兒，一旦懷疑存在耐藥菌感染，考慮增加第2種抗革蘭陰性菌抗菌藥物、糖肽類抗菌藥物、抗厭氧菌藥物。對于原發(fā)性免疫缺陷病急性感染期，抗菌藥物選擇應(yīng)綜合考慮其原發(fā)病類型及病原體易感性，抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用并覆蓋耐藥菌感染，可以選擇抗革蘭陰性菌的0內(nèi)酰胺類與糖肽類抗菌藥物聯(lián)合?？咕幬锫?lián)合應(yīng)用：對免疫功能受損及MDRO感染的高風(fēng)險患兒，建議采用經(jīng)驗性抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，早期使用經(jīng)驗性抗菌藥物覆蓋MRSA和耐藥的革蘭陰性菌，可選擇0內(nèi)酰胺或0內(nèi)酰胺類抗菌藥物和0內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑與糖肽類或氨基糖苷類聯(lián)合使用對于免疫缺陷的危重患兒，有時聯(lián)合治療是為了覆蓋不同的病原體；對于免疫功能正?；驘oMDRO感染者，不建議聯(lián)合應(yīng)用多種抗菌藥物針對同一病原體（B族鏈球菌除外）。對于器械相關(guān)感染、腸球菌性心內(nèi)膜炎、葡萄球菌性心內(nèi)膜炎、B組鏈球菌膿毒癥和耐碳青霉烯類腸桿菌科感染，聯(lián)合用藥既是協(xié)同作用，也是最終靶向治療。（二）ADE治療基本流程（圖1）：ADE治療是指基于細菌培養(yǎng)結(jié)果及臨床治療反應(yīng)，更換廣譜抗菌藥物為窄譜抗菌藥物或靶向治療藥物的策略°ADE治療的核心是既要保證療效，又要最大可能減少細菌耐藥的發(fā)生和抗菌藥物不良反應(yīng)。經(jīng)驗性抗菌藥物治療中，一旦明確病原體診斷，依據(jù)病原體證據(jù)實施ADE是安全有效的抗菌治療策略。初始經(jīng)驗性治療開始后48h內(nèi)要進行評估，若病原體明確，應(yīng)考慮根據(jù)相關(guān)指南實施ADE。某些情況下病原體檢測雖陽性，但由于標(biāo)本采集不規(guī)范導(dǎo)致污染或開放部位采集標(biāo)本不能除外定植等情況下（如呼吸道標(biāo)本），需要醫(yī)生根據(jù)臨床實際作出判斷，若與感染不相關(guān)則需要重新評估病原體。存在MDRO、非發(fā)酵革蘭陰性桿菌感染時，需謹慎選擇降階梯策略。病原體檢測陰性，應(yīng)重新考慮感染的診斷，非感染性疾病合并感染風(fēng)險低即?？咕幬?；不能除外感染者，則應(yīng)進行反復(fù)評估；臨床改善者，若24~48h培養(yǎng)陰性或快速檢測病原體陰性（需注意假陰性），則可縮窄抗菌譜；臨床無改善者，抗菌藥物不降級甚至考慮升級治療，注意有無真菌感染、非典型病原體等其他病原體感染、耐藥菌感染或病灶是否清除等。原發(fā)性免疫缺陷病患兒的降階梯治療策略為當(dāng)已知致病菌及其抗菌藥物敏感性，且臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)時，應(yīng)改用窄譜敏感抗菌藥物進行治療。發(fā)熱伴粒細胞缺乏患兒對經(jīng)驗性抗菌藥物治療有良好反應(yīng)，且24~72h后沒有檢測出特定的致病菌，建議停止雙重覆蓋革蘭陰性菌抗菌藥物或停止經(jīng)驗性糖肽類抗菌藥物的應(yīng)用。對于血培養(yǎng)48h后呈陰性、至少24h未發(fā)熱、有骨髓恢復(fù)跡象的患兒，應(yīng)停止使用經(jīng)驗性抗菌藥物。在沒有微生物學(xué)感染的低風(fēng)險患兒中，對于那些已經(jīng)不發(fā)熱至少24h的患兒，考慮在72h停止抗菌藥物治療，而不必考慮骨髓恢復(fù)與否。;"苗.1占叩代凹樸妣忠明金黃也滯為球陽；MJJE為蘇恥用對;KSiiL為泡廣若昌出M哇的/K1：方」刊強B"?皓尚:g七為一類B內(nèi)醞：1一*齊杜B瘀冊性仲加MH洵N刖中死西林的金,也奄判姓國冏L仗街W牧降勵也冶療扒t?ADE治療的每日評估：危重患兒初始使用抗菌藥物后，每日進行評估（臨床表現(xiàn)及實驗室檢查）是必要的。包括判斷是否感染、盡早明確病原體、判斷抗菌藥物療效。若病原體明確可以盡早降階梯治療，病原體不明確時則需要根據(jù)臨床療效、是否度過危險期、炎癥標(biāo)志物水平、耐藥風(fēng)險評估等綜合判斷何時降階梯、何時升階梯、何時更換藥物以及何時應(yīng)該停藥。降鈣素原、CRP及白細胞介素6檢測等在判斷感染是否控制及是否停用抗菌藥物方面也具有重要參考價值。嚴重感染的治療過程：不同類型的感染所需抗菌藥物的療程有所不同，臨床上難以統(tǒng)一規(guī)定，但短療程是目前普遍的共識。通常根據(jù)臨床表現(xiàn)、病原體特性及是否耐藥、病灶特點及是否清除、機體免疫特點等綜合考慮，多數(shù)情況下5~7d的療程足夠。相關(guān)指南與共識均強調(diào)療程的確定需基于病原體檢測結(jié)果和患兒的臨床表現(xiàn)是否好轉(zhuǎn)。2016年美國傳染病學(xué)會對呼吸機及醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)性肺炎的療程認定為7d。同時提出患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和實驗室檢測（如CRP、降鈣素原）的好轉(zhuǎn)是短療程的基礎(chǔ)，有關(guān)兒童膿毒癥和膿毒性休克的診療亦有同樣的推薦。五、PK/PD優(yōu)化抗菌藥物使用策略PK/PD參數(shù)可以更準確地反映抗菌藥物在體內(nèi)作用的時間過程，PK/PD靶值與藥物療效相關(guān)。根據(jù)PK/PD理論制定給藥方案，可提高病原體清除率及臨床療效并防止細菌耐藥。在膿毒癥期間，一些病理生理變化可能會改變藥物的藥代動力學(xué)。這些變化包括腎清除率增加、分布容積改變、毛細血管滲漏、組織穿透和肝、腎功能障礙、液體轉(zhuǎn)移、藥物吸收、藥物代謝和蛋白質(zhì)結(jié)合改變。根據(jù)PK/PD選擇恰當(dāng)?shù)膭┝?、頻次和輸注方式：抗菌藥物根據(jù)作用特點分為時間依賴性和濃度依賴性藥物，根據(jù)時間依賴性藥物的PK/PD特點，如。內(nèi)酰胺類抗菌藥，在日劑量不變的前提下，增加給藥次數(shù)、縮短給藥間隔，可提高游離血藥濃度達到或超過最低抑菌濃度(minimuminhibitoryconcentration，MIC)持續(xù)時間占2次給藥間期的百分比(％T>MIC)，以增加療效；對于時間依賴性抗菌藥物，延長輸注時間也是提高％T>MIC的1種方式，包括延長單次藥物的輸注時間和持續(xù)輸注。持續(xù)輸注為將藥物日劑量在24h內(nèi)勻速輸注。延長輸注必須考慮藥物配制后的穩(wěn)定性，影響穩(wěn)定性的因素包括藥物濃度、溶媒、輸注裝置及溫度等。而濃度依賴性藥物在日劑量相同的情況下，更應(yīng)采取增加單次劑量，減少給藥頻次的策略，以提高峰濃度與最低抑菌濃度的比值，從而達到減毒增效的目的。持續(xù)腎臟替代治療(continuousrenalreplacementtherapy，CRRT)和體外膜氧合(extracorporealmembraneoxygenation，ECMO):CRRT及ECMO期間某些抗菌藥物有效濃度會發(fā)生改變，不同抗菌藥物的劑量有不同調(diào)整策略。治療藥物監(jiān)測(therapeuticdrugmonitoring，TDM):在PK原理指導(dǎo)下，定量測定患兒體液中藥物濃度，以藥物治療窗為基準，設(shè)計或調(diào)整給藥方案，以實現(xiàn)個體化治療，提高療效，避免或減少藥物不良反應(yīng)。六、藥物不良反應(yīng)及藥物相關(guān)重要臟器損傷判斷抗菌藥物與許多不良藥物事件相關(guān)，包括過敏反應(yīng)、終末器官毒性作用、耐藥微生物和艱難梭菌的繼發(fā)感染等。成年住院患者中抗菌藥物相關(guān)的不良反應(yīng)報道，抗菌藥物治療每增加10d，不良反應(yīng)風(fēng)險增加3%。過敏反應(yīng)：包括皮疹、過敏性休克、血清病型反應(yīng)、藥物熱、溶血性貧血等。包括I、II、III及IV型反應(yīng)。抗菌藥引起的速發(fā)型超敏反應(yīng)按2020版世界過敏反應(yīng)組織的指南進行評估和處理，其他類型的超敏反應(yīng)依據(jù)具體類型和臨床表現(xiàn)進行處理。藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjuryDILI):是指各類抗菌藥物及其代謝產(chǎn)物所誘發(fā)的肝損傷。DILI診斷是排除性診斷，全面、細致地追溯可疑用藥史和除外其