糖尿病的口服藥物

關(guān)于糖尿病的口服藥物第1頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三糖尿病理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能

良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程第2頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑

第3頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三選用藥物原則

每種口服降糖藥物具有不同的特性和組織特異作用點(diǎn)選用藥物時(shí)，需注意患者的特點(diǎn)

、年齡及其他健康狀況如腎病和肝病，藥物是否在市場上供應(yīng)、副作用、過敏反應(yīng)單藥還是聯(lián)合多數(shù)2型糖尿病患者在采用1種口服降糖藥物治療一段時(shí)間后，都可出現(xiàn)療效下降，因此常采用2種不同作用機(jī)制的口服降糖藥物進(jìn)行聯(lián)合治療?？诜堤撬幬锏穆?lián)合治療仍不能有效控制血糖，可采用胰島素與1種口服降糖藥物聯(lián)合治療。對于基礎(chǔ)血糖很高的患者，也可考慮一開始即選擇聯(lián)合藥物治療。ADA/EASD共識推薦：生活方式干預(yù)與二甲雙胍治療，血糖控制不佳時(shí)，聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素或磺脲類藥物治療是經(jīng)過充分驗(yàn)證的核心治療方案。第4頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三口服降糖藥對糖尿病治療的意義2型糖尿病患者中，僅有15%-30%的患者發(fā)病開始時(shí)單純飲食運(yùn)動(dòng)療法可達(dá)到滿意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。但是，1年后，這部分中多半的患者血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的患者必須使用口服降糖藥。第5頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三糖尿病口服藥物分類

第6頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三胰島素促泌劑的作用機(jī)理第7頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三胰島素促泌劑的使用特點(diǎn)

種類

磺脲類非磺脲類格列奈類區(qū)別

作用在胰島β細(xì)胞上的位點(diǎn)不同，胰島素分泌高峰和持續(xù)的時(shí)間不同聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥

2型糖尿病患者，仍有一定的胰島素分泌功能，在用非促胰島素分泌劑餐后血糖尚未控制的病人。用中、長效胰島素或超長效胰島素類似物基礎(chǔ)血糖基本達(dá)標(biāo)后，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者

第8頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三促泌劑是2型糖尿病治療的重要選擇

β細(xì)胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改變，促泌劑治療不可或缺促泌劑強(qiáng)效的降糖能力是血糖達(dá)標(biāo)的有力保證循證醫(yī)學(xué)證明：以促泌劑為基礎(chǔ)的長期強(qiáng)化降糖治療可以減少血管并發(fā)癥

第9頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三

磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)歷程

1942年Marcel

Janbon發(fā)現(xiàn)磺胺藥2254RP有導(dǎo)致低血糖的作用1942年Loubatières發(fā)現(xiàn)此藥通過刺激胰腺β細(xì)胞分泌起降糖作用1954年fanke和fuchs等注意到磺胺類藥物氨磺丁脲在治療細(xì)菌感染時(shí)能導(dǎo)致患者血糖降低研究發(fā)現(xiàn)，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖第10頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第一代磺脲的問世

1954年人工合成第一個(gè)磺脲類--甲苯磺丁脲，并第一次用于治療T2DM第一代磺脲類還有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……缺點(diǎn)：作用時(shí)間過長受體親和力小，通透性差服用劑量大（200-3000mg/d）嚴(yán)重持久低血糖反應(yīng)多藥物相互作用多第11頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三第二代磺脲的改進(jìn)

第12頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三磺脲的特點(diǎn)與缺陷

格列苯脲格列喹酮格列齊特格列吡嗪格列美脲達(dá)峰時(shí)間(h)～41.5～4.5～51～32～3

半衰期(h)101-26-122-49

排泄途徑腎臟、膽道肝臟腎臟腎臟80%腎臟60%

各50%

療效(HbAlc)1.5-2%NA1.5-1.84%1.4%1.2-1.9%

不能糾正早相胰島素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰島素分泌低血糖的發(fā)生率高體重增加不能糾正早相胰島素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰島素分泌低血糖的發(fā)生率高體重增加缺陷第13頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué)

第14頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三磺脲類藥物的失效

原發(fā)性失效

指糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，1個(gè)月內(nèi)未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L），這種情況往往在合并使用雙胍類降糖藥后有改善。繼發(fā)性失效

指糖尿病

患者接受磺脲類藥物治療后有明顯的降血糖效果，但經(jīng)過1段時(shí)間（1個(gè)月以上，多數(shù)1年以上）后療效逐漸減弱，需要加大劑量。服用足量的磺脲類藥物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.1mmol/L），餐后2小時(shí)血糖高于250mg/dl（14mmol/L）持續(xù)數(shù)月，應(yīng)視為繼發(fā)性失效。宜加用或改用胰島素治療。

第15頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三磺脲類的適應(yīng)癥

第16頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三磺脲類藥物使用原則治療應(yīng)從小劑量開始

第二代藥物常餐前服用，一般餐前半小時(shí)服用藥頻率：第二代一般qd-tid格列美脲

qd最大量

第二代除達(dá)美康外均為

6片/日格列美脲不超過

8mg

/日

腎功能較差者使用格列喹酮較安全

對年老、體弱慎用格列苯脲，以免發(fā)生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲第17頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用，個(gè)體差異較大。體重增加（高胰島素血癥）5%的胃腸道反應(yīng)皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等第18頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三磺脲類禁忌癥

1型糖尿病

2型糖尿病合并嚴(yán)重感染，酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)2型糖尿病合并嚴(yán)重慢性并發(fā)癥或伴肝腎功能不全時(shí)哺乳期糖尿病患者

第19頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三格列奈類的作用機(jī)制和特點(diǎn)與SUR1的結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短、親和力更強(qiáng)；與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌；快速刺激胰島素分泌，尤早期相胰島素分泌，更好的模擬生理性胰島素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐時(shí)服用即可，不必在餐前半小時(shí)服用，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減??；口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時(shí)左右，3～4小時(shí)后作用基本消失。不影響心臟缺血預(yù)適應(yīng)；對功能受損的胰島β細(xì)胞可能起到保護(hù)作用；第20頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三格列奈類的適應(yīng)癥

第21頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)

起效時(shí)間：<30分鐘

達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)

半衰期：1小時(shí)

4-6小時(shí)被清除

與人血漿蛋白的結(jié)合大于98％

代謝產(chǎn)物主要自膽汁排泄，<8％經(jīng)腎排出。糞便中的原形藥物少于1%第22頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三小

結(jié)

第23頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三雙胍類藥物作用機(jī)制減少肝糖輸出增加肌肉葡萄糖攝取第24頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收達(dá)峰時(shí)間為1－2小時(shí)半衰期為4－8小時(shí)從腎臟中清除第25頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三雙胍類適應(yīng)癥肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物磺脲類藥物治療未達(dá)到良好血糖控制者二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿?。?型或2型）患者的胰島素用量防止IGT發(fā)展為糖尿病二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病第26頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三二甲雙胍的使用特點(diǎn)

降糖作用明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系；最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，國外有最大劑量每日3g的報(bào)道；既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對正常人空腹血糖無影響。療效呈劑量依賴性；治療劑量內(nèi)二甲雙胍誘發(fā)乳酸性酸較少，為其它雙胍類的1/50；不增加體重；具有調(diào)脂、抗凝作用；可全面干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素（降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內(nèi)皮功能及預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展）；在使用胰島素的同時(shí)就服用二甲雙胍，有可能降低大血管事件危險(xiǎn)；聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)藥物之一。第27頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三雙胍類藥物不良反應(yīng)消化道反應(yīng)

金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）-可發(fā)于老年人-缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素

B12

吸收不良，出現(xiàn)營養(yǎng)不良性貧血。第28頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三二甲雙胍的禁忌癥腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐≥1.4mg/dl低氧狀態(tài)者：如慢性心功能不全，心力衰竭，COPD，肺心病等年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間急慢性代謝性酸中毒，如DKA第29頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三噻唑烷二酮類（

TZD

）的作用機(jī)制高選擇性激活PPARγ(peroxisome

proliferator

activated

receptorγ,

過氧化物酶增殖體激活受體γ

)，

PPAR

為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ，其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位第30頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三噻唑烷二酮類的應(yīng)用特點(diǎn)：可飯后半小時(shí)至1小時(shí)口服，食物對其影響不大。起效慢，一到兩周起效，一月后達(dá)到最大療效。

①主要用于其它降糖藥物療效不佳，特別是有胰島素抵抗的糖尿病患者。

②有水鈉潴留作用，可服用小量利尿劑減少水腫，但心功能不全者慎用。③絕經(jīng)期后女性要評價(jià)其基本狀況，以避免骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。劑量：15－45mg，每天1-2次

，處方時(shí)應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用。吡格列酮在調(diào)脂方面比羅格列酮更具優(yōu)勢。第31頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖

部分患者的體重增加

可加重水鈉瀦留-顏面和下肢浮腫

可增加心臟負(fù)荷－心功能不全患者禁忌使用

可引起肝功能異常、貧血和紅細(xì)胞減少第32頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三α-葡萄糖苷酶抑制劑的使用種類阿卡波糖（拜糖蘋）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（維奧）特點(diǎn)以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，不增加體重。餐前即刻服用或隨第一口主食同服。應(yīng)用：①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。②用二甲雙胍或中、長效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。③1型糖尿病人α－糖苷酶抑制劑要與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，不能單獨(dú)使用。第33頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三α-糖苷酶抑制劑適應(yīng)證2型糖尿病餐后高血糖：空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高為主的糖尿病患者，是單獨(dú)使用的最佳適應(yīng)證

IGT治療：循證醫(yī)學(xué)證明阿卡波糖治療糖耐量低減（IGT）患者，可延緩或減少2型糖尿病的發(fā)生。國家藥物監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)阿卡波糖用于治療IGT的餐后高血糖與其它口服降糖藥或胰島素合用：

治療空腹、餐后血糖均升高的患者第34頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三α-葡萄糖苷酶抑制劑使用注意事項(xiàng)適用以碳水化合物為主的飲食(>50%)，對于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳進(jìn)餐開始時(shí)與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時(shí)發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。第35頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)

主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位，未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉。

第36頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三α-葡萄糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）肝、腎功能損害者慎用妊娠期和哺乳期對此藥呈過敏反應(yīng)者18歲以下糖尿病患者慎用嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用第37頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三腸促胰島素GLP-1和GIPGLP-1（胰高糖素樣肽1）由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌（回腸和結(jié)腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素以葡萄糖依賴的模式抑制α細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝糖輸出在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)β細(xì)胞增殖和存活GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）

由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)β細(xì)胞增殖和存活第38頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三新型降糖藥物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑DPP-4：可裂解GLP-1，導(dǎo)致GLP-1迅速水解。DPP-4抑制劑：抑制內(nèi)源性腸促胰島素降解以增加其水平。特點(diǎn)：促進(jìn)胰島素分泌降低胰高血糖素