細胞介導的細胞免疫應答

關于細胞介導的細胞免疫應答第1頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第2頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)T細胞的抗原識別

T細胞的抗原識別：

初始

T細胞TCR與APC表面遞呈的MHC-肽復合物結合。

T細胞識別抗原具有MHC限制性：

CD4+

T細胞識別APC遞呈的MHCII-肽復合物；

CD8+

T細胞識別APC遞呈的MHCI-肽復合物。第3頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第4頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第5頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第6頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第7頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第8頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

一.T細胞識別的抗原的種類

1.由MHCI類分子遞呈的抗原，即存在于胞漿（cytosol）內的抗原。

來源于：

（1）病毒和一些細菌感染細胞后，于胞漿內及胞核內合成的抗原；

（2）腫瘤細胞合成的腫瘤抗原。第9頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

2.由MHCII類分子遞呈的抗原，即存在于囊泡系統(tǒng)內的抗原。

來源于：（1）巨噬細胞攝取到內體(endosome)中的顆粒成分

(如細菌、細胞等)及細菌增殖中新合成的抗原成分。

（2）APC通過吞噬和吞飲作用攝取內化的細菌代謝產(chǎn)物和其它可溶性蛋白質抗原。

第10頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

二．T細胞的抗原識別

（一）對MHCI類分子遞呈抗原的識別

---內源性抗原的遞呈過程：

指胞漿內的抗原，經(jīng)酶降解成小的肽片段，與MHCI類分子結合成復合物，然后轉送到細胞膜表面，供CD8+T細胞識別的過程。第11頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第12頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

MHCI鏈(新合成)

進入內質網(wǎng)膜

同鈣連接蛋白結合同2微球蛋白(2M)結合鈣連接蛋白分離,MHCI-2M異二聚體形成與蛋白質復合體(鈣網(wǎng)蛋白、tapasin

和Erp57)結合*

LMPAg(蛋白質)肽（8-13個氨基酸殘基）ABC（ATP-bindingcassette）轉運內質網(wǎng)腔**蛋白質復合體分離,MHCI-肽復合物形成高爾基體細胞表面TCR識別和同

CD8分子結合（CD8T細胞）。

第13頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

注：鈣連接蛋白---使MHCI類分子在內質網(wǎng)內保持部分折疊狀態(tài)。

LMP---28個亞單位構成的大圓柱型的復合體，中間含有一個以蛋白水解酶亞單位（LMP2、LMP7和MECL-1）的活性部分為襯的空心。

ABC蛋白---TAP-1（transportersasso-ciatedwithantigenprocessing-1）和TAP-2,

形成異二聚體，與內質網(wǎng)膜伴隨，可有效地將肽轉運至內質網(wǎng)。第14頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第15頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

（二）對MHCII類分子遞呈抗原的識

別---外源性抗原的遞呈過程：

指抗原在囊泡系統(tǒng)內被酶降解成小肽片段，與MHCII類分子結合，運送到細胞表面，供CD4T細胞識別的過程。第16頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第17頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

MHCII類分子（新合成）

MHCII-Ii鏈

(invariantchain)復合物離開內質網(wǎng)到達酸性內體

Ii鏈可被酸性蛋白酶（如組織蛋白酶）切割

MHCII-CLIP復合物與HLA-DM結合

CLIP釋放*

Ag（攝取內化）內體,pH下降為酸性

同溶酶體融合成吞噬溶酶體(phagolysome),含有酸性蛋白酶蛋白質抗原被降解成小肽片段（在酸性內體）**MHCII類分子-肽復合物（在酸性內體）

細胞表面TCR識別和同CD4分子結合（CD4T細胞）。第18頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

注：

A.Ii鏈：由三個亞單位組成，每個亞單位肽鏈的一部分非共價鍵結合于一個MHCII類分子的肽結合槽內，以阻止MHCII類分子與存在于內質網(wǎng)中的肽或部分折疊的蛋白結合。

B.CLIP（classII-associatedinvariantchainpeptide）：Ii鏈被切割后留下的與MHCII分子結合的短肽片段。第19頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第20頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

C.HLA-DM分子：HLA-DM基因編碼的分子功能：

a.與MHCII類分子結合；

b.催化與MHCII類分子不穩(wěn)定結合的肽的釋放；

c.維持MHCII-肽復合物在APC表面有足夠的存在時間供CD4T細胞識別。

D.酸性蛋白酶：

半胱氨酸蛋白酶，catherpsinsB、D、S和L

。第21頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第22頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

第二節(jié)T細胞的活化

是一個包括接受信號刺激、轉導信號、細胞內酶活化，基因轉錄表達及細胞擴增等在內的復雜過程。一.T細胞活化的信號刺激

1.T細胞活化的雙信號刺激：至少需要二個獨立信號刺激，由APC提供。

信號T細胞APC

第一信號：TCR和CD4——MHC-肽復合物或CD8

第二信號：CD28——B7(B7.1、B7.2)

第23頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第24頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第25頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第26頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

2.T細胞活化中細胞粘附分子的輔助作用：

作用*T細胞

APC

（1）LFA-1——ICAM-1,ICAM-2CD2——LFA-3ICAM-3——DC-SIGN(DC)4-1BB(CD137)——4-1BBL

（2）CD40L(活化)——CD40(活化)*（1）維持抗原特異T細胞與APC的結合時間，有益于T細胞活化、增殖、分化成效應T細胞。（2）傳送活化信號給T細胞，進一步刺激T細胞克隆增殖。活化的APC表達B7分子增加。第27頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第28頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

3．T細胞活化中IL-2的作用：

T細胞（啟動后進入G1期分泌IL-2，表達IL-2R

自分泌作用細胞增殖周期繼續(xù)進行，促進T細胞分化。

注：CD8+T細胞的活化較CD4+T細胞需要更強的協(xié)同刺激信號，IL-2對此起重要作用。實驗證明，IL-2減少，T細胞就不能增殖。第29頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

二.T細胞活化信號的傳導及基因表達

信號傳導（signaltransduction）：將細胞膜表面受體與相應配體結合產(chǎn)生的信號通過受體蛋白或其它跨膜分子從細胞外轉至細胞內，轉換成生物化學形式。第30頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

第三節(jié)T細胞介導的特異性免疫效應

介導特異性免疫效應的T細胞：CD8CTL、CD4Th1

第31頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

一.CD8CTL介導的特異性免疫效應

主要效應功能：殺傷表達有同MHCI類分子結合的特異性抗原的細胞。

1.特異性細胞毒效應在宿主抵抗細胞內寄生物的防御中起重要作用。如病毒、一些細菌及寄生蟲等病原體。靶細胞特點：

(1)寄生物在感染細胞內增殖，

a.不被所感染的細胞破壞；

b.不能接觸細胞外的抗體。

(2)MHCI類分子表達下降。第32頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

CTL殺傷靶細胞機制（兩種）：

(1)穿孔素依賴性機制---破壞細胞膜

CD8CTL特異識別MHCI-肽復合物(靶細胞表面)釋放活性溶解顆粒毒性蛋白質：穿孔素形成膜孔道細胞死亡。

顆粒酶(顆粒酶B)進入靶細胞(通過膜孔道)

胱門蛋白酶（caspases,CPP-32）活化

CAD

活化降解DNA。

注：CAD---

caspaseactivatabledeoxy-ribonuclease第33頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

(2)

穿孔素非依賴性機制

---誘導細胞凋亡

FasL(CTL)與Fas(靶細胞)結合

Fas的死亡功能區(qū)與效應器蛋白FADD結合

caspases（caspase8，caspases3）的級聯(lián)反應核酸酶CAD活化(去除I-CAD的抑制)

降解DNA。

注:I-CAD--CAD抑制蛋白，同CAD結合，抑制其活性。第34頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第35頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第36頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第37頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

2.分泌細胞因子的效應

效應CD8CTL合成分泌細胞因子：

(1)IFN---IFN能直接抑制病毒復制；

誘導MHCI類分子表達；

活化巨噬細胞等。

(2)TNF和TNF---協(xié)同IFN活化巨噬細胞；

與其受體TNFR-1結合誘導殺傷靶細胞。第38頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

二.CD4Th1細胞介導的特異性免疫效應

主要免疫效應功能(通過分泌的細胞因子和表達的膜表面分子發(fā)揮)：活化巨噬細胞；介導遲發(fā)型超敏反應；誘導活化B細胞產(chǎn)生調理性抗體。第39頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

1.誘導巨噬細胞活化的作用

IFN+IFNrRCD40L+CD40CD40分子和TNF受體表達增加，TNF分泌協(xié)同IFN增加巨噬細胞抗胞內微生物作用(如誘導NO和O2-離子產(chǎn)生)。

B7分子和MHCII分子的表達增加。

巨噬細胞活化

第40頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

Th1細胞募集巨噬細胞到感染部位：

---兩種方式

A.分泌IL-3和GM-CSF刺激骨髓內新單核細胞的產(chǎn)生；

B.分泌TNF和TNF改變血管內皮細胞粘附分子(如ICAM-1)的表達,分泌MCP-1吸引聚集巨噬細胞。第41頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

2.導致炎癥反應—介導遲發(fā)型超敏反應(即IV型超敏反應)：是效應T細胞同特異性抗原作用后，引導的以單個核細胞浸潤和組織損傷為主要特征的炎癥反應。特點：

（1）參與的效應T細胞---CD4Th1(主要)和

CD8CTL細胞；（2）以單個核細胞侵潤為主要的炎癥反應；（3）發(fā)生較慢，常需24～72小時；（4）無抗體和補體參與。

第42頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三第43頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

發(fā)生機制：

---兩個階段

第一階段：局部抗原遞呈細胞攝取、加工處理和遞呈抗原給T細胞；第二階段：效應Th1細胞識別抗原，釋放多種細胞因子，導致炎癥反應。第44頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

分泌的細胞因子及誘導炎癥作用：（1）IL-3和GM-GSF

單核細胞的新生，巨噬細胞數(shù)量增加；（2）TNF和TNF

血管內皮細胞粘附分子的表達和血管的通透性增加吞噬細胞（以巨噬細胞為主）募集和增加血漿滲出；（3）MCP-1單核細胞到達抗原部位；（4）IFN-和TNF

巨噬細胞活化釋放細胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF、GM-GSF)

加重炎癥反應，擴大免疫應答效應；（5）FasL（Th1細胞）+Fas（靶細胞）誘導靶細胞凋亡。

第45頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

臨床常見遲發(fā)型超敏反應疾?。海?）傳染性遲發(fā)型超敏反應性疾?。喝缃Y核、麻風及某些原蟲感染等。結核桿菌侵入巨噬細胞巨噬細胞活化細菌被殺死；細菌抵抗殺傷形成肉芽腫。

肉芽腫中心：由巨噬細胞融合形成的巨細胞構成，在缺氧和巨噬細胞的細胞毒作用下，可形成干酪樣壞死。第46頁，講稿共53頁，2023年5月2日，星期三

（2）接觸性皮炎

半抗原（小分子）+