ACS長期抗血小板治療中需關(guān)注的阿司匹林問題

ACS患者長期抗血小板治療中

需關(guān)注的問題PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S從病理生理學(xué)機(jī)制出發(fā)：

ACS的罪魁禍?zhǔn)资茄ㄐ纬膳菽?xì)胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂主要內(nèi)容雙聯(lián)抗血小板治療是ACS患者治療的基石長期抗血小板治療中需要關(guān)注的阿司匹林問題胃腸道不良反應(yīng)Hp感染患者劑量與風(fēng)險特殊人群

阿司匹林不耐受患者的抗血小板治療ACS患者中普遍存在的不穩(wěn)定斑塊27名ACS患者.Angio+3vesselIVUS4

ACS:冰山之角AdaptedfromGoldsteinJA.JAmCollCardiol.2002;39:1464-1467.PresenceofMultipleCoronaryPlaquesVascularInflammationPersistentHyperreactivePlateletsClinicalSubclinicalAcutePlaqueRuptureACS(UA/NSTEMI/STEMI)5距心梗發(fā)作時間<8天8-10天10-15天15-30天P值斑塊性質(zhì)(%)白色（穩(wěn)定）23222315.95黃色（不穩(wěn)定）76787785血栓比例(%)83707179.95血栓形態(tài)(%)薄層53867045.31突向管腔47143055血栓性質(zhì)(%)白血栓7291028.54紅血栓20423036混合血栓73296036

急性心肌梗死后罪犯病變的自然演變VanBelleE,LablancheJM,BautersC,etal.Coronaryangioscopicfindingsintheinfarct-relatedvesselwithin1monthofacutemyocardialinfarction:naturalhistoryandtheeffectofthrombolysis.Circulation1998;97:26–33.56例6ACS患者支架植入后罪犯病變血栓的演變TakanoM,OhbaT,InamiS,etal.Angioscopicdifferencesinneointimalcoverageandinpersistenceofthrombusbetweensirolimus-elutingstentsandbaremetalstentsaftera6-monthimplantation.EurHeartJ.2006Sep;27(18):2189-95.

46例擇期PCI患者入選,支架植入前及6個月后分別行血管鏡檢查

6個月后血栓仍持續(xù)存在的比例BMS29%DES86%7ACS患者存在長期風(fēng)險，1年死亡率達(dá)15%FoxKA,etal.NatClinPractCardiovascMed.2008;5:580–589.GRACE研究，自1999年7月至2006年6月在全球14個國家113家醫(yī)院，共入選46,829例ACS患者，38%患者ST抬高，18%ST壓低，44%無ST變化163656769611613615617676543210ST壓低ST抬高無ST變化1年總死亡率≈15%ACS后16-186天累積死亡率(%)ACS長期抗血小板治療至關(guān)重要急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者常伴有多個易損和破裂斑塊，存在長期再發(fā)風(fēng)險抗血小板治療是ACS患者藥物治療的基石，無論在急性期還是長期維持治療均是必要的MenozziA,etal.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2012;1327-42.300.2015.011.0019雙聯(lián)抗血小板治療是ACS患者治療的基石自2001年CURE研究以來，雙聯(lián)抗血小板治療——阿司匹林+氯吡格雷便成為ACS患者抗血小板的常規(guī)方法近年來不斷有研究結(jié)果證實雙聯(lián)抗血小板治療的獲益權(quán)威指南不斷更新推薦雙聯(lián)抗血小板治療的基石地位300.2015.011.002CURE.NEnglJMed2001;345:494-502.ASA：阿司匹林RRR：相對風(fēng)險降低CURE：氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療12個月較ASA單抗治療顯著降低UA/NSTEMI患者累積風(fēng)險*達(dá)20%隨訪時間（月）累積風(fēng)險*發(fā)生率ASA+氯吡格雷ASA+安慰劑20%*累積風(fēng)險：心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中CURE研究是一項國際多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲平行對照臨床研究，共納入12562例UA/NSTEMI患者。研究結(jié)果顯示：氯吡格雷治療12個月有效降低主要終點結(jié)果累積風(fēng)險發(fā)生率達(dá)20%RRR300.2015.011.00311PCI-CURE：氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療12個月較單用ASA顯著降低PCI患者累積風(fēng)險*達(dá)31%PCI-CURE.MehtaSR,etal.Lancet.2001;358:527–33.累積風(fēng)險*發(fā)生率隨訪時間（天）8.8%12.6%ASA+氯吡格雷ASA+安慰劑31%*累積風(fēng)險：心血管死亡、心梗、緊急靶血管血運(yùn)重建CURE研究中2658名接受PCI治療的UA/NSTEMI患者被隨機(jī)、雙盲分配到氯吡格雷治療組（n=1313)）或安慰劑治療組（n=1345）。主要復(fù)合終點為PCI術(shù)后30天內(nèi)心血管死亡、心?；蚓o急靶血管血運(yùn)重建研究結(jié)果顯示：阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療12個月顯著降低累積風(fēng)險發(fā)生率達(dá)31%；輕微出血為氯吡格雷組3.5%vs.安慰劑組2.1%，P=0.03，但并未增加嚴(yán)重出血發(fā)生率。ASA：阿司匹林300.2015.011.00412雙聯(lián)抗血小板治療顯著降低ACS患者心血管事件風(fēng)險，且安全性良好研究患者類型研究結(jié)果安全性CURE1UA/NSTEMI24小時，缺血性事件，氯吡格雷300mg負(fù)荷比單用阿司匹林，相對風(fēng)險下降34％，p=0.003；1年，心血管死亡、非致死性心?；蜃渲校p抗比單用阿司匹林，相對風(fēng)險下降20％，p<0.001嚴(yán)重危及生命的出血無統(tǒng)計學(xué)差異，輕微出血雙抗組稍增加COMMIT/CCS-22中國急性心梗患者，以STEMI患者為主28天，死亡率，雙抗比單用阿司匹林組相對風(fēng)險下降了7％，p=0.03嚴(yán)重出血發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異CHARISMA3動脈粥樣硬化性血栓疾?。ㄓ邪Y狀）或有多重危險因素（無癥狀）30個月，心梗/卒中/或心血管死亡，雙抗比單用阿司匹林相對風(fēng)險下降12％，p=0.046GUSTO重度出血沒有統(tǒng)計學(xué)差異；GUSTO中度出血雙抗組輕微增加

CURE研究是一項國際多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲平行對照臨床研究，共納入12562例UA/NSTEMI患者。主要終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中組成的復(fù)合終點；安全性相關(guān)結(jié)果為出血并發(fā)癥：致命性出血、嚴(yán)重（需要輸血≥2個單位）或輕微出血COMMIT-CCS2研究入組45852例發(fā)病24h內(nèi)住院的中國急性心肌梗死患者，隨機(jī)分為阿司匹林+氯吡格雷組和阿司匹林+安慰劑組，主要終點為復(fù)合終點（死亡、再發(fā)心肌梗死、卒中）；主要安全性終點為輸血、致命性出血或腦出血CHARISMA研究共有15603例45歲及以上的受試者，同時具備下列納入標(biāo)準(zhǔn)：合并多種粥樣硬化危險因素；或具有明確的冠心病、腦血管病、有癥狀的外周動脈疾病。受試者被隨機(jī)分為阿司匹林（75－162mg/d）＋安慰劑組，氯吡格雷（75mg/d）+阿司匹林（75－162mg/d）組。主要療效終點為心肌梗死、卒中和血管性死亡。主要安全性終點為嚴(yán)重出血、中度出血、致命性出血和顱內(nèi)出血CURE.NEnglJMed2001;345:494-502.ChenZM,etal.Lancet.2005;366(9497):1607-21.BhattDL,etal.AmHeartJ.2004;148(2):263–268.300.2015.011.005權(quán)威指南一致推薦：不論是否接受PCI，均建議雙聯(lián)抗血小板治療至少12個月

IIIaIIbIIIB2014年AHA/ACCNSTE-ACS指南推薦2早期保守治療者：應(yīng)維持治療至12個月支架術(shù)后者：給予氯吡格雷75mg/日維持劑量，置入DES者維持至少12個月，置入BMS者維持至少12個月BIIIaIIbIIIC2012年ESCSTEMI指南推薦1STEMI患者，無論何種治療策略，應(yīng)給予阿司匹林+ADP受體拮抗劑(如氯吡格雷75mg/日)雙聯(lián)抗血小板治療至12個月

StegPG,etal.EurHeartJ.2012Oct;33(20):2569-619.AmsterdamEA,etal.JAmCollCardiol.2014Dec23;64(24):e139-228.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會.中華心血管病雜志.2012;40(5):353-67.IIIaIIbIIIA2012年中國UA/NSTEMI指南推薦3早期保守治療者：給予維持至少1個月，如能延長到1年則更好接受PCI治療者(尤其置入DES)，術(shù)后給予氯吡格雷75mg/日，并維持治療至少12個月AB300.2015.011.00614穩(wěn)定型心絞痛患者冠脈斑塊1/3易損、破裂

穩(wěn)定型心絞痛患者，n=67使用IVUS和冠脈造影評估斑塊特征易損斑塊特征：IVUS顯示的正性重構(gòu)和冠脈造影發(fā)現(xiàn)的斑塊復(fù)雜病變

斑塊穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定型心絞痛患者，n=113使用3-血管IVUS評估斑塊破裂發(fā)生情況斑塊破裂研究1/3的患者會發(fā)生斑塊破裂IntJCardiol.2005Jul10;102(2):201-6Circulation2004;110:928-9331/3的患者冠脈存在多個易損斑塊冠心病患者使用阿司匹林的效益類型例數(shù)危險降低（%）P值治療組對照組急性心肌梗死1007/9658(10.4)1370/9644(14.2)–30(±4)<0.0001心肌梗死病史1345/9984(13.5)1708/10022(17.0)–25(±4)<0.0001不穩(wěn)定心絞痛199/2497(8.0)336/2534(13.3)–46(±7)<0.0001穩(wěn)定性心絞痛144/1448(9.9)208/1472(14.1)–33(±9)0.0004冠狀動脈介入43/1592(2.7)89/1620(5.5)–53(±14)<0.0002BMJ2002,324:71-86長期抗血小板治療中，

我們需要關(guān)注的阿司匹林問題有哪些？胃腸道不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)阿司匹林最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為：

直接刺激：胃腸功能紊亂，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等癥狀

胃粘膜損害：大劑量長期服用可引起胃炎、隱性出血、加重潰瘍形成和消化道出血，甚至危及生命300.2015.011.007阿司匹林抗血小板機(jī)制易引發(fā)胃腸道出血1,21.HustedS,etal.CardiovascularTherapeutics2009;27:259-274.2.BergerJS.AmJCardiol2013;112:737e745.3.馮雯,等.ChinJGastroenterol.2011;1(16):60-62.阿司匹林可影響胃黏膜的防御因子，因而對其有損傷作用3：抑制胃腸道環(huán)氧化酶1(COX-1)，干擾黏膜前列腺素(PG)合成，進(jìn)而減弱PG對胃黏膜的保護(hù)作用，引起黏膜損傷，甚至誘發(fā)或加重潰瘍和出血。穿透胃腸黏膜上皮細(xì)胞膜，破壞黏膜屏障，產(chǎn)生直接損傷。促進(jìn)黏膜中性粒細(xì)胞浸潤，生長因子減少，從而導(dǎo)致黏液、黏膜上皮再生減少等，引起黏膜損傷。此外，阿司匹林還能刺激磷酸酯A2，增加胃黏膜白三烯等炎性介質(zhì)含量，加重炎癥反應(yīng)?？寡“遄饔冒⑺酒チ忠种艭OXPG合成減少TxA2合成減少系統(tǒng)性胃毒性效應(yīng)胃腸出血風(fēng)險增高300.2015.011.008低劑量阿司匹林導(dǎo)致胃十二指腸黏膜損傷和潰瘍發(fā)生率增高一項前瞻性、開放性研究對46例服用低劑量阿司匹林（100-325mg/天）超過3個月的無癥狀患者進(jìn)行食管、胃十二指腸鏡檢查。結(jié)果顯示22名患者（47.83％）患者發(fā)生潰瘍或糜爛，病變部位主要在胃部。其中：胃潰瘍14例；十二指腸潰瘍2例；胃及十二指腸潰瘍6例NivY,etal.DigDisSci.2005;50(1):78-80.患者數(shù)22/46名患者（47.83％）發(fā)生潰瘍或糜爛潰瘍或糜爛潰瘍和糜爛只有潰瘍糜爛胃潰瘍十二指腸潰瘍胃和十二指腸潰瘍胃糜爛十二指腸糜爛胃和十二指腸潰瘍，糜爛近期出血征象300.2015.011.010低劑量阿司匹林使胃腸道出血風(fēng)險增至1.8倍KawasakiK,etal.DigDisSci.2014Nov1.非甾體類抗炎藥低劑量阿司匹林非阿司匹林抗血小板藥物抗凝藥藥物類型一項病例對照研究入組1611例經(jīng)內(nèi)窺鏡證實胃十二指腸潰瘍患者，在內(nèi)窺鏡2周前服用低劑量阿司匹林、非甾體類抗炎藥、非阿司匹林抗血小板藥物、抗凝藥，之后對比病例組與對照組。研究結(jié)果顯示：低劑量阿司匹林使胃腸道出血風(fēng)險增至1.8倍，并指出阿司匹林是胃十二指腸潰瘍患者消化道出血的危險因素300.2015.011.009抗血小板治療的出血并發(fā)癥：匯總分析SerebruanyVL,etal.AmJHematol2004,75:40-476.0％5.0％4.0％3.0％2.0％1.0％0.0％阿司匹林<100mg13337阿司匹林100~325mg43489阿司匹林>325mg1409雙嘧達(dá)莫3304氯吡格雷18574IVIIb/IIIa22501口服IIb/IIIa20529出血事件發(fā)生率患者例數(shù)51項臨床試驗、338191例患者長期抗血小板治療中，

我們需要關(guān)注的阿司匹林問題有哪些？Hp感染患者服用低劑量阿司匹林同時伴Hp感染患者上消化道出血風(fēng)險增至4.7倍（OR:4.7;95%CI:2.0-10.9）低劑量阿司匹林使Hp感染患者出血風(fēng)險增至4.7倍Hp：幽門螺旋桿菌LANASA,etal.AlimentPharmacolTher2002;16:779–786.一項西班牙病例對照研究入組了因持續(xù)使用低劑量阿司匹林（≤325mg/天）而導(dǎo)致上消化道出血入院的患者，旨在評估服用低劑量阿司匹林后，Hp感染和其他臨床因素對上消化道出血產(chǎn)生的風(fēng)險。研究入組患者共計695人，其中，98位患者服用了低劑量阿司匹林而非其他非甾體類抗炎藥。對照組包括147位服用低劑量阿司匹林但未出現(xiàn)上消化道出血的患者研究結(jié)果顯示：服用低劑量阿司匹林同時伴Hp感染患者上消化道出血風(fēng)險增至4.7倍。在服用低劑量阿司匹林患者群中，Hp感染是上消化道出血的獨立危險因素300.2015.011.012中國幽門螺旋桿菌科研協(xié)作組從2002-2004年對全國19個省、市、自治區(qū)26341例Hp陽性患者進(jìn)行了大規(guī)模調(diào)查：中國Hp總感染率不容忽視Hp：幽門螺旋桿菌中國Hp總感染率高達(dá)56.22%中國幽門螺桿菌科研協(xié)作組.現(xiàn)代消化及介入診療.2010;15(5):265-10.300.2015.011.013長期抗血小板治療中，

我們需要關(guān)注的阿司匹林問題有哪些？劑量與風(fēng)險阿司匹林劑量

阿司匹林

安慰劑

500-1500mg/天 14.5 17.2 19±3160-325mg/天 11.5 14.8 26±375-150mg/天 10.9 15.2 32±6<75mg/天 17.3 19.4 13±8其他劑量 12.9 16.0 23±2 (P<0.0001)

1.00.50.01.52.0ATC薈萃分析顯示：阿司匹林的療效并未隨著劑量增大而增加Antithrobotictrialists’sCollaboration.BMJ.2002;324:71-86.血管事件減少比例（%）抗栓臨床試驗協(xié)作組薈萃分析（ATC），共入選197項抗血小板治療與對照組比較和90項不同抗血小板治療比較的隨機(jī)臨床試驗，涉及135000例患者比較抗血小板治療和對照、77000例患者比較不同的抗血小板方案。研究中的患者均為血管事件高危患者，分為5種主要類型：既往心肌梗死、急性心肌梗死、既往卒中/短暫腦缺血發(fā)作、急性卒中和其他高危因素患者。試驗主要評估終點是嚴(yán)重血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡）血管事件（%）300.2015.011.01427ACS患者的出血風(fēng)險隨阿司匹林劑量的增加而增加PetersRJ,etal.Circulation.2003;108:1682–1687.CURE研究共納入12562名ACS患者，服用阿司匹林75-325mg/天。此研究為2003年對2001年CURE研究的觀察分析文章，研究中根據(jù)阿司匹林的服用劑量，患者被分成3組：100mg/天、101-199mg/天、200mg/天研究結(jié)果顯示：出血風(fēng)險隨阿司匹林劑量的加大而顯著增加（%）P<0.0001P=0.004300.2015.011.015長期抗血小板治療中，

我們需要關(guān)注的阿司匹林問題有哪些？特殊人群JPPP：低劑量阿司匹林顯著增加60歲以上患者胃腸道不良事件發(fā)生率特殊人群–老年人IkedaY,etal.JAMAPublishedonlineNovember17,2014.+阿司匹林(n=7323)-阿司匹林(n=7335)胃/腹部不適燒心胃十二指腸潰瘍胃/腹部疼痛胃腸道出血糜爛性胃炎反流性食管炎惡心胃/腹部壓力日本一級預(yù)防項目（JPPP）研究是一項多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行組試驗，共納入14464名年齡位于60-85歲之間，患有高血壓、血脂紊亂或糖尿病的患者，隨訪時間為6.5年。將患者按1:1比例隨機(jī)分為兩組：阿司匹林腸溶片100mg/天組和無阿司匹林組。研究復(fù)合主要終點為心血管死亡（心梗、卒中或其他心血管疾?。?、非致死性卒中（缺血性或出血性卒中，包括未明確的腦血管事件）和非致命心肌梗死300.2015.011.017特殊人群–高齡患者高劑量阿司匹林在70歲以上人群中并發(fā)癥風(fēng)險大幅增加無病史，對照胃腸道不適，對照無并發(fā)癥潰瘍，對照并發(fā)癥潰瘍，對照PatronoC,etal.NEnglJMed.2005Dec1;353(22):2373-83.一項意大利綜述，目的是結(jié)合目前了解的作為抗血小板藥物的阿司匹林的藥物作用機(jī)制與臨床研究和流行病學(xué)研究結(jié)果，重點指出阿司匹林在不同人群中的獲益與風(fēng)險綜述指出：高劑量阿司匹林在70歲以上人群中收益缺乏評估，且并發(fā)癥風(fēng)險大幅增加無病史，阿司匹林胃腸道不適，阿司匹林無并發(fā)癥潰瘍，阿司匹林并發(fā)癥潰瘍，阿司匹林年齡（年）上消化道并發(fā)癥發(fā)生率／1000人-年300.2015.011.018嚴(yán)重G6PD缺乏癥患者服用阿司匹林可能引發(fā)溶血1葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥2：病因：位于X染色體的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶基因發(fā)生突變，屬先天遺傳缺陷危害：可導(dǎo)致多種生化/臨床表現(xiàn)型的功能性變異，如增加紅細(xì)胞敏感性從而激活氧化物，導(dǎo)致溶血性貧血特殊人群–G6PD缺乏癥患者建議阿司匹林用藥前詢問患者有無G6PD缺乏癥家族史、疾病史，尤其高發(fā)地區(qū)更應(yīng)先檢測確定基因型，方可用藥阿司匹林腸溶片說明書Roca-FeltrerA,etal.PLoSONE.2014;9(12):e116143.doi:10.1371/journal.pone.0116143300.2015.011.019阿司匹林不耐受患者的抗血小板治療2014

AHA/ACCNSTE-ACS指南1由于過敏或嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)而不能服用阿司匹林的患者，應(yīng)給予氯吡格雷進(jìn)行治療2013抗血小板治療中國專家共識3不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作為替代治療指南推薦的阿司匹林不耐受患者的抗血小板治療方案1.AmsterdamEA,etal.JAmCollCardiol.2014Dec23;64(24):e139-228.2.StegPG,etal.EurHeartJ.2012Oct;33(20):2569-619.3.抗血小板治療中國專家共識.中華心血管雜志2013年3月第41卷第3期.2013

ESCSTEMI指南2阿司匹林不耐受的患者，可采用氯吡格雷替代300.2015.011.0261996年發(fā)表于《柳葉刀》的CAPRIE研究：對比在高危缺血事件患者中氯吡格雷與阿司匹林的療效及安全性CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-39.300.2015.011.020CAPRIE研究設(shè)計CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-39.CAPRIE研究是一項隨機(jī)、雙盲、國際性臨床研究，共納入19185例動脈粥樣硬化患者，表現(xiàn)為新發(fā)缺血性卒中、心肌梗死或癥狀性外周動脈疾病。患者被隨機(jī)分為兩組，分別服用阿司匹林325mg/天或氯吡格雷75mg/天，隨訪時間長達(dá)3年，平均1.91年。主要療效終點為缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡復(fù)合終點。原發(fā)性顱內(nèi)出血和致命性出血為可能出現(xiàn)的不良事件，所以這幾點均包含在凈獲益評估內(nèi)。安全性方面的評估包括：皮疹、腹瀉、消化不良/惡心/嘔吐、任何與出血相關(guān)疾病、顱內(nèi)出血、胃腸道出血、肝功能異常隨機(jī)化患者總數(shù)n=19185R單用阿司匹林組（n=9586）單用氯吡格雷組（n=9599）劑量75mg/天劑量325mg/天300.2015.011.021CAPRIE：氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風(fēng)險達(dá)8.7%月缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風(fēng)險（%）氯吡格雷阿司匹林相對風(fēng)險降低8.7%CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-39.研究結(jié)果顯示：相比阿司匹林，氯吡格雷顯著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風(fēng)險達(dá)8.7%，P=0.043300.2015.011.022CAPRIE：氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血風(fēng)險下降25%，胃部不適風(fēng)險下降15%p<0.05CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-39.2.66%1.99%25%15%p<0.0517.59%15.01%研究