中國2018版急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南

中國(zhōnɡɡuó)診療指南（2018年版）急性(jíxìng)早幼粒細(xì)胞白血病1匯報(bào)(huìbào)人：吳鴻飛2018年11月21日第一頁，共三十六頁。整理課件概述(ɡàishù):急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）是一種特殊類型的急性髓系白血?。ˋML），絕大多數(shù)患者具有特異性染色體易位t（15;17）（q22;q12），形成PML-RARα融合基因，其蛋白產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞分化阻滯和凋亡(diāowánɡ)不足，是APL發(fā)生的主要分子機(jī)制。2第二頁，共三十六頁。整理課件概述(ɡàishù):APL易見于中青年人，平均發(fā)病年齡為44歲，APL占同期AML的10%~15%，發(fā)病率約0.23/10萬。APL臨床表現(xiàn)兇險(xiǎn)，起病及誘導(dǎo)治療過程中容易發(fā)生出血和栓塞而引起死亡。近三十年來，由于全反式維甲酸（ATRA）及砷劑的規(guī)范化臨床應(yīng)用，APL已成為基本不用進(jìn)行造血干細(xì)胞移植(yízhí)即可治愈的白血病。3第三頁，共三十六頁。整理課件01020304初診(chūzhěn)患者入院評估診斷(zhěnduàn)和分層治療(zhìliáo)療效評價(jià)和監(jiān)測目錄CONTENTS4第四頁，共三十六頁。整理課件01初診患者(huànzhě)入院評估第五頁，共三十六頁。一、病史(bìnɡshǐ)采集及重要體征1.年齡。2.此前有無血液病史（主要指骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性腫瘤等）。3.是否為治療(zhìliáo)相關(guān)性（包括放療、化療）。4.有無重要臟器功能不全（主要指心、肝、腎功能）。初診(chūzhěn)患者入院評估初診患者入院評估6第六頁，共三十六頁。整理課件二、實(shí)驗(yàn)室檢查(jiǎnchá)實(shí)驗(yàn)室檢查的目的是為明確診斷、治療方案選擇(xuǎnzé)、療效分析、預(yù)后分析和復(fù)發(fā)預(yù)測提供依據(jù)。初診(chūzhěn)患者入院評估初診患者入院評估實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)血液檢查免疫分型細(xì)胞遺傳學(xué)t(15;17)分子學(xué)檢測7第七頁，共三十六頁。整理課件1.血液檢查血常規(guī)、血型，外周血涂片(túpiàn)，生化，DIC相關(guān)指標(biāo)檢查，輸血前有關(guān)傳染性病原學(xué)檢查。初診患者入院(rùyuàn)評估初診(chūzhěn)患者入院評估8第八頁，共三十六頁。整理課件2.骨髓(ɡǔsuǐ)檢查（1）細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織化學(xué)：以異常的顆粒增多的早幼粒細(xì)胞增生為主，且細(xì)胞形態(tài)較一致,胞質(zhì)中有大小不均的顆粒，常見呈柴梱狀的Auer小體。FAB分型根據(jù)顆粒的大小將APL分為：①M(fèi)3a（粗顆粒型）；②M3b（細(xì)顆粒型）；③M3c（微顆粒型）：較少見，易與其他類型AML混淆。細(xì)胞化學(xué)：APL的典型特征表現(xiàn)為過氧化酶強(qiáng)陽性、非特異性酯酶強(qiáng)陽性且不被氟化鈉抑制、堿性磷酸酶和糖原染色（PAS）呈陰性或弱陽性。初診(chūzhěn)患者入院評估初診(chūzhěn)患者入院評估9第九頁，共三十六頁。整理課件（2）免疫分型：免疫分型在APL診斷中起到輔助作用。其典型表現(xiàn)(biǎoxiàn)：表達(dá)CD13、CD33、CD117和MPO，不表達(dá)或弱表達(dá)CD34、HLA-DR、CD11b、CD14、CD64、CD56。少數(shù)表達(dá)CD56患者提示預(yù)后較差。初診患者入院(rùyuàn)評估初診患者入院(rùyuàn)評估10第十頁，共三十六頁。整理課件（3）細(xì)胞(xìbāo)遺傳學(xué)：典型APL表現(xiàn)為t（15;17）（q22;q12）。變異型APL占2%，如t（11；17）（11q23;q12）、t（5；17）（5q35;q12）、t（11;17）（q13;q21）、der（17）、t（17;17）（q24;q12）、t（4;17）（q12;q21）、t（X;17）（p11;q21）、t（2;17）（q32;q21）、t（3;17）（q26;q21）、t（7;17）（q11;q21）、t（1;17）（q42;q21）等。5%的APL患者核型正常。常規(guī)染色體檢測有時(shí)還可發(fā)現(xiàn)除t（15；17）以外的附加染色體異常。初診(chūzhěn)患者入院評估初診患者入院(rùyuàn)評估11第十一頁，共三十六頁。整理課件（4）分子生物學(xué)：①PML-RARα融合基因：98%以上的APL患者存在PML-RARα融合基因,另有低于2%的APL患者為其他類型融合基因（見以下變異型APL診斷標(biāo)準(zhǔn)），檢測PML-RARα融合基因是診斷APL的最特異、敏感的方法之一，也是APL治療方案選擇、療效評價(jià)(píngjià)、預(yù)后分析和復(fù)發(fā)預(yù)測最可靠的指標(biāo)。實(shí)時(shí)定量PCR（RQ-PCR）可在99%的典型APL患者中檢出PML-RARα融合基因，但仍有1%的APL患者可出現(xiàn)假陰性。②基因突變：部分APL患者可伴有FLT3-ITD突變。初診患者(huànzhě)入院評估初診患者入院(rùyuàn)評估12第十二頁，共三十六頁。整理課件3．其他檢查心電圖，超聲心動圖（必要時(shí)），胸片，腹部B超或CT（必要時(shí)）。如外周血血小板計(jì)數(shù)及纖維蛋白原定量明顯下降，存在(cúnzài)嚴(yán)重出血傾向時(shí)，則不建議行PICC插管。初診患者入院(rùyuàn)評估13第十三頁，共三十六頁。整理課件02診斷(zhěnduàn)和分層第十四頁，共三十六頁。（一）診斷1．FAB分型為AML-M3。2．WHO2016年分型為伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常急性髓系白血病亞型下的APL伴PML-RARα陽性(yángxìng)。3．t（15;17）APL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：PML-RARα融合基因陽性或染色體/FISH證實(shí)t（15;17）（q22;q12）時(shí)可確診。診斷(zhěnduàn)和分層15第十五頁，共三十六頁。整理課件4．變異型APL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有APL的臨床特征、細(xì)胞(xìbāo)形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，細(xì)胞(xìbāo)遺傳學(xué)或分子生物學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)t（11;17）（11q23;q12）/PLZF-RARα、t（5;17）（5q35;q12）/NPM-RARα、t（11;17）（q13;q21）/NuMA-RARα、der（17）/STAT5b-RARα、t（17;17）（q24;q12）/PRKAR1A-RARα、t（4;17）（q12;q21）/FIP1L1-RARα、t（X;17）（p11;q21）/BCOR-RARα、t（2;17）（q32;q21）/OBFC2A-RARα、t（3;17）（q26;q21）/TBLR1-RARα、t（7;17）（q11;q21）/GTF2I-RARα、t（1;17）（q42;q21）/IRF2BP2-RARα、t（17;17）（17q21;q12）/STAT3-RARα。診斷(zhěnduàn)和分層16第十六頁，共三十六頁。整理課件1．ATRA聯(lián)合化療作為一線(yīxiàn)治療模式下的預(yù)后分層：（1）低危：WBC<10×109/L，PLT≥40×109/L。（2）中危：WBC<10×109/L，PLT<40×109/L。（3）高危：WBC≥10×109/L。診斷(zhěnduàn)和分層2．ATRA聯(lián)合砷劑作為一線治療(zhìliáo)模式下的預(yù)后分層：（1）低危：WBC<10×109/L。（2）高危：WBC≥10×109/L。（二）預(yù)后分層17第十七頁，共三十六頁。整理課件03治療(zhìliáo)第十八頁，共三十六頁。（一）低（中）危APL患者的治療1．ATRA+砷劑治療方案(fāngàn)【首選】2．ATRA+砷劑+其他化療治療方案【備選】3．ATRA+其他化療治療方案【砷劑不耐受或無砷劑藥品時(shí)】（二）高危APL患者的治療1．ATRA+砷劑+化療誘導(dǎo)、化療鞏固、ATRA/砷劑交替維持治療2．ATRA+砷劑+化療誘導(dǎo)、ATRA+砷劑鞏固、ATRA/6-MP/MTX維持治療（三）首次復(fù)發(fā)APL患者的治療（四）支持及其他治療治療(zhìliáo)19第十九頁，共三十六頁。整理課件1．ATRA+砷劑治療方案(fāngàn)【首選】（一）低（中）危APL患者(huànzhě)的治療維持(wéichí)治療全反式維甲酸（ATRA）+砷劑治療方案流程20第二十頁，共三十六頁。整理課件誘導(dǎo)治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1同時(shí)聯(lián)合三氧化二砷（簡稱亞砷酸）0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1，直到完全緩解（CR），總計(jì)(zǒngjì)約1個(gè)月[治療前WBC（4~10）×109/L，予以羥基脲1.0g，每日3次，口服,應(yīng)用天數(shù)按白細(xì)胞計(jì)數(shù)而定；治療前WBC<4×109/L，待治療中WBC>4×109/L時(shí)加羥基脲1.0g，每日3次，口服，應(yīng)用天數(shù)按白細(xì)胞計(jì)數(shù)而定；治療中WBC>10×109/L時(shí)，酌情加用蒽環(huán)類藥物或阿糖胞苷（Ara-C）]。ATRA25mg·m-2·d-1×2周，間歇2周，為1個(gè)療程，共7個(gè)療程。亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或者(huòzhě)復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1×4周，間歇4周，為1個(gè)療程，共4個(gè)療程?？傆?jì)約7個(gè)月。每3個(gè)月為1個(gè)周期。第1個(gè)月：ATRA25mg·m-2·d-1×2周，間歇2周；第2個(gè)月和第3個(gè)月亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1×2周，間歇2周。完成(wánchéng)3個(gè)周期，維持治療期共計(jì)約9個(gè)月。（一）低（中）危APL患者的治療（一）低（中）危APL患者的治療21第二十一頁，共三十六頁。整理課件2．ATRA+砷劑+其他化療治療方案(fāngàn)【備選】（一）低（中）危APL患者(huànzhě)的治療全反式維甲酸（ATRA）+砷劑+其他(qítā)化療治療方案流程22第二十二頁，共三十六頁。整理課件誘導(dǎo)治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1聯(lián)合亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1，直到CR；蒽環(huán)類或者(huòzhě)蒽醌類藥物控制白細(xì)胞增高?？蛇x方案：①HA方案：高三尖杉酯堿（HHT）2mg·m-2·d-1，第1~7天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。②MA方案：米托蒽醌（MIT）6~8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。③DA方案：柔紅霉素（DNR）40mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。④IA方案：去甲(qùjiǎ)氧柔紅霉素（IDA）8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。若第3次鞏固化療后未達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰，可加用IDA（8mg·m-2·d-11，第1~3天）和Ara-C（1.0g/m2，每12h1次，第1~3天）。必須達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰后方可開始維持治療。每3個(gè)月為1個(gè)周期，第1個(gè)月：ATRA25mg·m-2·d-1×14d，間歇(jiànxiē)14d；第2個(gè)月和第3個(gè)月：亞砷酸0.16mg·m-2·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·m-2·d-1×14d，間歇14d。完成8個(gè)周期，維持治療期總計(jì)約2年。（一）低（中）危APL患者的治療（一）低（中）危APL患者的治療23第二十三頁，共三十六頁。整理課件誘導(dǎo)治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1直到(zhídào)CR，DNR45mg·m-2·d-1靜脈注射或IDA8mg·m-2·d-1靜脈注射，第2、4、6天ATRA25mg·m-2·d-1×14d+DNR（45mg·m-2·d-1靜脈注射(jìnɡm(xù)àizhùshè)）或IDA（8mg·m-2·d-1靜脈注射）×3d，間歇28d，為1個(gè)療程。共2個(gè)療程。每3個(gè)月為1個(gè)周期：ATRAmg·m-2·d-1，第1~14天；6-巰基嘌呤（6-MP）50~90mg·m-2·d-1，第15~90天；甲氨蝶呤（MTX）5~15mg/m2，每周1次，共11次。共8個(gè)周期，維持治療(zhìliáo)期總計(jì)約2年余。（一）低（中）危APL患者的治療（一）低（中）危APL患者的治療3．ATRA+其他化療治療方案【砷劑不耐受或無砷劑藥品時(shí)】24第二十四頁，共三十六頁。整理課件誘導(dǎo)治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1聯(lián)合(liánhé)亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1，直到CR；DNR45mg·m-2·d-1或IDA8mg·m-2·d-1第1~3天。可選用以下方案：①HA方案：HHT2mg·m-2·d-1，第1~7天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。②MA方案：MIT6~8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。③DA方案：DNR45mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。④IA方案：IDA8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。若第3次鞏固化療后未達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰，可加用IDA（8mg·m-2·d-1，第1~3天）和Ara-C（1.0g/m2，每12h1次，第1~3天）。必須(bìxū)達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰后方可開始維持治療。每3個(gè)月為1個(gè)周期，第1個(gè)月：ATRA25mg·m-2·d-1×14d，間歇(jiànxiē)14d；第2個(gè)月和第3個(gè)月：亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1×14d，間歇14d。完成8個(gè)周期，維持治療期總計(jì)約2年。（一）低（中）危APL患者的治療（二）高危APL患者的治療1．ATRA+砷劑+化療誘導(dǎo)、化療鞏固、ATRA/砷劑交替維持治療25第二十五頁，共三十六頁。整理課件誘導(dǎo)治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1，第1~36天；亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第9~36天；IDA6~12mg·m-2·d-1，靜脈注射(jìnɡm(xù)àizhùshè)，第2、4、6、8天。①ATRA25mg·m-2·d-1，第1~28天+亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第1~28天；②ATRA25mg·m-2·d-1，第1~7、15~21、29~35天+亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第1~5、8~12、15~19、22~26、29~33天。每3個(gè)月為1個(gè)周期：ATRA25mg·m-2·d-1，第1~14天；6-MP50~90mg·m-2·d-1，第15~90天；MTX5~15mg/m2，每周1次，共11次。共8個(gè)周期，維持治療(zhìliáo)期總計(jì)約2年余。（一）低（中）危APL患者(huànzhě)的治療（二）高危APL患者的治療2．ATRA+砷劑+化療誘導(dǎo)、ATRA+砷劑鞏固、ATRA/6-MP/MTX維持治療26第二十六頁，共三十六頁。整理課件首次復(fù)發(fā)APL患者一般采用亞砷酸±ATRA±蒽環(huán)類化療進(jìn)行再次誘導(dǎo)治療。誘導(dǎo)緩解后必須進(jìn)行鞘內(nèi)注射(zhùshè)，預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）。再次緩解（細(xì)胞形態(tài)學(xué)）者進(jìn)行PML-RARα融合基因檢測，融合基因陰性者行自體造血干細(xì)胞移植或亞砷酸鞏固治療（不適合移植者）6個(gè)療程，融合基因陽性者進(jìn)入臨床研究或行異基因造血干細(xì)胞移植。再誘導(dǎo)未緩解者可加入臨床研究或行異基因造血干細(xì)胞移植。（三）首次復(fù)發(fā)APL患者(huànzhě)的治療27第二十七頁，共三十六頁。整理課件1．臨床凝血功能障礙和出血癥狀嚴(yán)重者：首選為原發(fā)病的治療。支持治療如下：輸注單采血小板以維持PLT≥（30~50）×109/L；輸注冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物和冰凍血漿維持纖維蛋白原>1500mg/L及PT和APTT值接近正常。每日監(jiān)測DIC相關(guān)(xiāngguān)指標(biāo)直至凝血功能正常。如有纖溶異常，應(yīng)快速給予ATRA。如有器官大出血，可應(yīng)用重組人凝血因子Ⅶa。2．高白細(xì)胞APL患者的治療：不推薦白細(xì)胞分離術(shù)?？山o予水化及化療藥物。（四）支持(zhīchí)及其他治療28第二十八頁，共三十六頁。整理課件3．APL分化綜合征：臨床表現(xiàn)為以下7個(gè)表現(xiàn)：不明原因發(fā)熱、呼吸困難、胸腔或心包積液、肺部浸潤、腎臟衰竭、低血壓、體重增加5kg，符合2~3個(gè)者屬于輕度分化綜合征，符合4個(gè)或更多個(gè)者屬于重度分化綜合征。分化綜合征通常發(fā)生于初診或復(fù)發(fā)患者，WBC>10×109/L并持續(xù)增長者，應(yīng)考慮(kǎolǜ)停用ATRA或亞砷酸，或者減量，并密切關(guān)注體液容量負(fù)荷和肺功能狀態(tài)，盡早使用地塞米松（10mg，靜脈注射，每日2次）直至低氧血癥解除。（四）支持(zhīchí)及其他治療29第二十九頁，共三十六頁。整理課件4．砷劑不良反應(yīng)監(jiān)測：治療前進(jìn)行心電圖（評估有無QT間期延長）檢查(jiǎnchá)，外周血的肝功能和腎功能相關(guān)檢查(jiǎnchá)；同時(shí)要注意口服砷劑患者的消化道反應(yīng)。5．CNSL的預(yù)防和治療：低中危APL患者，ATRA聯(lián)合砷劑作為一線治療方案中建議預(yù)防性鞘內(nèi)治療；高危APL或復(fù)發(fā)患者，因發(fā)生CNSL的風(fēng)險(xiǎn)增加，對這些患者應(yīng)進(jìn)行至少2~6次預(yù)防性鞘內(nèi)治療。對于已診斷CNSL患者，按照CNSL常規(guī)鞘內(nèi)方案執(zhí)行。（四）支持(zhīchí)及其他治療30第三十頁，共三十六頁。整理課件6．APL誘導(dǎo)治療期間不主張應(yīng)用G-CSF。7．對于有高凝及血栓形成的患者可應(yīng)用抗凝藥物進(jìn)行治療。8．肺功能損害：治療中應(yīng)注意(zhùyì)肺功能情況。9．腎功能