機體對藥物的作用藥動學

第三章機體對藥物的作用—藥動學

第一節(jié)藥物的體內過程

●藥物轉運指藥物在體內的吸收、分布及排泄過程●藥物消除指代謝變化過程(生物轉化或藥物的代謝)及排泄

吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄eliminationFreeBound組織器官游離型藥結合型藥吸收排泄生物轉化一、藥物的跨膜轉運生物膜（一）被動轉運藥物分子只能由濃度高的一側擴散到濃度低的一側，不需消耗ATP，只能順濃度差轉運簡單擴散又稱脂溶擴散濾過又稱水溶擴散易化擴散又稱載體轉運解離程度與脂溶性

1.簡單擴散膜兩側不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動運轉達平衡時，膜兩側濃度比較：例：某弱酸性藥物pKa=5.4分子型離子型藥物總量

（分子型+離子型）血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物，借助膜兩側的流體靜壓和滲透壓差被水攜帶到低壓側的過程。如腎小球濾過2.濾過又稱水溶擴散通過細胞膜上的某些特異性蛋白質-通透酶幫助而擴散，不需供應ATP膜上存在多種離子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+電壓依賴性通道（VDC）受膜兩側電位差的影響.化學依賴性通道（CDC）主要受化學物質決定3.易化擴散又稱載體轉運轉運需要膜上的特異性載體蛋白需要消耗ATP，因由低濃度或低電位差的一側轉運到較高的一側。如Mg2+－ATP酶（鈣泵）、兒茶酚胺再攝取的胺泵等胞飲（胞飲、入胞）某些液態(tài)蛋白質或大分子物質，可通過生物膜的內陷形成小胞吞噬而進人細胞內。胞吐胞吐又稱胞裂外排或出胞。遞質釋放(二)主動轉運（逆流轉運）（三）膜動轉運（一）藥物的吸收

吸收是指藥物從用藥部位進人血液循環(huán)的過程。

二、藥物的吸收和影響因素消化道吸收

注射部位的吸收呼吸道吸收皮膚和粘膜吸收完整的皮膚吸收能力差，外用藥物主要發(fā)揮局部作用。粘膜遠較皮膚的吸收能力強肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油劑、混懸劑或植人片可在局部滯留，吸收慢

1.消化道吸收

口服吸收的主要部位是小腸。藥物從胃腸道吸收后，都要經過門靜脈進人肝，再進人血液循環(huán)。舌下給藥或直腸給藥，而分別通過口腔、直腸和結腸的粘膜吸收2.注射部位的吸收

3.呼吸道吸收

小分子脂溶性、揮發(fā)性的藥物或氣體如乙醚、異丙腎上腺素氣溶膠等及氣霧劑，可從肺泡上皮細胞迅速吸收4.皮膚和粘膜吸收藥品的理化性質首過效應（首關效應）口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經過門靜脈到肝，再進人體循環(huán)。有些藥物在通過胃、腸粘膜及肝時極易代謝，進人體循環(huán)量減少，這種現象稱首過效應。吸收環(huán)境胃的排空、腸蠕動的快慢、胃內容物的多少等（二）影響藥物吸收的因素硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水楊酸、派醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等都有明顯的首過效應三、藥物的分布和影響因素

分布：藥物吸收后，通過各種生理屏障到體內各處。藥物經血液轉運到組織器官的過程。影響的主要因素如下：

與血漿蛋白（白蛋白為主）結合局部器官血流量組織的親和力體液pH和藥物的理化性質胞內7.0，胞外7.48體內屏障游離型藥物與藥理作用強度密切相關●結合型藥物由于分子量增大，不能跨膜轉運、被代謝和排泄,蛋白結合率高的藥物，在體內消除較慢，作用維持時間較長●藥物作用強度結合率●藥物之間產生相互作用，影響藥物作用和毒性，●易產生過敏反應血漿蛋白結合局部器官血流量血流豐富的器官，藥物吸收后，可迅速達到較高濃度。重分布。組織的親和力在生理情況下細胞內液pH約7.0，細胞外液pH約7.48。弱酸性藥物易自細胞內向細胞外轉運，細胞外濃度高弱堿性藥物則相反，在細胞內濃度較高

體液pH和藥物的理化性質●血腦屏障是由血一腦、血一腦脊液及腦脊液一腦三種屏障組成●胎盤屏障胎盤將母親與胎兒血液隔開有些藥物能進人胎兒循環(huán)，引起畸胎或對胎兒有毒性體內屏障

定義藥物在體內發(fā)生結構的變化

后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加

步驟：Ⅰ相反應（第一步）氧化還原水解極性增加Ⅱ相反應（第二步）結合反應極性進一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸四、藥物的代謝（藥物轉化）部位：肝臟微粒體

肝外部位：intestines,kidneys,brain等主要酶系：專一性酶如ChE,MAO等非專一性酶

肝微粒體混合功能氧化酶系（肝藥酶）藥物相互作用

特點特異性低活性有限個體差異大可被藥物誘導或抑制臨床意義：肝藥酶誘導劑肝藥酶抑制劑藥物相互作用1.腎排泄

五、藥物的排泄影響藥物排泄的因素有●尿液pH，青霉素和丙磺舒

●血漿蛋白結合率高的藥物排泄較慢。

●腎小球濾過●腎小管分泌2.膽汁排泄

肝腸循環(huán)指許多藥物經肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，在腸腔經門靜脈回到肝3.其他乳腺排泄、唾液、淚水或汗液排泄等。第二節(jié)藥物代謝動力學基本概念一、血藥濃度一時間曲線的意義

峰值(Cmax)達峰時間(Tpeak)血漿半衰期(t1/2)曲線下面積(AUC)1.不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)時間均可有明顯差別。2.給藥劑量的大小和分布情況，亦可影響藥一時曲線的形態(tài)二、給藥途徑與藥一時曲線三、生物利用度藥物制劑被機體吸收的速率和吸收程度的一種量度。絕對生物利用度F=口服等量藥物AUC×100%靜注等量藥物AUC

相對生物利用度F=受試藥AUC×100%標準藥AUC指藥物在體內分布達到動態(tài)平衡時，體內藥量與血藥濃度的比值（Vd或V）意義

●表示藥物在組織中的分布范圍血藥濃度越高，Vd越?。环粗?，Vd越大?！袂笏闼幋鷦恿W參數四、表觀分布容積五、半衰期（t1/2）指血藥濃度降低一半所需要的時間t1/2=0.693/k意義

●根據t1/2確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2

●反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調整給藥劑量●預測連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)血藥水平或稱坪值的時間，即需經過該藥的4~5個t1/2才能達到。相反，停藥后經過4~5個t1/2后，血藥濃度約下降95％。

1.一級動力學消除指藥物的消除速率與血藥濃度成正比●單位時間內消除某恒定比例的藥量●消除速率與血藥濃度有關●半衰期恒定六、速率過程（轉運、消除）指單位時間內消除相等量的藥物（超過機體的消除能力）●單位時間消除恒量的藥物●消除速率與藥量或濃度無關●半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化。2.零級動力學消除3.非線性動力學消除●在血藥濃度過高時，以零級動力學消除，●在治療劑量時，血藥濃度按一級動力學消除如乙酰水楊酸、茶堿、苯妥英鈉、普萘洛爾等●在非線性動力學這一類型，其t1/2在很低濃度時，可用一級動力學的公式；在很高濃度時，可用零級動力學的公式。4.清除率（CL）

指單位時間內，從體內清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除，（單位ml．min·kg-1）。CL＝Vd·Ke或0.693·Vd／t1/2或CL＝FD/AUC七、房室模型房室模型僅是便于進行藥動學分析的一個概念。是假設人體作為一系統(tǒng)，內分成若干房室。藥物進人體內可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等●分布相（α相）：給藥后血藥濃度迅速下降，表示藥物立即隨血流進人中央室，然后再分布到周邊室。同時也有部分藥物經代謝、排泄而消除?！裣啵é孪啵悍植贾饾u達到平衡后，表示血藥濃度的下降主要是由于藥物從中央室消除。周邊室的藥物濃度則按動態(tài)平衡規(guī)律二室模型分布的特征八、多次用藥藥時曲線一鋸齒形曲線穩(wěn)態(tài)血濃度（Css）藥物以一級動力學消除時，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高并當給藥速度和消除速度達平衡時血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css。藥物的生物利用度血漿半衰期每次劑量（mg/kg）用藥間隔時間藥物的表觀分布容積和每日用藥總量等1．影響鋸齒形曲線的主要因素為：2．等量多次用藥的藥時曲線特點●坪濃度高低與每日總量成正比●坪濃度高限與低限之間的波動幅度與每日用藥量成正比；每日量相同，與給藥次數有關●趨坪時間需要4~5個半衰期，達穩(wěn)態(tài)后給藥量等于消除量演講完畢，謝謝觀看！EXECUTIONNEW202X/01總經理執(zhí)行力提升訓練xxxx企業(yè)管理咨詢有限公司主講：01.關于執(zhí)行——綜述點擊此處添加正文。03.保障制度體系的高效運行點擊此處添加正文。05.提升管理者的執(zhí)行力點擊此處添加正文。02.建立執(zhí)行型的企業(yè)文化點擊此處添加正文。04.選拔執(zhí)行型人才點擊此處添加正文。目錄企業(yè)缺乏執(zhí)行力的后果一、關于執(zhí)行——綜述缺乏執(zhí)行力，戰(zhàn)略變形缺乏執(zhí)行力，制度紙上談兵缺乏執(zhí)行力，計劃打折或偏向缺乏執(zhí)行力，企業(yè)喪失機會缺乏執(zhí)行力，組織失去生命力一、關于執(zhí)行——綜述為什么執(zhí)行難？有無數的人擁有卓越的智慧，但只有那些懂得如何執(zhí)行的人獲得成功。無數的企業(yè)擁有偉大的構想，但只有那些懂得如何執(zhí)行的公司獲得成功。一、關于執(zhí)行——綜述執(zhí)行：一個被長期忽視的主題■破落貴族之后劉備，通過廣施仁德，遠播賢名，使得文有臥龍、鳳雛輔佐，武有關、張、趙云鼎力相助，逐步實施三分天下的戰(zhàn)略方針，最終以一介織席販履的庶民成為開創(chuàng)蜀國大業(yè)的一代君王。戰(zhàn)略：得人心者得天下失人心著失天下執(zhí)行：文：三顧茅廬武：三結義一、關于執(zhí)行——綜述執(zhí)行是什么？為什么一介織席販履的庶民會成為一代君王？■有人作過統(tǒng)計：在世界五百強里面，美國西點軍校畢業(yè)出來的懂事長有一千多名，副的也有二千多名，總經理然后董事一級以上的是五千多名。■任何一個商學院都沒有培養(yǎng)出來這么多！一、關于執(zhí)行——綜述執(zhí)行是什么？為什么任何一個商學院都沒有西點軍校培育的這么多優(yōu)秀人才準時、守紀、嚴格、正直、剛毅，正是企業(yè)優(yōu)秀員工必備的素質。一、關于執(zhí)行——綜述西點軍校對學生的要求海爾如何從一個集體小廠成為中國家電巨頭？戰(zhàn)略：服務支撐品牌執(zhí)行：服務隊伍超一流的執(zhí)行能力一、關于執(zhí)行——綜述執(zhí)行是什么？為什么張瑞敏能夠將海爾從一個集團小廠建成中國家電巨頭？■在我們從事的每一個行業(yè)都成為第一名或第二名，我們將通過革命性的變革，使之既具有大公司的強勢又具有小公司靈活精干。因為GE擁有這樣一個制度化的高效系統(tǒng)，GE可以做到所有的重大戰(zhàn)略舉措一經提出，在一個月內就能夠完全進入操作狀態(tài)，而且總是可以在第一個循環(huán)就能在財務上獲得很好的效果?！狦E2001年年報一、關于執(zhí)行——綜述執(zhí)行是什么？為什么GE夸口：所有的重大戰(zhàn)略舉措一經提出，在一個月內就能夠完全進入操作狀態(tài)■重要的是你能夠做到多少好點子，而不只是想到多少好點子一、關于執(zhí)行——綜述GE管理基本理念：管理簡單化（Managinglessismanagingbetter）一、關于執(zhí)行——綜述中國企業(yè)為什么普遍缺乏核心競爭力?——執(zhí)行力太差

一、關于執(zhí)行——綜述執(zhí)行力問題是由三大原因造成的——文化原因：由于文化導致的執(zhí)行問題制度原因：由于制度導致的執(zhí)行問題人員原因：由于管理水平導致的執(zhí)行問題1、中國是一個人治社會，我們講究“用人不疑，疑人不用”，能人第一，制度第二，而現代企業(yè)制度講究的是“用人要疑”，制度第一，能人第二。2、中國是一種清淡文化，我們講究“大道無術”，缺乏量化管理傳統(tǒng)，而現代企業(yè)管理講究“大道有術”—量化管理。3、中國是一種面子文化，我們講究“以情理服人”，情在前，理在后，而現代企業(yè)是一種利益文化，講究“以理情服人”，理在前，情在后。一、關于執(zhí)行——綜述文化原因導致的執(zhí)行問題：制度變形，結果是再好的制度也執(zhí)行不下去；熟人環(huán)境里永遠實現不了職業(yè)化自己做（能人體制）執(zhí)行就是做事別人做（法治體制）一、關于執(zhí)行——綜述制度原因導致的執(zhí)行問題：1、真正的執(zhí)行的根本出路在于對原則的始終追求，世界上所有偉大的執(zhí)行人才心中都有一個偉大的原則，所以執(zhí)行是一種戰(zhàn)略，是一種對實現原則的不斷選擇的過程。2、員工是最大的資產，執(zhí)行力問題的真相實際上是，如果沒有執(zhí)行，那么公司就會是負債，就必然導致公司的衰亡，執(zhí)行就是將人力資產負債轉化為贏利。（與財務并不完全一致）3、優(yōu)秀的執(zhí)行人才是免費的，平庸的人才是昂貴的，當領導人缺乏勇氣與任人唯親時，這就意味著企業(yè)最大的資產被浪費了。一、關于執(zhí)行——綜述人的原因導致的執(zhí)行問題：管理者的基本職業(yè)認知提升執(zhí)行力需要職業(yè)化管理是什么？管理就是運用手中的資源去達到目標計劃組織領導控制人財物技訊時管理者應努力追求個人成就績效管理就是監(jiān)督和控制業(yè)務與管理的輕重管事與管人注重過程與注重結果管理者主要是對他們的上級領導負責管理者的六大霧區(qū)中層管理者的角色功能承上承擔單位職責達成組織目標執(zhí)行上司的指示啟下做好組織的管理帶領團隊達成任務使各項資源充分有效發(fā)揮平行間協調公關中層管理者的角色功能

描述你心中所期待的上級描述你心中所希望的部屬小組匯總課堂活動

中層管理者的角色功能一：下屬作為下屬的角色——職務代理人作為下屬的四項職業(yè)準則作為下屬職業(yè)經理常見的角色錯位準則一你的職權基礎是來自于上司的委托或任命準則二你是上司的代表，你的言行是一種職務行為準則四在職權范圍內做事（不要錯位）服從并堅決地執(zhí)行上司的決定（不論對與錯）職業(yè)準則作為下屬的四項職業(yè)準則

準則三作為下屬職業(yè)經理常見的角色錯位錯位一：民意代表錯位二：領主（善意的；無意的；有意的）錯位三：向上錯位錯位四：自然人（同情；沉默；反對；支持）我們的使命，主要是為了實現和上級的目標，或者是為了完成組織的目標中層管理者的角色功能二：同事職業(yè)經理之間是“內部客戶關系”不能把對方看成客戶的原因分析內部客戶的原則和理念內部客戶服務的四個特性實現內部客戶服務的保障職業(yè)經理之間是內部客戶關系良好的客戶服務的特征是：充分了解客戶的需求及時、周到讓客戶滿意您是我的客戶！職業(yè)經理之間是內部客戶關系

如果公司里的全體經理，都能夠以對方為客戶，都將對方的滿意視為自己職責履行好壞的標準，根據對方實現工作目標所需要的相應支持安排自己的工作。那么，這將是一個不可戰(zhàn)勝的、高績效的團隊，一個“夢之隊”、一個“勝利之師”。不能把對方看成客戶的原因分析外部客戶是我們的“衣食父母”，得罪不起。而內部卻沒有這樣的意識；通常情況下人們比較認同“管”與“被管”的角色；都認為自己職責的價值最大；對職責理解的偏差。內部客戶的原則和理念其他經理與我之間是客戶關系，他是客戶，我是供應商；同事是我的衣食父母；將同事當作是外部客戶（虛擬各部門為獨立的公司）；克服“客戶陷阱”；從以職責為中心，向內部客戶的需求為中心轉變；讓內部客戶滿意實現內部客戶服務的保障在內部，以內部客戶為中心建立工作流程和工作目標；建立以內部客戶滿意為導向的績效考核體制；建立相應的獎懲和淘汰機制。持續(xù)的訓練，所有經理都能養(yǎng)成一種正確的行為習慣。中層管理者的角色功能三：上司經理人角色的七大變化在工作內容上，從做業(yè)務到做管理；在實現方式上，從野牛型到野雁型；在工作方式上，從個性化到組織化；在人際關系上，從感情關系到事業(yè)關系；在目標上，從個人目標到團隊目標；在工作力度上，從守成到變革；在管理方式上，從指揮到授權角色認知管理能力業(yè)務能力業(yè)務員型精英型墮落型官僚型高階方針先見力創(chuàng)造美天好人情變革權放心人性化中階方法計劃力改善善人惡人理應變責操心合理化基層行動實行力維持真地戇人法不變利安心標準化中層的角色企業(yè)執(zhí)行力執(zhí)行綜述建立執(zhí)行型的企業(yè)文化保障制度運行選拔執(zhí)行型人才管理者的執(zhí)行能力企業(yè)執(zhí)行力的系統(tǒng)模型01.關于執(zhí)行——綜述點擊此處添加正文。03.保障制度體系的高效運行點擊此處添加正文。05.提升管理者的執(zhí)行力點擊此處添加正文。02.建立執(zhí)行型的企業(yè)文化點擊此處添加正文。04.選拔執(zhí)行型人才點擊此處添加正文。目錄二、建立執(zhí)行型的企業(yè)文化一曲“敖包相會”使得內蒙古的敖包名聲遠揚。去過內蒙你就會知道，原來此“敖包”并非是蒙古包，而是一種由大小石塊堆積而成的圓形的實心的包狀“建筑”。在敖包上面，豎立有木幡桿，上面還掛有一些五色彩帶。在蒙古語中，敖包就是“堆”的意思。它通常建在山頂、湖畔或者灘中醒目之處。據說在敖包旁繞三圈，然后再揀三塊石頭丟到包上，這樣就會得到神靈的庇佑；并且，每年陰歷六月舉行的“祭敖包”的宗教活動也是蒙古人最隆重的儀式之一。然而經過考證，敖包先于神學的意義卻是一種草原中的導航標志。按理說，建造路標是人人得益的事情，并且，牧民每每遇到路標時奉獻幾塊石頭也不是什么難事，然而，放牧時還要留意石塊并且一路要攜帶直到遇到路標，的確是件辛苦的活。更何況有那多人貢獻，某個人的幾塊石頭也就無足輕重了。但是如果大家都這么想，那么路標的建設成本的分擔就變得棘手了，誰都需要路標，但是誰都有讓別人去添磚加瓦自己卻坐享其成的心態(tài)，最終好事難成。

聰明的蒙古人的解決方案讓人拍案叫絕，他們賦予了功能性的路標以宗教的意義，讓路過的每個人，都自覺地對發(fā)揮路標功能的敖包進行建設，在祈福中，完成了自己的貢獻。并非虛構的故事——敖包的故事告訴我們：沒有信仰，制度就形同虛設；沒有信仰，就不會產生執(zhí)行力。二、建立執(zhí)行型的企業(yè)文化企業(yè)文化——企業(yè)的社會運行機制二、建立執(zhí)行型的企業(yè)文化企業(yè)文化——企業(yè)的核心價值體系，企業(yè)的社會運營機制企業(yè)運行系統(tǒng)分析：

企業(yè)運行的基本硬件系統(tǒng)：——戰(zhàn)略、組織結構、流程、制度等

企業(yè)運行的基本軟件系統(tǒng)：——文化，以及由此產生的人的信念、理念與行為習慣操作層制度層理念層企業(yè)文化建設的關鍵：由文化理念轉化為行為習慣執(zhí)行型文化的基本作用模式二、建立執(zhí)行型的企業(yè)文化執(zhí)行型文化的基本要素責任結果導向客戶第一務實精神速度高標準團隊協作問題分析：國企、民企、外企執(zhí)行文化的差異二、建立執(zhí)行型的企業(yè)文化二、建立執(zhí)行型的企業(yè)文化企業(yè)文化就是老板文化？在外企里，員工喜歡把自己的上司稱為老板，在民企或國企里員工通常把企業(yè)的創(chuàng)始人或出資人稱為老板，而自己的上司稱為領導?！癇OSS”的另一釋義：“有支配權的人”。在外企里你的上司絕對是可以決定你是否在這個職位繼續(xù)工作的人，所以在外企里你的上級既是領導也是老板，而在中國的民企或國企里卻未必如此，這就是老板文化的差異從轉變觀念開始領導的行為決定其他人的行為從細微的變化開始自上而下的運作模式：高層研討——確定方案（行動宣言）——層層推行——各種方式的傳播建立績效目標導向的價值評價與分配體系績效考核標準——績效結果+關鍵行為要素績效與薪酬直接掛鉤績效與職業(yè)發(fā)展直接結合執(zhí)行型文化的建設過程考核制度和激勵制度是企業(yè)文化最直接的體現二、建立執(zhí)行型的企業(yè)文化團隊