某西藥質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求

藥品（西藥）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的技術(shù)要求江蘇省藥品檢驗(yàn)所周幗雄原料藥物原料藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份確證后，應(yīng)對(duì)其理化性質(zhì)、純度、含量（效價(jià)）測(cè)定進(jìn)行研究，在此基礎(chǔ)上制定能保證藥品安全有效、科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。一、名稱包括中文名、漢語(yǔ)拼音名和英文名。中、英文名稱參見(jiàn)國(guó)家藥典委員會(huì)編篡的《中國(guó)藥品通用名稱》。二、有機(jī)藥物的結(jié)構(gòu)式按照世界衛(wèi)生組織（WHO）擬訂的“藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式書(shū)寫(xiě)指南”繪制。三、分子式與分子量凡組成明確的單一化合物，以及主成分已明確的多組分抗生素，均應(yīng)列出分子式。分子式中的元素符號(hào)按國(guó)際上的慣例排列，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金屬元素）均應(yīng)按元素符號(hào)的英文字母順序依次排在其后，原子數(shù)寫(xiě)在該元素符號(hào)的右下側(cè)。分子量按最新國(guó)際原子量表計(jì)算，最終數(shù)值書(shū)寫(xiě)至小數(shù)點(diǎn)后第二位。混合物或組分不定者，一般不列分子式與分子量。四、含量限度化學(xué)合成藥，或檢測(cè)辦法完善可以保證其質(zhì)量的單一提取物應(yīng)寫(xiě)出其化學(xué)名。含量限度是指按規(guī)定的測(cè)定方法測(cè)得本品應(yīng)含“有效物質(zhì)”的限度。為了能正確反映藥品的含量，一般換算成干燥品的含量，并按檢查項(xiàng)下所規(guī)定的“干燥失重”或“水分”分別寫(xiě)成“按干燥品計(jì)算”或“按無(wú)水物計(jì)算”。含量限度，除用“效價(jià)測(cè)定”的抗生素或生化藥品采用效價(jià)單位表示外，其他用“含量測(cè)定”的藥品均以含有效物質(zhì)的百分?jǐn)?shù)表示。含量限度一般應(yīng)規(guī)定有上、下限，其數(shù)值一般應(yīng)準(zhǔn)確至0.1%，當(dāng)含量的高限不得超過(guò)101.0%時(shí)，可不寫(xiě)出上限。含量限度的百分?jǐn)?shù)均系指重量百分?jǐn)?shù)，不必寫(xiě)上“（g／g）”，但對(duì)液體或氣體藥品，其含量百分?jǐn)?shù)之后應(yīng)加注“（g／g）”或“（ml／ml）”，使之更為明確。五、性狀應(yīng)分別描述藥品的外觀色澤、臭味、結(jié)晶形狀，和一般的穩(wěn)定情況及物理常數(shù)。1、對(duì)于外觀的描述，氣或液體一般用“無(wú)色”，固體藥物用“白色”或“類白色”，盡量避免用特殊的形容詞如琥珀色等，有色藥物應(yīng)根據(jù)應(yīng)有的色澤加以描述。臭，是指藥品本身所固有的，不包括因混有不應(yīng)有的殘留有機(jī)溶劑而帶入異臭，具有特有味覺(jué)的藥品，必須加以記述，如酸、辣、等，但毒藥、劇藥、麻醉藥可不作“味”的記述。凡有引濕、風(fēng)化、遇光變質(zhì)等與貯藏條件有關(guān)的性質(zhì)均應(yīng)擇要記述。2、溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，在一定程度上反映藥品的純度，在其溶劑選擇上，應(yīng)盡量采用與藥品溶解特性密切相關(guān)、與精制、質(zhì)量測(cè)定、制劑處方與工藝有關(guān)的溶劑，一般采用藥典凡例中分等級(jí)的方式（極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶），品種應(yīng)簡(jiǎn)化，并避免使用昂貴或不常用的溶劑，在酸或堿性溶液中的溶解度放在最后，所用酸或堿性溶液要明確注明名稱和濃度（不要用稀酸或稀堿）可列表：表1溶解度測(cè)定結(jié)果溶劑稱量溶劑體積溶質(zhì)與溶劑比溶解情況結(jié)論水0.96g0.8ml1:0.9完全溶解極易溶解乙醇0.98g5ml1:5完全溶解易溶丙酮0.95g160ml1:160完全溶解微溶異丙酮1mg10ml1:10000不完全溶解幾乎不溶性狀項(xiàng)下記述的外觀、臭、味,是一種感觀規(guī)定,正文品種中僅作一般性描述,沒(méi)有確切的法定檢驗(yàn)方法;USP和在“GeneialNotices”中雖均列有“氣味的檢查方法”，但明確指出氣味僅是說(shuō)明性的，不構(gòu)成法定標(biāo)準(zhǔn)的組成部分。USP自20版起，已將“性狀”和“溶解度”自正文品種中刪去，而匯總列于全書(shū)后部的參考表中，并說(shuō)明它們不是純度的標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法，不作為法定標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)考慮到藥品的外觀性狀與其質(zhì)量間有一定關(guān)聯(lián)，可對(duì)藥品的質(zhì)量作出初步評(píng)價(jià)，故在中國(guó)藥典的正文中仍予以保留，但在凡例中明確“遇有對(duì)藥品的晶型、細(xì)度或溶液的顏色需作嚴(yán)格控制時(shí)，應(yīng)在檢查項(xiàng)下另作具體規(guī)定。對(duì)于藥品的溶解度，尤其是在出現(xiàn)明顯異常的情況時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步研究以發(fā)現(xiàn)問(wèn)題（如有機(jī)堿的鹽，因在成鹽工藝中加入酸量不足，而影響在水中的溶解度）；溶解度在一定程度上反映藥品的純度，這與BP和USP的“不作法定要求”有所不同，并明確“遇有對(duì)在特定溶劑中的溶解性能需作嚴(yán)格控制時(shí)，應(yīng)在檢查項(xiàng)下另作具體規(guī)定，如甲醇溶液的澄清度（奮乃靜）。3、物理常數(shù)（相對(duì)密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、粘度、酸值、皂化值、羥值、碘值、吸收系數(shù)）是檢定藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)該藥品特性或檢定的需要，選載有關(guān)的物理常數(shù)，一般固體藥品需測(cè)定熔點(diǎn)、吸收系數(shù)、晶型等。液體藥品要測(cè)定沸程、相對(duì)密度、粘度、折光率等。具有手性中心的藥品如系天然物提取的單體或合成拆分得單一旋光物，應(yīng)測(cè)定比旋度并證明其光學(xué)純度，如屬油脂類藥品，除相對(duì)密度、折光、熔點(diǎn)等外，還要測(cè)定其酸值、碘值、羥值、皂化值等。物理常數(shù)的測(cè)定結(jié)果，不僅對(duì)藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純雜程度，因而數(shù)值范圍規(guī)定必須明確并切合實(shí)際，不要用“約”字。制訂理化常數(shù)范圍則是以臨床用藥品（3--5批）測(cè)得的數(shù)據(jù)為依據(jù)而制訂，研究時(shí)盡量查閱國(guó)內(nèi)外的現(xiàn)行版藥典及文獻(xiàn)資料或國(guó)外對(duì)照藥品的實(shí)測(cè)值進(jìn)行比較。物理常數(shù)測(cè)定必須用精制品，測(cè)定方法應(yīng)按中國(guó)藥典附錄進(jìn)行測(cè)定，在操作中另有特殊要求應(yīng)注明經(jīng)過(guò)按規(guī)定方法的檢定，并注明儀器型號(hào)，各常數(shù)至少應(yīng)測(cè)定三次。⑴熔點(diǎn)已知結(jié)構(gòu)的化學(xué)原料藥，熔點(diǎn)是重要的物理常數(shù)之一。根據(jù)熔點(diǎn)、熔距，可鑒別、檢查該藥品的純雜程度熔點(diǎn)范圍一般為3℃—4℃，個(gè)別品種可放寬至6℃；熔距不可過(guò)寬，一般不超過(guò)2℃。測(cè)定熔點(diǎn)的藥品，應(yīng)是在熔點(diǎn)以下遇熱時(shí)的晶型不轉(zhuǎn)化，其初熔點(diǎn)和終熔點(diǎn)易于判斷的品種；對(duì)于熔點(diǎn)在200℃以上并同時(shí)分解的品種，一般可不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中；對(duì)于熔點(diǎn)難以判斷或熔融同時(shí)分解的藥品，以及一、二類新藥的熔點(diǎn)，應(yīng)用DSC或TG熱分析予以輔佐；對(duì)熔融同時(shí)分解的藥品，要記錄熔融時(shí)的現(xiàn)象，如變色、產(chǎn)生氣泡等，通常當(dāng)供試品在毛細(xì)管中開(kāi)始局部液化，出現(xiàn)液滴或開(kāi)始產(chǎn)生氣泡時(shí)的溫度作為初熔溫度，至供試品固相消失全部液化時(shí)作為全熔溫度時(shí)的溫度，作為熔融分解溫度；對(duì)某些藥品無(wú)法分辨初熔與全熔現(xiàn)象時(shí)，可以記錄其發(fā)生突變（氣泡很快上竄，色澤明顯變深），有時(shí)固相消失不明顯，則以供試品分解并開(kāi)始膨脹時(shí)的溫度作為全熔溫度。熔點(diǎn)數(shù)值的精度一般1℃，也可書(shū)寫(xiě)至0.5℃。⑵吸收系數(shù)（E）化合物對(duì)光的選擇性吸收波長(zhǎng)及其在最大吸收波長(zhǎng)處的吸收系數(shù)，是該化合物的物理常數(shù)之一，將其列入性狀項(xiàng)下，不僅可考查藥品的質(zhì)量，并可作為其制劑含量或溶出度測(cè)定中選用E值的依據(jù)。因此，凡制劑的含量測(cè)定采用E計(jì)算的紫外分光光度法，而其原料藥的含量測(cè)定因根據(jù)精密度的要求而采用其他方法（中和法、非水法）的品種，均應(yīng)在原料藥的性狀項(xiàng)下增訂“吸收系數(shù)”，用于測(cè)定吸收系數(shù)的供試品應(yīng)為精制品，應(yīng)同時(shí)測(cè)定2份，應(yīng)盡可能采用其制劑的含量測(cè)定中的條件，使原料藥的含量標(biāo)準(zhǔn)能與其制劑相適應(yīng)。所用溶劑，除應(yīng)滿足該物質(zhì)光學(xué)特性的需要外，還應(yīng)考慮“易得、價(jià)廉、低毒”的原則，避免使用甲醇等低沸點(diǎn)、易揮發(fā)的溶劑；對(duì)于極性化合物，水是一種廉價(jià)的溶劑，也可考慮用0-1mol/me氫氧化鈉溶液或緩沖液等，供試品溶液與制備要強(qiáng)調(diào)定量稀釋；1％1％1％我國(guó)創(chuàng)制的或只有文獻(xiàn)記載，國(guó)內(nèi)外藥典未收載的藥品的吸收系數(shù)測(cè)定，應(yīng)按照《中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》的方法，應(yīng)至少用五臺(tái)不同型號(hào)的儀器測(cè)定，測(cè)定的數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，其平均值確定為該品種的吸收系數(shù)，其限度范圍一般為平均值的±3%，E較小時(shí)，也可放寬至±5%，一般采用三位有效數(shù)。測(cè)定結(jié)果可列表，見(jiàn)表3。1％測(cè)定注意事項(xiàng)A.測(cè)定的供試品應(yīng)為精制品，水分應(yīng)另取樣測(cè)定，扣除干燥失重，并應(yīng)同時(shí)測(cè)定2份。B.參照中國(guó)藥典附錄分光光度法項(xiàng)下的儀器校正的檢定方法，對(duì)所用的五臺(tái)不同型號(hào)的分光光度計(jì)進(jìn)行全面檢定，所用的容量?jī)x器及天平應(yīng)經(jīng)過(guò)檢定。C.測(cè)定所用的溶劑，其吸收度應(yīng)符合規(guī)定。吸收池應(yīng)于臨用時(shí)配對(duì)。D.稱取供試品時(shí)，其稱量準(zhǔn)確度應(yīng)按中國(guó)藥典規(guī)定要求，供試品溶液應(yīng)配制成高低二個(gè)濃度，高濃度溶液的吸收度在0.6–0.8之間，低濃度溶液的吸收度在0.3–0.4之間，同臺(tái)儀器測(cè)定的2份結(jié)果，對(duì)平均值的偏差應(yīng)不超過(guò)±0.3%，否則應(yīng)重新測(cè)定，應(yīng)注明測(cè)定時(shí)的溫度，并考察溶液的穩(wěn)定性。吸收系數(shù)（E）測(cè)定溶液濃度濃溶液稀溶液（ug/ml）12.611.46.35.7

A吸收度測(cè)定值EAEAEAEAE儀器型號(hào)島津UV-2650.6645560.6545580.3305560.325554上分751型0.6705600.6715630.3325580.327555PEλ60.6685580.6705590.3315590.329561北京通用PU-19010.6745530.6685540.3295540.328560北分WFZ800-D2

0.6725520.6695550.3305560.329561

E

平均值=555

n=20RSD=0.89%

1％1％1％⑶旋光度或比旋度此項(xiàng)是反映手性化合物及其純度的主要指標(biāo)，并可用于制劑的含量測(cè)定，凡具有光學(xué)異構(gòu)體的藥品在性狀項(xiàng)下的物理常數(shù)中應(yīng)作比旋度規(guī)定，測(cè)定時(shí)應(yīng)注明溫度、濃度、溶劑對(duì)比旋度的影響，操作中如有特殊要求應(yīng)注明，中國(guó)藥典一般規(guī)定20℃.589nm.限度范圍數(shù)值的精度要求，應(yīng)準(zhǔn)確至0.01°。⑷凝點(diǎn)系指一種物質(zhì)由液體凝結(jié)為固體時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)停留不變的最高溫度，藥品的純度變更，凝點(diǎn)也隨之改變，必要時(shí)應(yīng)規(guī)定其凝點(diǎn)。⑸相對(duì)密度一般用于液體藥品，其數(shù)值的有效數(shù)應(yīng)不小于三位，并按藥典附錄進(jìn)行測(cè)定。⑹折光率對(duì)于液體藥品，尤其是植物精油，可利用折光率數(shù)值區(qū)別不同的油類，測(cè)定時(shí)應(yīng)按藥典規(guī)定溫度（或各該藥品項(xiàng)下規(guī)定的溫度），限度范圍數(shù)值的精度應(yīng)至小數(shù)點(diǎn)第三位。⑺粘度系指流體對(duì)流動(dòng)的阻抗能力，用平氏粘度計(jì)測(cè)定，應(yīng)記錄測(cè)定溫度，毛細(xì)管內(nèi)徑，一般控制流出時(shí)間約100秒，記錄并計(jì)算測(cè)得值，單位mm2/s，用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)定，應(yīng)記錄儀器型號(hào)、測(cè)定溫度、轉(zhuǎn)子號(hào)、轉(zhuǎn)速，記錄并計(jì)算測(cè)得值，單位Pa·S所用粘度計(jì)均應(yīng)經(jīng)計(jì)量部門(mén)檢定，并取得該支（臺(tái)）粘度計(jì)的常數(shù)K（或K’），在研究資料中寫(xiě)明。⑻碘值、酸值、皂值、羥值等應(yīng)取精制品進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定方法和操作中的注意事項(xiàng)參照中國(guó)藥典現(xiàn)行版和《中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》，如實(shí)驗(yàn)操作與藥典方法不同之處，要詳細(xì)列出檢驗(yàn)方法并說(shuō)明理由，所訂限度則根據(jù)測(cè)定結(jié)果而定。⑼餾程主要檢查該藥品純雜程度，不同于“沸點(diǎn)”，因此對(duì)相應(yīng)品種應(yīng)規(guī)定范圍，數(shù)值精度一般1℃也可書(shū)寫(xiě)至0.5℃。在藥品性狀（包括以上各項(xiàng)物理常數(shù)）研究中，應(yīng)查閱國(guó)外現(xiàn)行版藥典及其他參考文獻(xiàn)的數(shù)值作比較。測(cè)定結(jié)果可列表。表2藥品性狀項(xiàng)下測(cè)定數(shù)據(jù)批號(hào)項(xiàng)目010212010213010214010215外觀白色結(jié)晶白色結(jié)晶類白色結(jié)白色結(jié)晶性粉末性粉末性粉末性粉末熔點(diǎn)128℃-128.5℃-127.5℃-128℃-129.5℃130℃129℃129℃吸收556555558554系數(shù)比旋度＋56.3°＋56.7°＋56.4°＋56.8°1％E六、鑒別鑒別試驗(yàn)，要求專屬性強(qiáng)，靈敏度高，重現(xiàn)性好，操作簡(jiǎn)便、快速的方法。常用的有以下三類：1、化學(xué)反應(yīng)選擇功能團(tuán)專屬化學(xué)反應(yīng)，包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類離子反應(yīng)。2、色譜法采用與對(duì)照品（或經(jīng)確證的已知藥品）在相同條件下進(jìn)行色譜分離并進(jìn)行比較，要求其保留行為和檢驗(yàn)結(jié)果都相互一致作為鑒別藥品真?zhèn)蔚尿?yàn)記。如氣相色譜法、高效液相法的保留時(shí)間及薄層色譜法RF值及顏色等。選用色譜法進(jìn)行鑒別時(shí)，必須要求該色譜條件能保證其與同類藥品有良好的分離，也就是要有適應(yīng)性試驗(yàn)內(nèi)容（如鹽酸土霉素）。由于色譜法操作繁瑣費(fèi)時(shí)，不宜廣泛采用，除非是在檢查或含量測(cè)定項(xiàng)下已采用色譜法而附帶引用，則有其特點(diǎn)。3、光譜法常用有紫外吸收光譜法和紅外吸收光譜法。在多數(shù)有機(jī)藥物分子中，因含有某些能吸收紫外可見(jiàn)光的基團(tuán)而顯示的吸收光譜可作為鑒別依據(jù)，由于波長(zhǎng)范圍較寬，吸收光譜較為簡(jiǎn)單、平坦，曲線形狀變化不大，其專屬性遠(yuǎn)不如紅外光譜，因此除了規(guī)定在溶劑（如水、乙醇或0.1mol/LHCl、0.1mol/LNaOH)中的最大吸收波長(zhǎng)、最小波長(zhǎng)外，可測(cè)定數(shù)個(gè)（2～3個(gè)）特定波長(zhǎng)的吸收度比值或特定波長(zhǎng)處的吸收度，其限度可控制在±5%，如VB2在267，325，444nm處有最大吸收，A375nm/A267nm=0.31-0.33,A444nm/A267=0.36-0.39,以提高鑒別的專屬性。紅外光譜是分子的振動(dòng)--轉(zhuǎn)動(dòng)光譜，特征性強(qiáng)，用于鑒別組分單一、結(jié)構(gòu)明確的原料藥，尤其適用于其他方法不易區(qū)分的同類藥物，如磺胺藥甾體激素等?？膳c國(guó)家藥典委員會(huì)編篡的《藥品紅外光譜集》標(biāo)準(zhǔn)圖譜進(jìn)行對(duì)照，也可用對(duì)照品同時(shí)測(cè)定，并附該藥品的標(biāo)準(zhǔn)紅外圖譜復(fù)印件及實(shí)測(cè)圖譜；對(duì)于具有同質(zhì)異晶的藥品，應(yīng)選用有效晶型的圖譜，或分別比較；晶型不一致，需要轉(zhuǎn)晶的應(yīng)規(guī)定轉(zhuǎn)晶條件給出處理方法和重結(jié)晶所用溶劑。測(cè)定時(shí)應(yīng)記錄儀器型號(hào)、濕度和測(cè)定方法。紅外光譜法對(duì)于多組分藥物或存在多晶而又無(wú)可重復(fù)轉(zhuǎn)晶方法的藥品，不宜采用本法作鑒別。鑒別試驗(yàn)應(yīng)說(shuō)明反應(yīng)原理，特別是在研究結(jié)構(gòu)相似系列的藥品時(shí)，應(yīng)注意可能存在結(jié)構(gòu)相似化合物的區(qū)別，并要實(shí)驗(yàn)驗(yàn)紀(jì)。對(duì)一些特殊品種利用一過(guò)三類方法尚不能鑒別卻證時(shí)，可用其他方法，如X—射線粉末衍射法鑒別礦物藥等。從各國(guó)藥典如USP、BP正文收載的藥品鑒別方法分析，可表明隨著時(shí)代的發(fā)展，科技水平的提高和儀器設(shè)備的進(jìn)步，各國(guó)藥典從總體上跨越了藥品鑒別首選化學(xué)鑒別法，以化學(xué)鑒別法為主的歷史發(fā)展階段，步入了以儀器分析為主的時(shí)代。在選用儀器分析鑒別法時(shí)，USP重點(diǎn)選用IR、HPLC、和UV法，而B(niǎo)P重點(diǎn)選用了IR、UV和HPLC法，就色譜法而言，USP選用HPLC法較多；BP選用TLC較多，選用UV法較少。鑒別是為了驗(yàn)證已知藥物的真?zhèn)?，而不是鑒別磺胺藥等原料藥項(xiàng)下的外觀和物理常數(shù)，能協(xié)助鑒別真?zhèn)?，因而可作為“鑒別”項(xiàng)下的補(bǔ)充。論證未知藥物的組成和結(jié)構(gòu)，只要選用專屬性較強(qiáng)的方法，就可以鑒別真?zhèn)危灰肆_列過(guò)多條目，一般選擇1–4個(gè)。USP平均每個(gè)品種只收載1.72個(gè)，BP收載1.84個(gè)。七、檢查檢查項(xiàng)目應(yīng)考慮有效性，純度要求和安全性三方面；藥品按既定合成工藝生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，因此要結(jié)合生產(chǎn)供應(yīng)和使用實(shí)際，突出重點(diǎn)，制訂出能真實(shí)反映藥品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項(xiàng)目，以保證藥品安全有效。原料藥品中所含雜質(zhì)為工藝雜質(zhì)、降解物、異物體和有機(jī)殘留溶劑等，雜質(zhì)從結(jié)構(gòu)上可分為無(wú)機(jī)雜質(zhì)（如氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽等），有關(guān)物質(zhì)（系指有機(jī)物，如中間體、降解產(chǎn)物、副產(chǎn)物、有機(jī)殘留溶劑等）。檢查內(nèi)容歸納為：有效性試驗(yàn)，酸堿度，溶液的澄清度與顏色，無(wú)機(jī)陰離子，有機(jī)雜質(zhì)，干燥失重或水分，熾灼殘?jiān)?，金屬離子或重金屬硒或砷鹽，以及安全性檢查十大類。操作和判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡可能按中國(guó)藥典現(xiàn)行版的具體規(guī)定。1、有效性試驗(yàn)用于這方面的檢查有：⑴顆粒細(xì)度或粒度用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性藥物，控制細(xì)度，要求達(dá)到微粉化，以利于吸收。粒度對(duì)生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性均有較大的影響，必要時(shí)需測(cè)定粒度，粒度分布，并規(guī)定限度。⑵結(jié)晶性中國(guó)藥典列入附錄《結(jié)晶性檢查法》，在偏光顯微鏡下檢測(cè)，用以檢查是否為晶體，但不能區(qū)別晶體。⑶晶型每種化合物的晶型，無(wú)論是單晶還是多晶，都有它自己特定的X射線衍射圖，晶型的改變?yōu)樗幬锏闹匾匦浴＞痛_定可通過(guò)熔點(diǎn)、紅外光譜、粉末X–射線衍射、熱分析等方法進(jìn)行檢測(cè)，并應(yīng)與國(guó)外文獻(xiàn)圖譜/數(shù)據(jù)或國(guó)外上市原料藥比較，不能用國(guó)外上市制劑提取得到的原料藥作對(duì)照。USP19版通則中已列入X–射線衍射法，中國(guó)藥典2000年版附錄也收載此項(xiàng)測(cè)定。了解藥物晶型將有助于解決下列問(wèn)題：A、保證在制備和貯存過(guò)程中，藥物在劑型中物理化學(xué)穩(wěn)定性。B、提高藥物的生物利用度，減少毒性，增進(jìn)治療效果。C、保證每批生產(chǎn)的藥物間的等效性。D、改善藥物粉末的壓片性能。E、防止藥物在制備或貯藏中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而影響質(zhì)量，如原料藥為固體藥物，不易溶于水，制劑又為固體制劑，就應(yīng)考慮晶型問(wèn)題。一般規(guī)定一、二類藥必須每批作X–射線衍射圖，四類藥盡量每批作，以確定新藥的晶型歸屬，并作為基礎(chǔ)檔案資料之一，以便在藥品由于合成工藝、精制方法、制劑放置過(guò)程中的改變而發(fā)生生物利用度不同時(shí)進(jìn)行追蹤研究。鑒于晶型不同，有可能影響生物利用度以至藥效不同或毒副反應(yīng)，凡已知有晶型問(wèn)題，均應(yīng)制訂標(biāo)準(zhǔn)。如必須規(guī)定有效晶型時(shí)，應(yīng)對(duì)無(wú)效晶型進(jìn)行控制，如甲苯咪唑存在A、B、C三種晶型，C晶型為有效型，A晶型為無(wú)效型，產(chǎn)品中主要為C晶型，內(nèi)混有A晶型，中國(guó)藥典采用IR方法控制，A晶型不得過(guò)1%。又如吲哚美辛存在α、β和γ三種晶型，β型晶型不穩(wěn)定，易轉(zhuǎn)變?chǔ)梁挺?，此二種晶型溶解度和溶出速率不同，α晶型毒性大于γ晶型，故選用γ晶型藥用，USP采用X–射線粉末衍射圖譜控制該品的晶型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致，中國(guó)藥典還未作規(guī)定。⑷異構(gòu)體立體異構(gòu)體是指原子組成和連接方式相同，而其三維空間排列不同的分子。它包括光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體（又稱順?lè)串悩?gòu)體）、光學(xué)異構(gòu)體又分對(duì)映異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)體，其中幾何異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體在新藥研究中一般作為不同的化合物對(duì)待，而對(duì)映異構(gòu)體往往當(dāng)成一個(gè)化合物（消旋體）處理；光學(xué)歲映異構(gòu)體理化性質(zhì)相同，但藥理毒理往往差異很大，如新型苯哌啶類鎮(zhèn)痛藥哌西那朵的右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動(dòng)劑，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑；又如驅(qū)蟲(chóng)藥四咪唑的嘔吐不良反應(yīng)即由右旋體產(chǎn)生，幾何異構(gòu)體不僅物化性質(zhì)有所不同，有時(shí)藥理作用也差別懸殊，如枸櫞酸他莫昔分，有E型和Z型二種構(gòu)型，Z型是研究的抗癌藥物，E型卻是工藝中帶來(lái)的致癌雜質(zhì)，故對(duì)這些異構(gòu)體雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格控制，一般采用手性色譜法和比旋度法。鑒于光學(xué)異構(gòu)體的特殊性，應(yīng)優(yōu)選出合理的方法來(lái)控制產(chǎn)品的光學(xué)純度，比旋度作為手性化合物的一個(gè)理化常數(shù)，從理論上說(shuō)可以反映其光學(xué)純度，但當(dāng)產(chǎn)品中混有旋光性雜質(zhì)時(shí)，情況就更復(fù)雜，很難單純從比旋度的大小來(lái)判斷產(chǎn)品的光學(xué)純度，就應(yīng)根據(jù)其合成路線及結(jié)構(gòu)來(lái)選擇合適的方法。如一類新藥拉米夫定，其分子中有2個(gè)手性中心，因此存在4個(gè)立體異構(gòu)體，除所需的產(chǎn)品外，其他3個(gè)異構(gòu)體均應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)一系列方法學(xué)研究，最終確定除采用倉(cāng)度來(lái)控制產(chǎn)品的光學(xué)純度，還用HPLC法來(lái)檢測(cè)其中2個(gè)差向異構(gòu)體，而另一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體則采用手性柱HPLC法來(lái)定量控制。順式或反式異構(gòu)體，以及控制異構(gòu)體比例，統(tǒng)稱“異構(gòu)體”，大多采用HPLC法進(jìn)行檢測(cè)，（如枸櫞酸氯米芬）。關(guān)于手性藥物的液相色譜分析可參考由安登魁教授主編的“現(xiàn)代藥物分析選編”。⑸制酸力為抗酸藥的主要質(zhì)量指標(biāo)，在指定的實(shí)驗(yàn)條件下，以每1g供試品消耗鹽酸滴定液（0.1mol/L）的毫升數(shù)表示，如硫糖鋁。

⑹熱穩(wěn)定度個(gè)別藥品由于生產(chǎn)工藝的不同，影響成品對(duì)熱穩(wěn)定性差異很大，制訂本項(xiàng)目以保證其制劑的質(zhì)量，如二巰基丙醇、葡萄糖酸銻鈉）。⑺吸著力吸水力或凝凍濃度，如藥用炭、瓊脂、明膠。⑻疏松度用以控制某些藥物如硫酸鋇作為胃腸道造影劑所應(yīng)具有的物理性能。⑼錐入度如用作軟膏質(zhì)的黃凡士林項(xiàng)下規(guī)定的物理性能要求。⑽特性粘數(shù)或平均分子量均為反映高分子聚合物物理性能的主要指標(biāo)。⑾含氟量和氟用于控制有機(jī)氟化物中的含氟量，制訂限度范圍一般控制在理論值的90%—110%，并采用二位有效數(shù)字，如諾氟沙星。⑿含氯量測(cè)定含氯化物中的含氯量，相限度范圍應(yīng)根據(jù)測(cè)定方法和取樣量，一般控制在理論值的90%—110%，并采用二位或三位有效數(shù)字。如維生素B。⒀含氮量用于含氮有機(jī)藥品或蛋白質(zhì)類生化藥品，可作為含量的補(bǔ)充，限度采用三位有效數(shù)字。如肝素鈉。⒁乙炔基在含有乙炔基的藥物中，因乙炔基為有效基團(tuán)，國(guó)外藥典常用含量法測(cè)定，我國(guó)藥典常采用電位法。如炔諾孕酮。⒂吸收度或雜質(zhì)吸收度用指定濃度的供試品溶液在最大吸收波長(zhǎng)處的吸收度，作類似于含量測(cè)定的質(zhì)量控制，可稱為吸收度，而用作檢查雜質(zhì)的，可稱為“雜質(zhì)吸收度”，如青霉素鈉。2、酸度、堿度或酸堿度對(duì)于原料藥，重點(diǎn)是鹽類、酯類、酰胺類，或在最后生產(chǎn)工藝中經(jīng)酸或堿處理藥品，需進(jìn)行此項(xiàng)檢查，檢查方法有酸堿滴定法、pH值法、指示劑法。酸堿滴定法以消耗酸、堿滴定液的毫升數(shù)作為限度指標(biāo)。在方法中要規(guī)定取樣量（二位有效數(shù)字）和選用的指示劑，并明確指示劑的變色，對(duì)于微溶或不溶于水的原料藥，除采用中性有機(jī)溶劑外，也可規(guī)定加水并經(jīng)處理后制備供試品溶液的方法。pH值法常用于供制備注射劑的原料藥品種，方法中要規(guī)定供試液的濃度或其制備方法，pH限度可適當(dāng)參照其注射液的規(guī)定，對(duì)于水不溶性藥品，應(yīng)敘述供試液的制備方法。指示劑法方法簡(jiǎn)便，限度較寬，方法中應(yīng)注意所選用的指示液必須是供比色法測(cè)定pH值用的，以在指示液的配制中加有定量的氫氧化鈉，并規(guī)定指示液的加入量和呈現(xiàn)的顏色。酸度凡檢查方法中采用堿性滴定液進(jìn)行滴定，或規(guī)定pH值低于7.0。堿度凡檢查方法中采用酸性滴定液進(jìn)行滴定，或規(guī)定pH值大于7.0。酸堿度檢查時(shí)，先后用酸性滴定液和堿性滴定液分別進(jìn)行滴定，或規(guī)定pH值范圍為7.0兩側(cè)。3、溶液澄清度與顏色溶液澄清度是要求以水為溶劑，將原料藥制成一定濃度的溶液，并與指定的濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，根據(jù)藥物在特定溶劑中的溶解性能，以控制微量不溶性雜質(zhì)和呈色的物質(zhì)。溶液的顏色是檢查以水為溶劑制成供試液的顏色，并與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，或在可見(jiàn)光波長(zhǎng)范圍內(nèi)測(cè)定吸收度，也可采用儀器測(cè)色的方法。溶液的澄清度與顏色是指制成供試溶液后，既檢查澄清度，又檢查顏色，多用于供制備注射用原料藥的質(zhì)量控制。對(duì)于某些非注射給藥的原料藥，由于要求較寬，在制成供試液后，允許有少量不溶物，可稱為“××中不溶物”，又可利用某些雜質(zhì)在特定溶劑中的溶解性能，通過(guò)蒸發(fā)稱重，進(jìn)行雜質(zhì)檢查的，稱為“××中溶解物”，常用于無(wú)機(jī)藥物和可溶性鹽類藥物。4、無(wú)機(jī)陰離子藥物中其他無(wú)機(jī)陰離子的混入，大多來(lái)自原材料和生產(chǎn)工藝，少數(shù)為其降解物，要根據(jù)實(shí)際情況有選擇地加以制訂，如氯化物、硫酸鹽、硫化物、氰化物、磷酸鹽、溴化物、碘化物等，操作均按中國(guó)藥典現(xiàn)行版方法，但要說(shuō)明用的第幾法，并說(shuō)明采用方法的原因和實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生的現(xiàn)象及解決辦法。操作中注意事項(xiàng)可參照《中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》。在檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)配制不同濃度系列的對(duì)照液，考察多批數(shù)據(jù)，確定雜質(zhì)限量。在資料中列出實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，如50ppm，70ppm等。5、有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過(guò)程中帶入的原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合物、副反應(yīng)產(chǎn)物等，對(duì)藥品純度要求，應(yīng)基于安全性和GMP兩方面考慮，允許含限定量無(wú)害或毒性極低的共存物，但對(duì)有毒雜質(zhì)測(cè)定應(yīng)嚴(yán)格控制，毒性雜質(zhì)的確認(rèn)主要根據(jù)安全性試驗(yàn)的資料或文獻(xiàn)資料。當(dāng)某雜質(zhì)與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，但又無(wú)法分離時(shí)，也應(yīng)認(rèn)為毒性雜質(zhì)，應(yīng)搞清結(jié)構(gòu)，并嚴(yán)格控制含量限度。有關(guān)物質(zhì)檢查通常首選采用專屬性好，靈敏度高的色譜法，可根據(jù)有關(guān)物質(zhì)的性質(zhì)選用薄層色譜法、高效液相色譜法、氣相色譜法等，有時(shí)也可采用顯色反應(yīng)等方法。薄層色譜法設(shè)備簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，但分離效果較差，影響重現(xiàn)性和精密度的因素較多，可作為一般有關(guān)物質(zhì)檢查。氣相色譜法可檢查揮發(fā)性雜質(zhì)、有機(jī)溶劑殘留量的測(cè)定，一些不揮發(fā)性物質(zhì)也可用于衍生化試劑制備成揮發(fā)性衍生物后進(jìn)行測(cè)定。紙色譜法，柱色譜法和電泳法等，由于操作時(shí)間較長(zhǎng)，分離效果差故采用不多。毛細(xì)管電泳法因具有分離效能高，分析速度快，樣品用量少，應(yīng)用范圍廣等特點(diǎn)，也可采用。各色譜法均應(yīng)按中國(guó)藥典現(xiàn)行版附錄《色譜法》的規(guī)定和《中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》的規(guī)定進(jìn)行研究。在用色譜法檢查有關(guān)物質(zhì)的方法學(xué)研究中應(yīng)考慮工藝雜質(zhì)及降解產(chǎn)物的分離度及能否有效檢出（檢向限、響應(yīng)因子）。首先應(yīng)按藥典附錄要求考察系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，主要是考察主成分與雜質(zhì)的分離及檢測(cè)的靈敏度，常用以下方法進(jìn)行方法學(xué)考察：A、如能獲得已知雜質(zhì)作對(duì)照，可在原料藥中加入適量，證明能達(dá)到有效的分離。B、如未知雜質(zhì)，或不能獲得雜質(zhì)作對(duì)照，則可用含雜質(zhì)的供試品，如未經(jīng)精制的原料藥粗品中的各雜質(zhì)峰的分離度，并進(jìn)行粗品中各雜質(zhì)峰的分離度，并進(jìn)行粗品中各雜質(zhì)峰的歸屬（將可能存在終產(chǎn)品中的已知工藝雜質(zhì)如反應(yīng)中間體加入粗品中）進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)到分離。C、也可用已精制的原料藥經(jīng)光照或高溫、高濕度（RH90%以上）等影響因素試驗(yàn)或經(jīng)酸堿加熱分解、氧化后的供試品進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)到分離，在資料中應(yīng)詳細(xì)列出上述的破壞性條件。用色譜法檢查時(shí)，應(yīng)優(yōu)選分離條件，并附代表性圖譜，圖譜中應(yīng)盡量標(biāo)明成分的位置，TLC法應(yīng)有實(shí)物照片，注明各斑點(diǎn)的RF值，應(yīng)有檢測(cè)限（TLC法為最小點(diǎn)樣顯示量，UPLC法一般為相當(dāng)于峰高三倍于基線噪音時(shí)的注入供試品量）。定量限系指被測(cè)物能被定量測(cè)定最低量，一般以信噪比為10：1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器量進(jìn)行確定。在分離度試驗(yàn)基礎(chǔ)上如有可能可進(jìn)行重復(fù)性、中間精密度、專屬性、定量限、線性范圍、耐用性、測(cè)定溶液穩(wěn)定性等的研究。薄層色譜法用于已知雜質(zhì)檢查時(shí)，宜采用與一定量的已知雜質(zhì)對(duì)照品，同點(diǎn)樣于同一薄層板上，展開(kāi)后檢測(cè)；用于未知雜質(zhì)時(shí)，可將供試品溶液定量稀釋后作為對(duì)照溶液，但應(yīng)注意雜質(zhì)斑點(diǎn)與自身對(duì)照的呈色要有可比性，結(jié)果判斷除控制雜質(zhì)斑點(diǎn)數(shù)與限度外，可用兩種以上不同濃度的對(duì)照溶液分別檢測(cè)比較。高效液相色譜法作雜質(zhì)檢查，也可與含量測(cè)定同時(shí)進(jìn)行，所用色譜柱首先考慮通用柱（十八烷基硅烷鍵合硅膠，硅膠及辛基烷鍵合硅膠）。如分離不好，可選用其他柱，但應(yīng)附實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，說(shuō)明理由，如經(jīng)對(duì)比，必須用指定牌號(hào)的色譜柱或填充劑則應(yīng)注明，應(yīng)采用價(jià)廉易得的流動(dòng)相，應(yīng)首選甲醇一水系統(tǒng)，如需用少量酸堿調(diào)節(jié)流動(dòng)相的pH值，應(yīng)明確規(guī)定pH值及范圍，如為堿性藥物流動(dòng)相的pH值應(yīng)為7–8；如為酸性藥物，流動(dòng)相pH值應(yīng)為3–4。并盡可能選用流動(dòng)相作為溶劑，如未能選用，應(yīng)說(shuō)明原因。檢測(cè)器則應(yīng)首選UV–可見(jiàn)光檢測(cè)器。HPLC法用于測(cè)定雜質(zhì)含量時(shí)，參照中國(guó)藥典現(xiàn)行版附錄的要求，并根據(jù)條件和可能選擇：⑴雜質(zhì)對(duì)照法，⑵加校正因子的自身對(duì)照法，⑶不加校正因子的自身對(duì)照法，由于不同物質(zhì)響應(yīng)因子可能不同，因此盡可能采用⑴⑵法，當(dāng)雜質(zhì)峰的響應(yīng)值與主成分峰的響應(yīng)值相差太大時(shí)，應(yīng)選用自身對(duì)照法，而不宜選用面積歸一法，檢測(cè)波長(zhǎng)選擇時(shí)應(yīng)選擇主成分峰與雜質(zhì)峰響應(yīng)值盡量相當(dāng)?shù)牟ㄩL(zhǎng)，作為檢測(cè)波長(zhǎng)。氣相色譜法的常用固定相為SE系列、OV系列、PEG系列等，擔(dān)體首選白色并經(jīng)酸洗后硅烷化擔(dān)體，也可選用其他固定相和擔(dān)體。檢測(cè)器首選氫火焰離子化檢測(cè)器。如單憑色譜法檢查雜質(zhì)尚欠充分時(shí)，可用聯(lián)機(jī)技術(shù)如HPLC/UV二極管陣列，HPLC/MS或GC/MS對(duì)待測(cè)雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析。有關(guān)物質(zhì)的限量，如分離出有幾個(gè)雜質(zhì)峰（或點(diǎn)）可考慮制訂總雜質(zhì)限度和單個(gè)最大雜質(zhì)的限度；或制訂已知雜質(zhì)限度，未知雜質(zhì)限度和單雜質(zhì)限度計(jì)算方法可采用對(duì)照品法加校正因子的自身對(duì)照法，不加校正因子的自身對(duì)照法或根據(jù)不同雜質(zhì)采用不同方法。6、有機(jī)溶劑殘留量基于某些有機(jī)溶劑具有致癌、致畸、致突變的性質(zhì)，應(yīng)避免或限制使用。人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)范國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（簡(jiǎn)稱ICH）根據(jù)毒性大小分類如下：A。第一類溶劑為毒性溶劑共計(jì)5種，在生產(chǎn)中應(yīng)盡量避免使用溶劑濃度限（ppm）備注苯2四氯化碳（Lcl4）41，2–二氯乙烷51，2–二氯乙烯81，1，1–三氯乙烯1500嚴(yán)重污染環(huán)境如在生產(chǎn)工藝中無(wú)法用其他有機(jī)溶劑代替，則報(bào)臨床時(shí)應(yīng)進(jìn)行殘留量檢測(cè)，訂入標(biāo)準(zhǔn)；如已革除，應(yīng)提供詳細(xì)試驗(yàn)資料。B.第二類溶劑為具有一定毒性溶劑，在生產(chǎn)中應(yīng)限制使用。溶劑PDE濃度限溶劑PDE濃度限

（mg/day)（ppm）（mg/day)（ppm）

乙腈4.1410已烷2.9290氯苯3.6360甲醇30.03000氯仿0.6602-甲氧基乙醇0.550環(huán)已烷38.83880甲基正丁基甲酮0.5501,2-二氯已烯18.71870甲基環(huán)已烷11.81180二氯甲烷6.0600N-甲基吡咯烷酮48.448401,2-二醇二甲醚1.0100硝基甲烷0.550N,N-二甲替乙酰胺10.91090吡啶2.0200N,N-甲基甲酰啶8.8880環(huán)丁砜1.61601,4-二惡烷3.8380四氯化萘1.01002-乙氧基乙醇1.6160甲苯8.9890乙二醇6.26201,1,2-三氯乙烯0.880甲酰胺2.2220二甲苯21.72170PDE系指每日允許攝入量,其值是根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)中的最大安全量(NOEL)或最小起效量(LOEL)計(jì)算所得。如在生產(chǎn)工藝中已使用,在申報(bào)臨床時(shí),應(yīng)自檢,根據(jù)測(cè)定結(jié)果,如殘留量達(dá)到一定水平就應(yīng)規(guī)定相應(yīng)限度,報(bào)生產(chǎn)時(shí),將后三步反應(yīng)中使用此類溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。C.第三類溶劑（低毒性）丙酮、苯甲醚、乙醇、甲酸、甲酸乙酯、異丙苯、醋酸、異丁基醋酸、異丙基醋酸、醋酸乙酯、丙基醋酸、醋酸甲酯、二乙基乙醚、二甲基亞砜、四氫呋喃、叔丁基甲醚、正丁醇、正丙醇、庚烷、戊烷、正戊烷、甲基異丁基甲酮、丁酮、3–甲基點(diǎn)–丁醇–1、2–甲基–丁醇–1。生產(chǎn)工藝中如使用了，可具體分析，如產(chǎn)品重結(jié)晶，臨床劑量很大，靜脈注射，申報(bào)臨床時(shí)自檢，報(bào)生產(chǎn)時(shí)酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。ICH未規(guī)定它們的PDE值，可根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際和GMP要求，規(guī)定限度。D.第四類溶劑（毒性依據(jù)尚不足）如石油醚等。有機(jī)溶劑殘留量一般采用氣相色譜法，對(duì)沸點(diǎn)低的溶劑可用頂空法，沸點(diǎn)高的溶劑可用溶液直接進(jìn)樣法，操作可參照中國(guó)藥典現(xiàn)行版附錄或美國(guó)藥典的方法?？刹捎糜邢蘖亢投靠刂?，盡可能定量控制，在進(jìn)行其方法學(xué)研究時(shí)，應(yīng)注意在所選溶劑中的溶解性，應(yīng)能保證藥物溶解，待測(cè)有機(jī)溶劑充分溶出，并應(yīng)進(jìn)行色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性的研究，如檢測(cè)器、色譜柱、載氣、固定相、分離度、內(nèi)標(biāo)物、理論板數(shù)等；可根據(jù)檢測(cè)的內(nèi)容和要求分別選用，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證的要求，進(jìn)行線性范圍、回收率、精密度的考察。。在此基礎(chǔ)上建立檢測(cè)方法。7、干燥失重與水分“干燥失重”系指在規(guī)定的條件下，測(cè)定藥物中所含能被驅(qū)去的水或其他揮發(fā)性物質(zhì)。水分系指用費(fèi)休氏法或甲苯法測(cè)得藥品中的殘留水和結(jié)晶水的總和，但不包括其他揮發(fā)性物質(zhì)，為了真實(shí)反映含量，一般均應(yīng)加以規(guī)定，尤其是對(duì)具有吸濕性或含有結(jié)晶水，以及因含水量高將影響其穩(wěn)定性的藥品，更應(yīng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。含結(jié)晶水的，并因風(fēng)化失水過(guò)多時(shí)將影響用藥劑量的藥物，應(yīng)制訂高低范圍。遇熱易變色破壞或分解的藥品宜采用費(fèi)休氏水分測(cè)定法或減壓干燥法測(cè)定。8、熾灼殘?jiān)抵噶蛩峄曳?，以轉(zhuǎn)化成硫酸鹽的重量計(jì)算，用以考查有機(jī)藥物中混入的各種無(wú)機(jī)雜質(zhì)，是控制無(wú)機(jī)雜質(zhì)的一種簡(jiǎn)便方法；因取樣量大，對(duì)用藥劑量小而又價(jià)格昂貴的藥品，一般可不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)提供研究的數(shù)據(jù)。9、金屬離子和重金屬藥物中對(duì)某單一金屬離子的檢查，不同于重金屬檢查，是有其針對(duì)性的，如鋇鹽對(duì)人體有毒，鐵鹽能加速藥物的氧化、降解；因此根據(jù)所用原料和生產(chǎn)工藝，制訂檢查的內(nèi)容和要求。檢測(cè)方法一般可采用原子吸收分光光度法（如鉀、鈉、鈣、鋅）、比濁法或比色法（如銅、鎳、鉛等）。重金屬系指在規(guī)定的實(shí)驗(yàn)條件下，能與硫代乙酰胺試液或硫化鈉作用顯色的雜質(zhì)，用以檢查藥物是否污染上金屬離子；要作本項(xiàng)檢查的除有特殊要求外，應(yīng)局限于每日劑量在0.5g或以上，并長(zhǎng)期給藥的品種，不要作為對(duì)藥品質(zhì)量的普遍要求。一般有四種測(cè)定方法：第一法為最常用的方法，一般用于水溶性藥物；在水中不溶的可改用乙醇。第二法適用于不溶于水或乙醇的藥物，或因自身有顏色，可取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)M(jìn)行檢查。第三法是在堿性條件下，用硫化鈉試液作為顯色劑的檢查方法，主要用于溶解于堿而不溶于酸的有機(jī)藥物的檢查。第四法為微孔薄膜法，可避免供試品原有顏色的干擾，靈敏度高，含鉛0.5–5ug的梯度明顯，取用量中的pb宜在2–4ug，可推廣應(yīng)用。10、硒或砷鹽硒和砷均為毒性雜質(zhì)，可按中國(guó)藥典現(xiàn)行版附錄規(guī)定的方法，進(jìn)行檢測(cè)。硒一般需采用氧瓶燃燒法進(jìn)行有機(jī)破壞后，用分光光度法，與對(duì)照品溶液對(duì)照進(jìn)行檢測(cè)。砷鹽有二種測(cè)定法，第一法為古蔡氏法。對(duì)于具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，因砷有可能以其價(jià)鍵結(jié)合在雜環(huán)分子中，需經(jīng)有機(jī)破壞后檢查，第二法為二乙基二硫代氨基甲酸銀比色法，不僅咳用于限度檢查，也可用作微量砷鹽測(cè)定。對(duì)于一些外用藥或藥量較少的口服藥，可少用此項(xiàng)檢查。11、安全性試驗(yàn)藥品中存在的某些痕量雜質(zhì)，可對(duì)人體產(chǎn)生特殊的生理作用，抗生素藥品或供注射用原料藥，必要性應(yīng)檢查異常毒性、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、過(guò)敏性雜質(zhì)、降壓物質(zhì)與無(wú)菌等項(xiàng)。綜上所述，藥品純度檢驗(yàn)，包括的內(nèi)容眾多，在進(jìn)行藥品質(zhì)量研究時(shí)可根據(jù)研制藥物的性質(zhì)及要求，進(jìn)行擇要的考察。除用文字記述外，也可列表說(shuō)明，如表4、表5、表6。表4檢查項(xiàng)目測(cè)定數(shù)據(jù)

批號(hào)020115020116020117020118項(xiàng)目溶液澄清度澄清相當(dāng)于1號(hào)相當(dāng)于2號(hào)相當(dāng)于1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比濁液標(biāo)準(zhǔn)比濁液標(biāo)準(zhǔn)比濁液酸度pH4.574.734.354.27氯化物100ppm120ppm80ppm50ppm熾灼殘?jiān)?.9%0.02%0.05%0.08%吡啶100ppm50ppm80ppm60ppm干燥失重1.5%0.8%0.94%1.2%有關(guān)物質(zhì)0.83%0.45%0.67%0.33%(HPLC)表5異構(gòu)體分離的色譜條件篩選因素色譜柱流動(dòng)項(xiàng)柱溫結(jié)果圖號(hào)1A手性色譜柱乙腈一水室溫拖尾因子(55:45)分別為0.4,0.5pH3.0分離度0.52A手性色譜柱乙腈一水15℃拖尾因子(60:40)分別為0.6,0.8pH3.0分離度0.93A手性色譜柱乙腈一水30℃拖尾因子(60:40)分別為1.0,1.2Ph3.0分離度1.9表6降解破壞性試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果條件降解方法結(jié)果圖號(hào)1A取供試品溶液2ml,加2%氫氧化鈉主峰與3個(gè)雜質(zhì)峰分離溶液10ml,室溫放置10小時(shí)2A取供試品溶液2ml,加1%鹽酸主峰與所有雜質(zhì)峰分離溶液10ml,室溫放置6小時(shí)3A取供試品溶液2ml,加濃過(guò)氧化氫主峰與5個(gè)雜質(zhì)峰分離2ml,室溫放置8小時(shí)4A供試品溶液5ml,于100℃水浴主峰與雜質(zhì)峰基本分離加熱4小時(shí)5A供試品溶液10ml,于紫外光主峰與3個(gè)雜質(zhì)峰分離254nm下照射18小時(shí)3.1676.256.76313.54815.04819.0639.28MATORAM1MEMORIZEONOTIMEAREAMKIDNOCONCNAME13.167108220.36126.258700.02936.76313636V0.454849.282969063V99.0278513.5489680.0323615.04828520.0951TOTAL2998211100雜質(zhì)1雜質(zhì)2雜質(zhì)3羅格列銅四、含量測(cè)定或效價(jià)測(cè)定凡用理化方法測(cè)定藥物含量的稱“含量測(cè)定”；凡以生物學(xué)方法（包括生物檢定和微生物檢定）或酶化學(xué)方法測(cè)定藥物效價(jià)的，稱“效價(jià)測(cè)定”。藥品的含量或效價(jià)測(cè)定是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一，因此要考慮測(cè)定結(jié)果的精密度與重現(xiàn)性。原料藥要求純度高，如果雜質(zhì)可嚴(yán)格控制，則可著重于測(cè)定方法的準(zhǔn)確性。常用的測(cè)定方法有：1、容量分析法在測(cè)定常量組分時(shí)，容量分析法具有精密度好，操作簡(jiǎn)便易行、快速的優(yōu)點(diǎn)，因而是原料藥含量測(cè)定的首選方法，如中和法、非水滴定法、銀量法、絡(luò)合量法和重氮化法等，因此可根據(jù)藥品分子中所具有的基團(tuán)及其化學(xué)性質(zhì)，分別選用。在方法敘述中要強(qiáng)調(diào)供試品的取用量應(yīng)滿足滴定精度的要求，滴定終點(diǎn)的判斷要明確，為了排除因加入其他試劑而混入雜質(zhì)對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響可采用空白試驗(yàn)校正，并應(yīng)有每1ml滴定液相當(dāng)待測(cè)物質(zhì)量的換算因子；采用四位有效數(shù)字。也可考慮用儀器方法確定終點(diǎn)，如電位滴定法與永停滴定法；方法中應(yīng)依次準(zhǔn)確敘述每一操作步驟，統(tǒng)一采用中國(guó)藥典術(shù)語(yǔ)，并盡可能采用附錄中收載的各種試劑、試液、緩沖液、指示液、滴定液，如必須另法配制或操作中的注意事項(xiàng)應(yīng)在方法中說(shuō)明，并列出滴定曲線，指示劑終點(diǎn)變色依據(jù)，如電位滴定法中，根據(jù)滴定液的消耗量（V）及電位（E）變化，繪制E—V曲線，△E/△V曲線及△2E/△V2—V曲線，計(jì)算采用內(nèi)插法滴定終點(diǎn)及含量。見(jiàn)表7，圖1，圖2，圖3。滴定液體積V（ml）電位-E（mv）△V△E△E/△V△（△E/△V）△2E/△V2顏色0704紫色1.00710166紫色2.00716166紫色3,0072611010紫色4.0073611010紫色4.507410.5510紫色5.007490.5816紫色5.107510.1220紫色5.207530.1220紫色5.307600.1770紫色5.357650.05510030600紫色5.407750.05102001002000紫色5.457900.05153001002000紫色5.508280.05387604609200紫色5.559020.0574148072014400藍(lán)色5.609520.05501000-480-9600綠色5.659820.0530600-400-8000黃綠色5.709970.0515300-300-6000黃綠色5.8010100.113130-170-3400黃色5.9010180.1880-50-1000黃色6.0010240.1660黃色6.2010320.2840黃色6.5010390.3723黃色7.0010470.5816黃色表7電位滴定曲線及指示劑變色域從表7可見(jiàn)，滴定終點(diǎn)前后電位突躍非常明顯，溶液中指示劑顏色從紫色變?yōu)樘m色?！瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛瘛?10070078086094010200246810圖1電位滴定E–V曲線●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●0015002468103006009001200圖2電位滴定△E/△V—V曲線△E——△VV（ml）－15－9－315026481039●●●●●●●●●●圖3電位滴定△2E/△V2——V曲線△E2——△V2V（ml）2、紫外分光光度法或比色法用分光光度計(jì)測(cè)定溶液的吸收度時(shí)，由于不同儀器或操作原因，其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差較大，約為0.5–1.5，所以本法不應(yīng)是首選的方法，必要時(shí)，可用對(duì)照品同時(shí)測(cè)定進(jìn)行比較計(jì)算，以減少不同儀器的測(cè)定誤差，采用吸收系數(shù)法時(shí)，應(yīng)給出E值，采用三位有效數(shù)字，E值小于100，一般不宜采用。比色法有與紫外分光光度法相類似的缺陷，且對(duì)操作條件要求更為嚴(yán)格，但因其顯色的專屬性優(yōu)于紫外分光光度法，且受雜質(zhì)的干擾較小，如甾體激素類藥物的含量測(cè)定選用比色法。1%1cm

1%1cm

3、高效液相色譜法或氣相色譜法高效液相色譜法主要用于多組分抗生素原料藥或生化藥品，或因所含雜質(zhì)干擾測(cè)定，而常規(guī)方法又難以分離或分離手段繁雜的化學(xué)品種。所用對(duì)照品必須為純度高、易于制備和性質(zhì)穩(wěn)定的物質(zhì)，一般要求含量在99.5%以上，有關(guān)物質(zhì)在0.5%以下，應(yīng)提供高效液相色譜法的依據(jù)或文獻(xiàn)資料，內(nèi)標(biāo)物應(yīng)選擇易得并不得對(duì)測(cè)定產(chǎn)生干擾的化學(xué)物質(zhì)，應(yīng)與待測(cè)物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，理化性質(zhì)接近，峰的響應(yīng)值相當(dāng)，以及分離度大于1.5。所用的填充劑首選十八烷基硅烷鍵合硅膠、硅膠、苯基烷鍵合硅膠，并用兩根不同品牌的色譜柱進(jìn)行比較試驗(yàn)，其中一根最好為國(guó)產(chǎn)柱，流動(dòng)相首選甲醇一水系統(tǒng)，用少量酸堿調(diào)節(jié)的流動(dòng)相，或?qū)α鲃?dòng)相中pH敏感的品種，其流動(dòng)相的pH值必須明確規(guī)定，盡可能選用流動(dòng)相作為溶劑，檢測(cè)器首選UV檢測(cè)器，操作應(yīng)按《中國(guó)藥品檢驗(yàn)操作規(guī)范》規(guī)定的方法。氣相色譜法因操作繁復(fù)費(fèi)時(shí)，一般不宜作為原料藥的含量測(cè)定方法，但因其分離效果優(yōu)越，對(duì)于所含雜質(zhì)干擾其他含量測(cè)定方法，而其本身又有一定揮發(fā)性的原料藥，GC是一個(gè)有效的含量測(cè)定方法。高效液相色譜法與氣相色譜法均為應(yīng)有“色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)”的要求，所訂理論板數(shù)和分離度數(shù)值均指符合檢測(cè)的最低要求。研究含量測(cè)定方法時(shí)，應(yīng)附代表性圖譜，顯示其專屬性，標(biāo)明各成分的峰及分離度，見(jiàn)圖4。START2.797馬來(lái)酸羅格列酮7.812PKNOTIMEAREAMKIDNOCONCNAME12.797265546.481327.31238314793.5187TOTAL409701100圖4馬來(lái)酸羅格列酮原料藥HPLC圖（批號(hào)：990228）標(biāo)準(zhǔn)曲線圖（HPLC）5.0000.0001.0002.0003.0004.0000.0001.1001.0000.500●●●●●●Abs●B.測(cè)定線性，即用信號(hào)或響應(yīng)對(duì)濃度的曲線或用最小二乘法計(jì)算四歸方程；相關(guān)系數(shù)及γ截距，回歸線性的斜率和方差，附回歸曲線（至少五份濃度測(cè)定）。見(jiàn)表8標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)據(jù)（HPLC）進(jìn)樣量0.20960.41921.25762.09602.93444.1920(ug)峰面積3444167190202098343165477264683352四歸方程A=163192.02C－892.91γ=0.9999線性范圍0.2—4.0ug謝謝觀看/歡迎下載BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH111歐債危機(jī)3解救方案1歐債危機(jī)簡(jiǎn)介4近年動(dòng)態(tài)聚焦2危機(jī)原因深究5歐債危機(jī)與中國(guó)歐債危機(jī)的全面觀歐債危機(jī)112相關(guān)概念主權(quán)債務(wù)：指一國(guó)以自己的主權(quán)為擔(dān)保向外，不管是向國(guó)際貨幣基金組織還是向世界銀行，還是向其他國(guó)家借來(lái)的債務(wù)主權(quán)債務(wù)違約:現(xiàn)在很多國(guó)家，隨著救市規(guī)模不斷的擴(kuò)大，債務(wù)的比重也在大幅度的增加主權(quán)信用評(píng)價(jià):體現(xiàn)一國(guó)主權(quán)債務(wù)違約的可能性，評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)依照一定的程序和方法對(duì)主權(quán)機(jī)構(gòu)（通常是主權(quán)國(guó)家）的政治、經(jīng)濟(jì)和信用等級(jí)進(jìn)行評(píng)定，并用一定的符號(hào)來(lái)表示評(píng)級(jí)結(jié)果。1歐債危機(jī)簡(jiǎn)介113歐債危機(jī)，全稱歐洲主權(quán)債務(wù)危機(jī)，是指自2009年以來(lái)在歐洲部分國(guó)家爆發(fā)的主權(quán)債務(wù)危機(jī)。歐債危機(jī)是美國(guó)次貸危機(jī)的延續(xù)和深化，其本質(zhì)原因是政府的債務(wù)負(fù)擔(dān)超過(guò)了自身的承受范圍。歐債危機(jī)簡(jiǎn)介114開(kāi)端三大評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)的卷入發(fā)展比利時(shí)，西班牙陷入危機(jī)蔓延龍頭國(guó)受到影響升級(jí)7500億穩(wěn)定機(jī)制達(dá)成歐債危機(jī)簡(jiǎn)介發(fā)展過(guò)程1151歐債危機(jī)簡(jiǎn)介歐豬五國(guó)PIIGS（PIIGS—?dú)W債風(fēng)險(xiǎn)最大的五個(gè)國(guó)家英文名稱第一個(gè)字母的組合）希臘——債務(wù)狀況江河日下

葡萄牙——債務(wù)將超經(jīng)濟(jì)產(chǎn)出西班牙——危險(xiǎn)的邊緣意大利——債務(wù)狀況嚴(yán)重愛(ài)爾蘭——債務(wù)恐繼續(xù)增加116目前，希臘屬歐盟經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)國(guó)家之一，經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較薄弱，工業(yè)制造業(yè)較落后。海運(yùn)業(yè)發(fā)達(dá)，與旅游、僑匯并列為希外匯收入三大支柱。農(nóng)業(yè)較發(fā)達(dá)，工業(yè)主要以食品加工和輕工業(yè)為主。希臘已陷入經(jīng)濟(jì)衰退5年，債務(wù)危機(jī)持續(xù)2年多，已經(jīng)給希臘經(jīng)濟(jì)、政治和社會(huì)帶來(lái)了極大的破壞。嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)衰退帶來(lái)的直接后果是，失業(yè)率高企，民眾生活每況愈下。與此同時(shí)，政府收入銳減，償債目標(biāo)一再被推遲。2011年11月，希臘失業(yè)率高達(dá)21%，超過(guò)100萬(wàn)人待業(yè)。。目前，希臘社會(huì)階層情緒對(duì)立嚴(yán)重，普通民眾認(rèn)為，正是當(dāng)權(quán)者無(wú)所作為，才將這個(gè)國(guó)家引向了目前這種災(zāi)難性局面。而政府官員普遍存在的貪污腐敗和無(wú)所作為，更是加重了民眾的不滿。希臘債務(wù)危機(jī)117葡萄牙是發(fā)達(dá)國(guó)家里經(jīng)濟(jì)較落后的國(guó)家之一，工業(yè)基礎(chǔ)較薄弱。紡織、制鞋、旅游、釀酒等是國(guó)民經(jīng)濟(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)。軟木產(chǎn)量占世界總產(chǎn)量的一半以上，出口位居世界第一。經(jīng)濟(jì)從2002年起有所下滑，2003年經(jīng)濟(jì)負(fù)增長(zhǎng)1.3%。2004年國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值為1411.15億歐元，經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)1.2%。2005年國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值為1472.49億歐元，人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值為13800歐元，經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)率為0.3%。葡萄牙債務(wù)危機(jī)1182010年1月11日，穆迪警告葡萄牙若不采取有效措施控制赤字將調(diào)降該國(guó)債信評(píng)級(jí)。

2010年4月，葡萄牙已經(jīng)呈現(xiàn)陷入主權(quán)債務(wù)危機(jī)的苗頭。葡萄牙當(dāng)時(shí)的公共債務(wù)為GDP的77%，與法國(guó)處于相同水平；但是，企業(yè)以及家庭、人均的債務(wù)均超過(guò)了希臘和意大利，高達(dá)GDP的236%，葡萄牙債券已被投資者列為世界上第八大高風(fēng)險(xiǎn)債券。2011年3月15日，穆迪把對(duì)葡萄牙的評(píng)級(jí)從A1下調(diào)至A3。穆迪稱，葡萄牙將面對(duì)很高的融資成本，是否能夠承受尚難預(yù)料，該國(guó)財(cái)政緊縮目標(biāo)能否如期實(shí)現(xiàn)也存在變數(shù)。再考慮到全球經(jīng)濟(jì)形勢(shì)仍不明朗、歐洲中央銀行可能提高利率以及高油價(jià)帶來(lái)更高經(jīng)濟(jì)運(yùn)行成本，該機(jī)構(gòu)決定下調(diào)該國(guó)主權(quán)信用評(píng)級(jí)。119惠譽(yù)2010年12月把葡萄牙主權(quán)信用評(píng)級(jí)從“AA－”調(diào)低至“A＋”2011年3月25日，標(biāo)普宣布將葡萄牙長(zhǎng)期主權(quán)信貸評(píng)級(jí)從“A-”降至“BBB”，3月29日，標(biāo)普宣布將葡萄牙主權(quán)信用評(píng)級(jí)下調(diào)1級(jí)至BBB-2011年4月1日，惠譽(yù)下調(diào)葡萄牙評(píng)級(jí)，將其評(píng)級(jí)下調(diào)至最低投資級(jí)評(píng)等BBB-。稱債臺(tái)高筑的葡萄牙需要救援。2011年4月，葡萄牙10年期國(guó)債的預(yù)期收益率已經(jīng)升至9.127%，創(chuàng)下該國(guó)加入歐元區(qū)以來(lái)的新高。與此同時(shí)葡萄牙將至少有約90億歐元的債務(wù)到期，葡萄牙政府實(shí)在支撐不住了，既沒(méi)錢(qián)、沒(méi)法償還到期的債務(wù)，又沒(méi)有有效的融資途徑，不得不提出經(jīng)濟(jì)救援申請(qǐng)。120房地產(chǎn)泡沫是愛(ài)爾蘭債務(wù)危機(jī)的始作俑者。2008年金融危機(jī)爆發(fā)后，愛(ài)爾蘭房地產(chǎn)泡沫破滅，整個(gè)國(guó)家五分之一的GDP遁于無(wú)形。隨之而來(lái)的便是政府稅源枯竭，但多年積累的公共開(kāi)支卻居高不下，財(cái)政危機(jī)顯現(xiàn)。更加令人擔(dān)憂的是，該國(guó)銀行業(yè)信貸高度集中在房地產(chǎn)及公共部門(mén)，任何一家銀行的困境都可能引發(fā)連鎖反應(yīng)。愛(ài)爾蘭5大銀行都瀕臨破產(chǎn)。為了維護(hù)金融穩(wěn)定，愛(ài)爾蘭政府不得不耗費(fèi)巨資救助本國(guó)銀行，把銀行的問(wèn)題“一肩挑”，從而導(dǎo)致財(cái)政不堪重負(fù)。財(cái)政危機(jī)和銀行危機(jī)，成為愛(ài)爾蘭的兩大擔(dān)憂。史上罕見(jiàn)，公共債務(wù)將占到GDP的100%。消息一公布，愛(ài)爾蘭國(guó)債利率隨即飆升。愛(ài)爾蘭十年期國(guó)債利率已直抵9%，是德國(guó)同期國(guó)債利率的三倍。由此掀開(kāi)了債務(wù)危機(jī)的序幕。房地產(chǎn)業(yè)綁架了銀行，銀行又綁架了政府，這就是愛(ài)爾蘭陷入主權(quán)債務(wù)危機(jī)背后的簡(jiǎn)單邏輯。

愛(ài)爾蘭債務(wù)危機(jī)1212011年9月19日，標(biāo)普宣布，將意大利長(zhǎng)期主權(quán)債務(wù)評(píng)級(jí)下調(diào)一級(jí)，從A+降至A，前景展望為負(fù)面。在希臘債務(wù)危機(jī)愈演愈烈之際，意大利評(píng)級(jí)下調(diào)對(duì)歐洲來(lái)說(shuō)無(wú)疑是雪上加霜。2010年意政府債務(wù)總額已達(dá)1.9萬(wàn)億歐元，占GDP比例高達(dá)119%，在歐元區(qū)內(nèi)僅次于希臘。由于意大利債務(wù)總額超過(guò)了希臘、西班牙、葡萄牙和愛(ài)爾蘭四國(guó)之和，因此被視為是“大到救不了”的國(guó)家。意大利債務(wù)危機(jī)122

意大利和其他出現(xiàn)債務(wù)危機(jī)的歐洲國(guó)家所面臨的，并不是簡(jiǎn)單收支失衡問(wèn)題，而是根本性的經(jīng)濟(jì)擴(kuò)張動(dòng)能不足問(wèn)題。這些南歐國(guó)家在享受高福利的同時(shí)，卻逐漸失去全球經(jīng)濟(jì)競(jìng)爭(zhēng)力。其不同程度存在的用工制度僵化、創(chuàng)新能力低、企業(yè)活力不足、偷稅以及政治內(nèi)耗劇烈等，是解決債務(wù)危機(jī)的重要障礙。然而，目前意政府乃至整個(gè)歐元區(qū)在應(yīng)對(duì)債務(wù)危機(jī)上，還僅僅以緊縮開(kāi)支、修復(fù)政府短期資產(chǎn)負(fù)債表為主攻方向，在體制性改革問(wèn)題上卻重視不夠。倘若這些陷入危機(jī)的南歐國(guó)家不進(jìn)行一番傷筋動(dòng)骨的體制性改革，債務(wù)危機(jī)將無(wú)法獲得根本性解決。1232011年10月7日，惠譽(yù)宣布將西班牙的長(zhǎng)期主權(quán)信用評(píng)級(jí)由“AA+”下調(diào)至“AA-”，評(píng)級(jí)展望為負(fù)面。2011年10月18日，繼惠譽(yù)和標(biāo)普之后，穆迪也宣布將西班牙的主權(quán)債務(wù)評(píng)級(jí)下調(diào)兩檔至A1，前景展望為負(fù)面經(jīng)濟(jì)疲軟、財(cái)政“脫軌”，加上超高的失業(yè)率和低迷的房地產(chǎn)市場(chǎng)讓西班牙已不堪重負(fù)。該國(guó)經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)乏力、財(cái)政債臺(tái)高筑和房地產(chǎn)市場(chǎng)萎靡不振，以及這些問(wèn)題之間不斷加深的負(fù)面反饋效應(yīng)。西班牙債務(wù)危機(jī)1241.影響歐元幣值的穩(wěn)定2.拖累歐元區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展3.延長(zhǎng)歐元區(qū)寬松貨幣的時(shí)間4.歐元地位和歐元區(qū)穩(wěn)定將經(jīng)受考驗(yàn)5.威脅全球經(jīng)濟(jì)金融穩(wěn)定1歐債危機(jī)簡(jiǎn)介主要影響125crisis2整體經(jīng)濟(jì)實(shí)力不均1協(xié)調(diào)機(jī)制與預(yù)防機(jī)制的不健全3歐元體制天生弊端4.歐式社會(huì)福利拖累6歐洲一體化進(jìn)程5民主政治的異化:2歐債危機(jī)形成原因1261.歐元區(qū)內(nèi)部機(jī)制：協(xié)調(diào)機(jī)制運(yùn)作不暢，預(yù)防機(jī)制不健全,致使救助希臘的計(jì)劃遲遲不能出臺(tái)，導(dǎo)致危機(jī)持續(xù)惡化。

2.整體經(jīng)濟(jì)實(shí)力薄弱：遭受危機(jī)的國(guó)家大多財(cái)政狀況欠佳，政府收支不平衡在歐元區(qū)內(nèi)部存在嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)失衡問(wèn)題，地域經(jīng)濟(jì)水平的差異和經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)差異導(dǎo)致債務(wù)危機(jī)國(guó)家的競(jìng)爭(zhēng)力削弱；

3.歐元體制天生弊端：作為歐洲經(jīng)濟(jì)一體化組織，歐洲央行主導(dǎo)各國(guó)貨幣政策大權(quán)，歐元具有天生的弊端，經(jīng)濟(jì)動(dòng)蕩時(shí)期，無(wú)法通過(guò)貨幣貶值等政策工具，因而只能通過(guò)舉債和擴(kuò)大赤字來(lái)刺激經(jīng)濟(jì),《穩(wěn)定與增長(zhǎng)公約》沒(méi)有設(shè)立退出機(jī)制；2債務(wù)危機(jī)形成原因主要原因1274.歐式社會(huì)福利拖累：高福利制度異化與人口老齡化，希臘等國(guó)高福利政策沒(méi)有建立在可持續(xù)的財(cái)政政策之上(凱恩斯主義財(cái)政政策的長(zhǎng)期濫用)，歷屆政府為討好選民，盲目為選民增加福利，導(dǎo)致赤字?jǐn)U大、公共債務(wù)激增，償債能力遭到質(zhì)疑。

5.民主政治的異化:6.歐盟內(nèi)部：德國(guó)堅(jiān)定地致力于構(gòu)建“一體化”歐洲的戰(zhàn)略，法國(guó)有相同的意向，但同時(shí)也希望通過(guò)“歐洲一體化”來(lái)遏制德國(guó)。德法有足夠的經(jīng)濟(jì)實(shí)力和雄厚的財(cái)力在歐債危機(jī)之初，甚至現(xiàn)在在很短時(shí)間內(nèi)疚可遏制危機(jī)蔓延并予以解決。之所以久拖不決，其根本目的在于借歐債危機(jī)之“機(jī)”，整頓財(cái)政紀(jì)律（特別市預(yù)算權(quán)），迫使成員國(guó)部分讓出國(guó)家財(cái)政主權(quán)，以建立統(tǒng)一的歐洲財(cái)政聯(lián)盟，在救助基金及歐洲央行的配合下，行使歐元區(qū)“財(cái)政部”的職能，以便加速推進(jìn)歐洲一體化進(jìn)程2債務(wù)危機(jī)形成原因主要原因1281評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)2財(cái)務(wù)造假3積稅與就業(yè)4EU引起威脅2債務(wù)危機(jī)形成原因關(guān)于評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)及其他129二、1.評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu):美國(guó)三大評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)則落井下石，連連下調(diào)希臘等債務(wù)國(guó)的信用評(píng)級(jí)。(2009年10月20日，希臘政府宣布當(dāng)年財(cái)政赤字占國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的比例將超過(guò)12%，遠(yuǎn)高于歐盟設(shè)定的3%上限。隨后，全球三大評(píng)級(jí)公司相繼下調(diào)希臘主權(quán)信用評(píng)級(jí)，歐洲主權(quán)債務(wù)危機(jī)率先在希臘爆發(fā)。)至此，國(guó)際社會(huì)開(kāi)始擔(dān)心，債務(wù)危機(jī)可能蔓延全歐，由此侵蝕脆弱復(fù)蘇中的世界經(jīng)濟(jì)。2財(cái)務(wù)造假埋下隱患：希臘因無(wú)法達(dá)到《馬斯特里赫特條約》所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，即預(yù)算赤字占GDP3%、政府負(fù)債占GDP60%以內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)，于是聘請(qǐng)高盛集團(tuán)進(jìn)行財(cái)務(wù)造假，以順利進(jìn)入歐元區(qū)。3.稅基與就業(yè)不樂(lè)觀：經(jīng)濟(jì)全球化深度推進(jìn)帶來(lái)稅基萎縮與高失業(yè)4．歐盟的威脅：馬歇爾計(jì)劃催生出的歐共體，以及在此基礎(chǔ)上形成的歐盟，超出了美國(guó)最初的戰(zhàn)略設(shè)定，一個(gè)強(qiáng)大的足以挑戰(zhàn)美元霸主地位的歐元有悖于美國(guó)的戰(zhàn)略目標(biāo)。

2債務(wù)危機(jī)形成原因關(guān)于評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)及其他1301歐盟峰會(huì)成果（2011.10）2歐盟峰會(huì)成果（2011.12）3宋鴻兵3解救方案131一、銀行體系注資問(wèn)題

3解救方案之10月峰會(huì)歐盟被迫采取一系列措施提供流動(dòng)性，借以穩(wěn)定銀行體系：歐洲央行聯(lián)合美聯(lián)儲(chǔ)、英國(guó)央行、日本央行和瑞士央行在3個(gè)月內(nèi)向歐洲銀行提供無(wú)限量貸款；歐洲央行重啟抵押資產(chǎn)債券的收購(gòu)；歐洲央行重新發(fā)放12個(gè)月期銀行貸款。在此次峰會(huì)上，歐盟領(lǐng)導(dǎo)人達(dá)成一致，要求歐洲90家主要商業(yè)銀行在2012年6月底前必須將資本金充足率提高到9%。銀行國(guó)別資本補(bǔ)充額度（單位：億歐元）希臘300西班牙262意大利147葡萄牙78法國(guó)88德國(guó)52總計(jì)約10601323解救方案之10月峰會(huì)二、EFSF擴(kuò)容問(wèn)題實(shí)現(xiàn)“EFSF的杠桿化操作”，即以目前現(xiàn)有資金向高比例債券提供擔(dān)保，主要分為兩種方式：方式一：按20-25%的比例，用EFSF剩余資金額度為新發(fā)債券提供“信用增級(jí)”，投資者購(gòu)買(mǎi)債券時(shí)可以購(gòu)買(mǎi)“風(fēng)險(xiǎn)保險(xiǎn)”，從而使債券獲得EFSF的擔(dān)保，當(dāng)債券出現(xiàn)違約損失時(shí)，債權(quán)人可以從EFSF獲得至少20%的面值補(bǔ)償；方式二：依托EFSF成立“特別用途工具”（也有稱“特別用途投資工具”，縮寫(xiě)為SPV/SPIV），吸納歐盟以外民間或主權(quán)基金以充實(shí)EFSF可用資金額度。1333解救方案之10月峰會(huì)三、希臘主權(quán)債務(wù)減記問(wèn)題歐盟和IMF：1090億歐元援助貸款銀行等私人投資者：自愿減記21%私人債僅減記幅度第二輪救助計(jì)劃所需資金21%252050%114060%1090私人債僅減記幅度與第二輪救助希臘計(jì)劃所需資金對(duì)比1343解救方案之12月峰會(huì)一、達(dá)成“新財(cái)政協(xié)議”財(cái)政協(xié)議的主要內(nèi)容包括：1.政府預(yù)算應(yīng)實(shí)現(xiàn)平衡或盈余，年度結(jié)構(gòu)性赤字不得超過(guò)名義GDP的0.5%；2