化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原

化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則上海市食品藥品包裝材料測試所梁iangwei@概述相容性研究的基本思路相容性研究的主要內(nèi)容相容性試驗內(nèi)容與分析方法試驗結(jié)果分析與安全性評價概述包裝系統(tǒng)：容納和保護活性物質(zhì)或制劑的所有包裝組件的總和，其包括直接包裝組件和次級包裝組件，后者用于藥品的額外保護。直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護，以滿足其預(yù)期的安全有效性用途；另一方面還應(yīng)與藥品具有良好的相容性，即不能引入引發(fā)安全性風(fēng)險的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。本指導(dǎo)原則主要針對直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)進行闡述，主要闡述內(nèi)容為注射劑與塑料包裝材料的相容性研究。概述本指導(dǎo)原則基于《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）借鑒國外相關(guān)的指導(dǎo)原則及有關(guān)專著根據(jù)我國藥物研發(fā)的實際情況制定的相容性研究的基本思路容性研究是為了證明包裝材料與藥品之間沒有發(fā)生嚴重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險的過程。包括包裝材料對藥品的影響，及藥品對包裝材料的影響。藥品與包裝材料的相容性研究，應(yīng)在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時就開始進行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程，包括影響因素試驗、加速試驗及長期穩(wěn)定性試驗。通過相容性研究證明藥品與包裝材料之間的相互作用不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量或包裝材料功能性的變化。除藥品對包裝材料的影響造成材料功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對包裝材料對藥品的影響進行；通過相容性研究，選擇并確認包裝用于其研制藥品的安全性，其研究過程主要分為如下六個步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件；2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過程；3）分別針對包裝組件所采用的不同包裝材料進行提取研究；4）進行制劑與包裝材料的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗；5）對可提取物或制劑中的浸出物進行安全性評估；6）對藥品與所用包裝材料的相容性進行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。相容性研究的主要內(nèi)容藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括三個方面：提取研究，相互作用研究（包括遷移試驗和吸附試驗），安全性研究。相容性研究的試驗材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包裝容器。1.提取研究提取研究是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進行的提取試驗；目的是通過提取試驗建立靈敏、專屬、可行的分析測試方法，并獲得包裝材料中可能溶出的添加物、單體及其降解物信息。分析測試方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根據(jù)安全性評估結(jié)果（分析評價閾值A(chǔ)ET）選擇可達到其能靈敏檢出的分析方法，并應(yīng)進行方法學(xué)驗證，以證實所用方法可靈敏、準確地檢出相應(yīng)的可提取物。2.相互作用研究相互作用研究由遷移試驗和吸附試驗組成。遷移試驗用于監(jiān)測從包裝材料中遷移并進入至制劑中的物質(zhì)；吸附試驗則用于評價由于吸附或吸附作用可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降情況。有些相互作用可在包裝適用性研究階段發(fā)現(xiàn)，有些相互作用則在穩(wěn)定性研究中方才顯現(xiàn)。如在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)藥品與包裝材料發(fā)生相互作用并對藥品的質(zhì)量或安全性產(chǎn)生影響時，則應(yīng)查找原因并采取相應(yīng)的措施；如變更包裝，或是變更貯藏條件等。通過加速或長期留樣的穩(wěn)定性試驗增加相應(yīng)的檢測目標化合物（源于對包裝組件材料組成的了解或是由提取研究獲得的可提取物信息），獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝材料對藥物的吸附數(shù)據(jù)（需扣除降解的含量降低部分）。2.1遷移試驗當提取研究結(jié)果顯示含有一個或多個可提取物時，則有必要在研發(fā)階段就進行遷移試驗，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會改變制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產(chǎn)生安全性風(fēng)險。通常，提取研究中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強度等方面與制劑相近，因其并不是制劑的實際處方，且制劑中的活性成分或者某些輔料的特性，使得提取溶劑、真實制劑與包裝材料的相互作用可能不同，即提取研究獲得的可提取物與真實制劑遷移試驗獲得的浸出物可能不一致。實際上，提取研究的目的是盡可能多的了解包裝組件材料可能的添加物質(zhì)，并據(jù)此建立專屬、靈敏、可行的分析方法；而遷移試驗的目的則是檢測制劑中真實的浸出物情況，并據(jù)此進行安全性評估。另應(yīng)注意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取研究中獲得，但在遷移試驗及穩(wěn)定性試驗中其并不會遷移至制劑中，即是可提取物而不是浸出物。但是，該物質(zhì)有可能在放置過程中發(fā)生降解或與其他成分反應(yīng)，而這些降解物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此，在進行提取研究的基礎(chǔ)上，仍應(yīng)采用制劑進行遷移試驗。遷移試驗所用的分析方法通常會采用提取研究過程中建立的分析測試方法，在進行浸出物測定時，一般無需重復(fù)進行全面的方法學(xué)驗證，但因浸出物的濃度往往大大低于可提取物，故應(yīng)再次確認方法的靈敏度（考察方法的檢測限），以證實其靈敏度可以達到有效檢出浸出物的要求。但當浸出物與可提取物種類不一致時，即浸出物超出了可提取物范疇，可提取物檢測方法不適用時，則應(yīng)針對浸出物的情況建立新的分析測試方法，并對新建方法進行充分的方法學(xué)驗證，以確保所建方法可靈敏、準確地檢出相關(guān)的浸出物。如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性，同時必須證明在外層的油墨或粘合劑不會遷移入藥品中。2.2吸附試驗吸附試驗是對活性成分或輔料是否會被吸附或浸入包裝材料，進而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進行的研究。通常，吸附試驗可通過制劑的穩(wěn)定性試驗增加相應(yīng)的檢測指標進行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。3.安全性研究根據(jù)提取研究獲得的可提取物信息及遷移試驗獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進行結(jié)構(gòu)鑒定，并根據(jù)結(jié)構(gòu)歸屬其毒性風(fēng)險級別，通過文獻及毒性數(shù)據(jù)庫查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（PermittedDailyExposurePDE），評估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險，即根據(jù)測定的可提取物及浸出物水平計算每日暴露量與毒理學(xué)評估中得到的PDE進行比較，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。如果文獻及毒性數(shù)據(jù)庫無相關(guān)可提取物及浸出物的毒性資料，則可對相應(yīng)的可提取物進行安全性研究，得到毒性數(shù)據(jù)，并換算成人每日允許最大暴露量PDE，評估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。也可按照推薦的安全性閾值（SafetyConcernThreshold，SCT）0.15ug/日，評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。相容性試驗內(nèi)容與分析方法

本章節(jié)主要針對相容性研究涉及的提取研究、遷移研究和吸附研究試驗的設(shè)計，以及可能用到的分析方法的適用范圍進行闡述。如有其他合適的方法并經(jīng)驗證可行，也可使用。值得注意的是，包裝材料在注冊上市前所進行的提取試驗，其目的與本指導(dǎo)原則強調(diào)的制劑研究有所不同，因此在選擇提取溶劑和提取條件時應(yīng)有所側(cè)重。1.1包裝樣品前處理將包裝材料清洗干凈，濾紙吸干后切成0.5cm×2cm條狀，作為供試品，放入密閉容器內(nèi)，加入提取溶劑浸沒供試品進行浸提。可按表1所示選擇供試品與提取溶劑的加入量，建議優(yōu)先選擇供試品表面積與提取溶劑的比例，當樣品的表面積不能確定時，則按供試品質(zhì)量與提取溶劑的比例進行試驗。需要測定的數(shù)據(jù)包括：包裝樣品的尺寸（長、寬、高、直徑）；正常包裝情況下藥品與包裝材料直接接觸部分的面積以及提取試驗中包裝材料與提取溶劑直接接觸部分的表面積，如果包裝樣品與提取溶劑為雙面接觸，則應(yīng)計算兩面的總面積；如果采用多個包裝容器組件，則應(yīng)計算樣品的總面積。包裝材料與提取溶劑的接觸表面積應(yīng)高于包裝材料與藥品的實際接觸面積，以盡可能增加可提取物的種類和數(shù)量，模擬生產(chǎn)、運輸、貯存和使用最差的條件。1.2選擇提取溶劑在包裝材料注冊上市前，對其性質(zhì)進行全面評估時，應(yīng)采用多種性質(zhì)各異的提取溶劑對其進行提取試驗，理論上，提取溶劑的性質(zhì)、種類和體積應(yīng)包括實際使用的所有狀況。最理想的方法是將塑料包裝材料完全溶解，使可提取物最大化。在對藥物制劑進行研究時，在結(jié)合對包裝材料進行全面評估的基礎(chǔ)上，提取研究中所用的提取溶劑性質(zhì)應(yīng)盡可能與實際包裝的制劑相同或類似，重點考慮pH、極性及離子強度等因素，建議在條件許可的前提下，優(yōu)先選擇擬包裝的制劑或者模擬藥液提取劑（如不含藥物的空白制劑）作為提取溶劑。這種情況下，采用能將塑料包裝材料完全溶解的提取溶劑，盡管能使可提取物最大化，但是這種提取溶劑的情況遠遠超出生產(chǎn)、運輸、貯存和使用的實際最差條件，一般不推薦使用。常可選擇的提取溶劑包括注射用水、0.9%氯化鈉注射液、pH3.5緩沖液、pH8.0緩沖液、10%或15%乙醇等；也可根據(jù)制劑的特性選擇其他適宜的提取溶劑。1.3確定提取條件研究顯示物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)下。在試驗時需要考慮生產(chǎn)工藝中可能的加熱因素，如滅菌溫度和時間。需要注意到，在高溫條件下，對塑料材料會產(chǎn)生在常溫或滅菌條件下不會發(fā)生的破壞作用，因此需對提取溫度和時間進行分析和考察，以保證從包裝材料中提取出盡可能多的可提取物，但又不致使添加物過度降解以致干擾試驗。建議在選擇提取溫度時，考慮滅菌溫度并適當增加，但不應(yīng)使包裝材料產(chǎn)生變形。比如：某藥物制劑采用121℃，15min作為滅菌條件，在進行提取試驗時，提取條件的強度應(yīng)高于該滅菌條件，可選擇121℃，1小時或適當提高溫度，并延長提取時間，或選擇其他適宜條件作為提取條件。4在提取研究中應(yīng)對獲得的相關(guān)可提取物進行鑒別、定量，并預(yù)測潛在的可浸出物，包括單體、起始物質(zhì)、殘留量、降解物質(zhì)、分子量低于1000D的物質(zhì)的添加劑或助劑等的檢查。2.相互作用研究一般應(yīng)選擇包裝材料或包裝容器本身進行相互作用研究，并根據(jù)原料藥或輔料的理化性質(zhì)以及制劑的特點確定相互作用研究的具體內(nèi)容以及試驗強度，相互作用研究考察項目可分為物理、化學(xué)、生物等幾個方面。應(yīng)至少采用3批制劑與1批包裝材料進行研究。2.1.1確定遷移試驗條件確定遷移試驗條件時，應(yīng)充分考慮藥品在生產(chǎn)、貯存、運輸及使用過程中可能面臨的最極端條件。一般建議選擇該藥品上市包裝的最高濃度條件下，加速穩(wěn)定性試驗以及長期穩(wěn)定性試驗的條件下進行試驗。在對不同濃度的產(chǎn)品進行研究時，可采用矩陣法進行試驗。2.1.2考察時間點考察時間點的設(shè)置應(yīng)基于對藥品包裝材料性質(zhì)的認識，包裝材料與藥品相互影響的趨勢而設(shè)置。一般可參考影響因素試驗、加速穩(wěn)定性試驗以及長期穩(wěn)定性試驗的考察時間點進行設(shè)置，至少應(yīng)包括起點和終點，中間點可適當調(diào)整。2.1.3考察項目一般情況下，應(yīng)根據(jù)材料性質(zhì)、藥品的質(zhì)量要求設(shè)置考察項目。遷移研究的考察項目除質(zhì)量標準規(guī)定的項目外，還應(yīng)關(guān)注提取試驗中的可提取物，以及在放置過程中，材料成分中的降解物質(zhì)或其他新生成物質(zhì)。2.1.4考察樣品的放置考察過程中，藥品與包裝容器應(yīng)充分接觸，并模擬藥品的實際使用狀況，設(shè)置放置位置時需充分考慮密封件、標簽或油墨的接觸或影響。2.1.5在遷移研究中應(yīng)對相關(guān)的浸出物進行鑒別、定量，并評估浸出物的安全性。2.2吸附研究推薦選擇該藥品加速試驗以及長期留樣試驗條件（溫度和時間）進行吸附試驗，通?？蛇x擇加速試驗以及長期留樣試驗的考察時間點，按照藥品標準進行檢驗，并根據(jù)考察對象如功能性輔料等適當增加檢驗項目，主要對藥品以及擬考察輔料的含量、pH等項目進行檢查。考察樣品的放置要求與遷移研究相同。2.3本底干擾研究為排除供試品本底的干擾，在對塑料包裝容器進行提取試驗時，應(yīng)選擇硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器作為隨行對照，但不宜選擇橡膠塞作為密封件。3.分析方法提取研究和相互作用研究應(yīng)采用專屬性強、準確、精密、靈敏的分析方法，以保證相容性實驗結(jié)果的可靠性。目前可采用各種光譜、色譜以及聯(lián)用方法，分別用于檢測易揮發(fā)性物質(zhì)、半揮發(fā)性物質(zhì)、不揮發(fā)性物質(zhì)、金屬元素、無機離子等組分。在進行定性研究時，一般可選擇如下方法：液相/質(zhì)譜（LC/MS）、液相/核磁（LC/NMR）、氣相/質(zhì)譜（GC/MS）、氣相/紅外（GC/IR）、離子色譜/質(zhì)譜（IC/MS）、離線分光光度法（配置制備技術(shù)，特別的檢測方法），原子分光光度法（掃描）等。在進行定量研究時，一般可選擇如下方法：總有機碳（TOC）、總無機碳（TOA）、氣相/紅外（GC/IR）、液相/紫外（LC/UV）、液相/質(zhì)譜（LC/MS）、液相/蒸發(fā)光散射檢測器(LC/ELSD）、離子色譜（IC）、氣相（GC）、氣相/質(zhì)譜（GC/MS）、原子分光光度法（特殊物質(zhì)分析）等。通常情況下，氣相/質(zhì)譜（GC/MS）可用于對可揮發(fā)或半揮發(fā)有機物進行分析；液相/質(zhì)譜（LC/MS）可用于對半揮發(fā)及不揮發(fā)有機物進行分析；離子色譜（IC）可用于對無機陽離子和陰離子進行分析；凝膠排阻色譜（IEC）可用于對有機酸、堿進行分析；電感耦合等離子體原子發(fā)射分光光度法（ICP-AES）、電感耦合等離子體原子發(fā)射質(zhì)譜法（ICP-MS）可用于測定無機提取物質(zhì)（微量元素、包括重金屬和硅）。為了保證分析方法的可靠性，需對分析方法進行驗證，驗證內(nèi)容包括：準確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。由于痕量分析的特殊性，應(yīng)特別關(guān)注分析儀器、各驗證內(nèi)容的可接受性。試驗結(jié)果分析與安全性評價

根據(jù)提取研究及遷移試驗獲得的可提取物、浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進行結(jié)構(gòu)鑒定，通過安全性研究分析其安全性風(fēng)險程度，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。1、提取試驗1.1如果提取溶液中可提取物為附件4所列的常用添加劑，且其含量不高于相應(yīng)的限度要求時，可認為包裝材料與藥品具有相容性。1.2如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，需根據(jù)文獻或試驗獲得各可提取物的人每日允許最大暴露量（permitteddailyexposure,PDE）。1.3如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，又不能獲得PDE數(shù)據(jù)時，其推薦的安全性閾值（SafetyConcernThreshold，SCT）為0.15ug/日。1.4根據(jù)可提取物的PDE或SCT、每日最大用藥劑量以及制劑包裝情況（提取試驗中使用容器的數(shù)量；與提取溶劑直接接觸的表面積；制劑生產(chǎn)、運輸、貯藏和使用過程中與藥液直接接觸部分的表面積等）計算每單個包裝容器中，各可提取物的最大允許的實際濃度，并以此作為分析評價限度（AnalyticalEvaluationThreshold，AET）。1.5如果提取溶液中可提取物的含量低于AET，則一般可認為該可提取物的量不會改變藥品的有效性和穩(wěn)定性，安全性風(fēng)險小，則在后續(xù)的遷移試驗以及其他試驗中可簡化對該成分的研究，但是需要注意的是仍應(yīng)該在后續(xù)的遷移研究中對該成分可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物或者相關(guān)產(chǎn)物等進行考察。如果提取溶液中可提取物的含量高于AET，可更換包裝材料或進行相關(guān)的安全性評價。1.6在提交注冊申報資料時，應(yīng)提供可提取物的PDE、AET等數(shù)據(jù)及其計算過程。如果認為無需對某提取物進行后續(xù)的遷移研究，需提供相應(yīng)的支持性數(shù)據(jù)以及分析報告。如果浸出物的含量高于SCT，建議更換包裝材料。在不更換包裝材料時，應(yīng)進行相關(guān)的安全性評價，評估可提取物和/或浸出物的安全性風(fēng)險。如果浸出物含量高于PDE，則認為包裝材料與藥品不具有相容性，建議更換包裝材料。2、遷移試驗遷移試驗結(jié)果可參考以上提取試驗的方法進行評估，如果浸出物含量小于PDE或SCT時，則認為浸出物的量不會改變藥品的有效性和穩(wěn)定性，安全性風(fēng)險小，認為包裝材料與藥品具有相容性。3、如果吸附試驗結(jié)果顯示包裝材料對藥物或輔料存在較強吸附，并對藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響，建議更換包裝材料。取溶劑通常應(yīng)具有與制劑相同或相似的理化性質(zhì)，重點考慮pH、極性及離子強度等；提取條件一般通過提高加熱溫度和延長加熱時間的方式盡量多地提取出包裝材料中的可提取物；同時還應(yīng)注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計量配比，即材料的表面積（或重量）與溶劑的體積比。歐盟相關(guān)規(guī)定

——直接接觸的塑料包裝的指南直接接觸的塑料包裝材料的指南指南目的：上市申請所需提交的材料指南范圍：直接接觸活性物質(zhì)（藥品）的塑料材料；不包含彈性體、天然橡膠、合成橡膠；不包括瓶蓋系統(tǒng)的功能特性。直接接觸的塑料包裝材料的指南上市申請需要提供的文件需要遞交申報的數(shù)據(jù)提取物研究相互作用研究毒理學(xué)資料藥品制劑用塑料包裝口服給藥和非眼用的局部用藥吸入、注射給藥和眼部用藥固體制劑非固體制劑是不是概述標準概述標準相互作用研究概述標準提取物研究相互作用研究毒理學(xué)信息固體制劑非固體制劑概述標準如有需要相互作用研究歐洲藥典、成員國藥典收載的材料是不是概述標準相互作用研究歐洲藥典、成員國藥典收載的材料和/或者食品包裝法規(guī)相關(guān)材料概述標準提取物研究相互作用研究毒理學(xué)信息需要申報的數(shù)據(jù)──標準（3.2）參照歐洲藥典或成員國藥典的相關(guān)章節(jié)。不被包含在藥典中的品種，應(yīng)建立企標。企標在建立時應(yīng)考慮藥典中的通用方法。企標應(yīng)涵蓋的內(nèi)容材料描述材料鑒別特性，如機械性能、物理參數(shù)若該材料包裝非固體藥品，企標中應(yīng)包含更多內(nèi)容。a.主要添加劑的鑒別，尤其是可能遷移的成分。b.著色劑的鑒別c.提取物的成分和數(shù)量：提取物研究提取物研究塑料材料盛裝活性物質(zhì)或藥用產(chǎn)品時，必須提供提取物或遷移物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。如果塑料材料或添加劑在歐洲藥典或成員國藥典中有提及或被證明適用于食品包裝，則不需要。對于非常規(guī)塑料材料和添加劑，預(yù)期用途為吸入，非腸道或眼科用，即使被證明適用于食品包裝，也要提供毒理學(xué)信息。提取物研究模擬劑浸泡實驗加嚴條件以提高提取效率選擇合適的溶劑，與藥物性質(zhì)相似提取物的種類和數(shù)量應(yīng)在標準中列出美國的藥用容器及瓶蓋系統(tǒng)指南指南簡介CMCCC（化學(xué)生產(chǎn)控制聯(lián)合委員會包裝技術(shù)分會），CDER（藥品評估和研究中心），CBER（生物制品評估和研究中心）聯(lián)合起草。此文件提供了關(guān)于人用藥和生物制品的密封包裝申請的基本準則。必須本著科學(xué)的原則，根據(jù)藥品組成、劑型、給藥途徑來選用包裝。驗收準則必須建立在具體某個藥品及其包裝的實驗數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，并須保證包裝生產(chǎn)的質(zhì)量穩(wěn)定。包含對包裝過程的要求相關(guān)法規(guī)聯(lián)邦食品藥品化妝品法案：501/502/505聯(lián)邦法規(guī)21CFR.211－CGMP16CFR.1700-1702SpecialPackaging21CFR.174-186IndirectFoodAdditiveRegulationUSP藥品申報需要提供的包裝資料描述適用性資料質(zhì)量控制資料穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（包含包裝）適用性資料保護性1.光照、活性氣體、透濕2.溶劑的損失或泄漏3.微生物污染安全性1.所有塑料，粘合劑等的化學(xué)組成2.提取物橡膠、玻璃、塑料：USP相關(guān)章節(jié)的化學(xué)分析塑料和金屬涂層：USP生物安全評價試驗必要時使用藥物作為提取介質(zhì)有熱滅菌工藝塑料、橡膠容器分析121℃滅菌1小時后得到的提取物結(jié)果我國的相容性要求我國：相容性（Compatibility）考察藥品包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象，進而影響藥物質(zhì)量而進行的一種試驗?？煽丨h(huán)境實驗?zāi)Ｐ拖嗷サ幕騿畏矫娴倪w移、變質(zhì)相容性研究

提取物研究

相互作用研究遷移研究吸附研究提取物研究模擬劑浸泡實驗確認提取物的種類，為進一步的遷移研究做準備提取物的種類和數(shù)量應(yīng)在標準中列出A原組成成分PrimaryConstituent

配方成分基本成分、添加劑、穩(wěn)定劑等雜質(zhì)配方成分中的微量組分污染物生產(chǎn)過程引入的物質(zhì)B次級組成成分SecondaryConstituent降解產(chǎn)物生產(chǎn)過程中由于物理化學(xué)作用而產(chǎn)生的物質(zhì)相互作用研究相互作用的風(fēng)險需要根據(jù)每個藥品進行廣泛和適宜的研究。遷移研究:監(jiān)測塑料中的物質(zhì)遷移入藥品吸附研究:評價吸附導(dǎo)致的藥品含量減少相容性試驗指導(dǎo)原則YBB00142002加速試驗長期試驗特別要求過程要求必要時考慮使用過程的相容性遷移試驗客戶提供產(chǎn)品基本配方，如主成分及添加劑成分對樣品中的添加劑成分通過提取物試驗進行確認確定需進行遷移試驗的添加劑成分進行遷移試驗材料的組成高分子聚合物添加劑1添加劑2高分子聚合物2添加劑1高分子聚合物1添加劑3添加劑2常用添加劑酚類抗氧劑非酚類抗氧劑除酸劑添加劑常用酚類抗氧劑抗氧劑1010：歐洲藥典add09四-[β-（3,5-二叔丁基-4-羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯，C73H108O12，CAS號：6683-19-8抗氧劑168：歐洲藥典add12亞磷酸三（2,4-二叔丁基苯基）酯，C42H63O3P，CAS號：31570-04-4抗氧劑1076：歐洲藥典add11β-（3,5-二叔丁基-4-羥基苯基）丙酸十八碳醇酯，C35H62O3，CAS：2082-79-3抗氧劑330：歐洲藥典add101,3,5-三甲基-2,4,6-三[3,5-二叔丁基-4-羥基芐基]苯，C54H78O3，CAS號：1709-70-2常用酚類抗氧劑有單獨使用，也有區(qū)分主次混合使用歐洲藥典3.1.6（非腸道制劑及眼科制劑用容器用聚丙烯）對酚類抗氧劑的限度規(guī)定：單個不得過0.3％；總量不得過0.3％常用酚類抗氧劑檢測技術(shù)：HPLC樣品預(yù)處理材料中酚類抗氧劑的測定參照歐洲藥典采用有機溶劑提取的方法，換用溶劑時考慮溶解度、提取效果等方法學(xué)驗證試驗重復(fù)性穩(wěn)定性線性范圍回收率最低檢測限定量限抗氧劑168的穩(wěn)定性進行24h的穩(wěn)定性試驗參考相關(guān)文獻和試驗結(jié)果表明，抗氧劑168的結(jié)構(gòu)為亞磷酸鹽，易被氧化。在4℃放置條件下，24h后約有50%的亞磷酸鹽被氧化成磷酸鹽。一般采用磷酸鹽和亞磷酸鹽兩者峰面積之和計算抗氧劑168的量。非酚類抗氧劑相關(guān)品種：硬脂酸鈣、硬脂酸鋅或它們的混合物歐洲藥典3.1.6對硬脂酸鈣和硬脂酸鋅及其混合物規(guī)定的限度：總量不得過0.5％檢測技術(shù)：TLC樣品預(yù)處理參照歐洲藥典采用有機溶劑提取的方法非酚類抗氧劑檢測技術(shù)：TLC樣品預(yù)處理參照歐洲藥典采用有機溶劑提取的方法除酸劑樣品預(yù)處理材料中水滑石的測定可采用微波或其它消解技術(shù)微波消解樣品在硝酸和其它消解溶液中，在微波電場的作用下，分子產(chǎn)生高速碰撞和摩擦而產(chǎn)生高熱；在加壓的條件下，酸的氧化及活性增加，從而使樣品在較短的時間內(nèi)被消解僅采用硝酸消解不完全，需適量增加過氧化氫溶液高壓罐消解除酸劑硝酸濃度對鎂、鋁元素響應(yīng)值的影響消解介質(zhì)采用HNO3，樣品消解趕酸后，溶液中仍有一定量硝酸，不同酸濃度對樣品測定會有影響加入硝酸量過大會引起空白本底值增大除酸劑檢測技術(shù)原子吸收分光光度法：可采用石墨爐原子吸收光譜儀（GFAAS）進行測定原子發(fā)射分光光度法：可采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀（ICP-OES）進行測定除酸劑鎂元素檢測限：兩種方法相當，均為約1ppb鋁元素檢測限：石墨爐方法約1ppb，ICP方法為幾十個ppb方法參數(shù)對元素測定的影響e.g.灰化溫度、原子化溫度遷移試驗對象舉例基礎(chǔ)輸液0.9％氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等治療性輸液復(fù)方電解質(zhì)注射液、甲硝唑注射液、甲硝唑葡萄糖注射液、氧氟沙星氯化鈉注射液、乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液等添加劑遷移測定方法輸液容器中添加劑的遷移測定應(yīng)根據(jù)藥品特性建立方法考慮藥液是否適合直接進樣是否滿足檢測靈敏度要求注射用溶液可能對添加劑的檢測存在干擾，應(yīng)設(shè)法排除謝謝！謝謝觀看/歡迎下載BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH一本萬利工程1、背景驅(qū)動2、盈利策略3、選菜試菜4、價值創(chuàng)造5、完美呈現(xiàn)6、成功面試7、持續(xù)改造（一）、一本萬利工程的背景驅(qū)動

1、什么是一本萬利

2、餐飲時代的變遷菜單經(jīng)驗的指導(dǎo)方針運營市場定位的體現(xiàn)經(jīng)營水平的體現(xiàn)體現(xiàn)餐廳的特色與水準溝通的工具餐廳對顧客的承諾菜單承諾的六大表現(xiàn)1、名字的承諾2、質(zhì)量的承諾3、價格的承諾4、規(guī)格標準的承諾5、外文翻譯的準確6、保證供應(yīng)的承諾

1、顧客滿意度餐廳價值、價格、合理感、愉快感、安心感、美味感、便利感、滿足感、有價值感、喜悅感、特別感2-2、初期投資餐廳面積、保證金、設(shè)備投資、店鋪裝潢、器具用品投資、制服選定、菜單制作2-1、開業(yè)準備廚具、供應(yīng)商選定、設(shè)計、用品選定、餐廳配置、員工訓(xùn)練、餐廳氣氛、促銷方式3、經(jīng)營數(shù)據(jù)營業(yè)額、客流量、成本率、人均消費、顧客回頭率、出品速度、人事費用菜單內(nèi)容決定決定相關(guān)相關(guān)決定決定決定決定以菜單為導(dǎo)向的硬件投資

1、餐廳的裝修風(fēng)格2、硬件設(shè)施服務(wù)操作3、餐廳動線4、餐具與家俬5、廚房布局6、廚房設(shè)備菜單設(shè)計正果1、能誘導(dǎo)顧客購買你想讓他買的餐點2、能迅速傳達餐廳要表達的東西3、雙贏：顧客喜歡、餐廳好賣餐廳時代的變遷食物時代硬體時代軟體時代心體時代食物食品饑食飽食品質(zhì)挑食品味品食品德懼食體驗人們正在追尋更多的感受，更多的意義更多的體驗，更多的幸福（二）盈利策略1、組建工程團隊2、確定核心價值3、確定盈利目標4、確定客單價5、設(shè)計盈利策略6、確定核心產(chǎn)品誰來設(shè)計菜單？產(chǎn)品=做得出來的物品商品=賣得出去的物品商家=產(chǎn)品具備商品附加值物（什么產(chǎn)品）+事（滿足顧客何種需求）從物到事從食物到餐飲從吃什么到為什么吃產(chǎn)品本身決定一本，產(chǎn)品附加值決定萬利從生理到心理從物質(zhì)到精神從概念到五覺體驗創(chuàng)造產(chǎn)品的五覺附加值體驗何來

一家企業(yè)以服務(wù)為舞臺以商品為道具，讓消費者完全投入的時候，體驗就出現(xiàn)了PART01物=你的企業(yè)賣什么產(chǎn)品+事=能滿足顧客何種需求？確定核心價值理念核心價值理念1、賣什么樣的菜2、賣什么樣的氛圍？3、如何接待顧客？賣給誰？賣什么事？賣什么價？企業(yè)目標的設(shè)定1、理論導(dǎo)向的目標設(shè)定2、預(yù)算3、制定利潤目標費用營業(yè)額虧損區(qū)利潤區(qū)臨界點變動費用總費用營業(yè)額曲線費用線X型損益圖利潤導(dǎo)向的目標設(shè)定確定目標設(shè)定營業(yè)收入=固定成本+目標利潤1-變動成本率-營業(yè)稅率例：A餐廳每月固定成本40萬，變動成本50%，營業(yè)稅率5.5%，目標利率每月8萬，問A餐廳的月營業(yè)收入：月營收入=（40+8）÷（1-50%-5.5%）=48÷0.445=108萬測算損益平衡點保本線=固定成本1-變動成本率-營業(yè)稅率例：A餐廳保本線=40÷（1-50%-5.5%）

=40÷0.445

=90萬定價的三重意義2、向競爭對手發(fā)出的信息和信號1、是利潤最大化和最重要的決定因素3、價格本事是價值的體現(xiàn)定價由此開始1、評估產(chǎn)品、服務(wù)的質(zhì)量2、尋求顧客價值與平衡點3、以價值定義市場確定客單價盈利占比策略

占比策略內(nèi)部策略銷售占比占比策略內(nèi)部策略10%40%10%20%20%（三）、選菜試菜1、ABC產(chǎn)品分析2、產(chǎn)品的確定（食材、口味、烹調(diào)、餐飲）3、成本的確定ABC分析策略毛利率營業(yè)額CBACABBACCCAA營業(yè)額C毛利A優(yōu)化、提升增加銷售雙A雙贏ABC顧客商品漲價保留虧本商品刪營業(yè)額A毛利C顧客超額、成本過高有意義的保留無意義的刪除雙C雙輸菜單內(nèi)容選擇的標準因素成本設(shè)備廚師技術(shù)操作空間菜系風(fēng)格吻合度品質(zhì)可控度原料供應(yīng)顧客喜好菜單協(xié)議度（銷售目標、顏色、口味、造型、營養(yǎng)等）產(chǎn)品類別確定的四個方面1、按食材確定比例2、按口味確定比例3、按烹飪確定比例4、按餐飲確定比例

（無酒精飲品、含酒精飲品比例）框架依據(jù)操作依據(jù)目標依據(jù)成本依據(jù)試口味成本操作第一次試菜的內(nèi)容精確的成本核算—五個關(guān)鍵詞1、凈料率（一料一控、一料多檔）2、調(diào)味料成本（單件產(chǎn)品、批量產(chǎn)品）3、燃料成本4、統(tǒng)一計量單位5、標準食譜成本卡試口味餐具造型色彩第二次試菜的內(nèi)容四料構(gòu)成表1、符合思想審定2、符合目標審定3、符合定位審定4、符合框架審定四平構(gòu)成表(四)、創(chuàng)造價值1、定價策略的確定2、提升雙A核心產(chǎn)品的附加值3、增加更多的顧客選擇性顧客會記住的價格最低價人均消費熱門暢銷品商品較多的價格帶最高價產(chǎn)品價格和觀念價值永遠是不一樣的，體驗經(jīng)濟時代出售的不是產(chǎn)品價格，而是觀念定價與確定價格的區(qū)別確定價格產(chǎn)品、服務(wù)主導(dǎo)思路確定一個易于銷售的價格由企業(yè)根據(jù)成本以及和其他企業(yè)的比較確定定價基于顧客的價值私立評估價值、確定等級在顧客和企業(yè)的來往過程中確定企業(yè)定價三大策略1、薄利多銷策略2、相對穩(wěn)定價格策略3、高價位價格策略提升產(chǎn)品附加值的“十大絕招”三好七增名字好賣相故事服務(wù)選擇文案時間體驗健康推廣感覺“附加值”提升產(chǎn)品附加值的“兩大前提”一好味道二品質(zhì)確定好賣相美色器形設(shè)攝狀增健康少油湯汁鹽多有機養(yǎng)生品種增時間原材料生長原材料獲得制作耗時美味時間要求增文案—文字敘述