藥物代謝課件

二、還原反應(yīng)（reduction）1.羰基的還原2.羥基的還原3.硝基的還原4.偶氮化合物的還原還原機(jī)制：FADH2（還原型黃素腺嘌呤二核苷酸）；細(xì)胞色素P450.1.羰基的還原羥乙基環(huán)己脲醋酸環(huán)己脲2.羥基的還原Cl3C—CH(OH)2Cl3C—CH2OH水合氯醛三氯乙醇3.硝基的還原氯霉素R－NO2R－NOR.NＨ2R-NＨ-OH氨基衍生物4.偶氮化合物的還原磺胺（對(duì)氨基苯磺酰胺）百浪多息三、水解反應(yīng)(hydrolysis)1.酯的水解

2.酰胺的水解酰胺的水解撲熱息痛（對(duì)乙酰氨基酚）非那西丁結(jié)合反應(yīng)（Ⅱ相反應(yīng)）原型藥物或經(jīng)第一相反應(yīng)后產(chǎn)生的代謝物含有極性功能基團(tuán)（如羥基、氨基、硝基和羧基等），和體內(nèi)內(nèi)源物質(zhì)發(fā)生偶聯(lián)或結(jié)合成各種結(jié)合物。結(jié)合反應(yīng)一般被認(rèn)為是藥物在體內(nèi)的滅活過(guò)程，故又稱(chēng)“解毒反應(yīng)”，生成的結(jié)合物通常沒(méi)有活性，極性較大，易于機(jī)體排出。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)一些結(jié)合反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生有肝毒性的活性代謝物。如，異煙肼的乙?；Y(jié)合反應(yīng)，生成乙酰肼。結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合氨基酸結(jié)合谷胱甘肽或巰基尿酸結(jié)合乙?；Y(jié)合甲基化結(jié)合1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)pKa=3.2半縮醛環(huán)狀無(wú)活性易溶于水GlucuronicAcid與含有-OH,-COOH,-NH,-SH基團(tuán)的化合物結(jié)合葡萄糖醛酸（GA），尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）分為醚型、酯型和N型的結(jié)合醚型葡萄糖醛酸結(jié)合物氯霉素葡萄糖醛酸結(jié)合物嗎啡葡萄糖醛酸結(jié)合物藥物結(jié)構(gòu)中羥基和GA結(jié)合。GAGA酯型葡萄糖醛酸結(jié)合物吲哚美辛葡萄糖醛酸結(jié)合物GAN-和S-葡萄糖醛酸結(jié)合物穩(wěn)定性差，這些藥物的主要代謝途徑不是與葡萄糖醛酸結(jié)合。丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷磺胺-N-葡萄糖醛酸苷GAGA形成的葡萄糖醛酸結(jié)合物一般經(jīng)尿排泄；當(dāng)結(jié)合物分子量大于300時(shí)，主要經(jīng)膽汁排泄；在腸內(nèi)易被水解，經(jīng)腸壁重新吸收，形成腸肝循環(huán)。當(dāng)體內(nèi)葡萄糖醛酸結(jié)合代謝失調(diào)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致藥物積蓄而產(chǎn)生毒副反應(yīng)。2.硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合的反應(yīng)機(jī)制類(lèi)似于GA，先由ATP和硫酸根離子在Mg2+和酶的參與下，反應(yīng)生成硫酸的活性供體腺苷-5磷酸硫酸酯（APS）或磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS），然后在有合適的轉(zhuǎn)移酶（磺基轉(zhuǎn)移酶）存在時(shí)，硫酸基就能和藥物結(jié)構(gòu)中的功能基團(tuán)結(jié)合生成硫酸結(jié)合物。硫酸結(jié)合反應(yīng)的部位有羥基和氨基。與羥基結(jié)合的物質(zhì)稱(chēng)為硫酸酯，與氨基結(jié)合的物質(zhì)稱(chēng)為氨基磺酸酯。羥基結(jié)合（對(duì)乙酰氨基酚）氨基結(jié)合（苯胺）硫酸酯氨基磺酸酯3.氨基酸結(jié)合含有羧基的化合物與氨基結(jié)合的反應(yīng)。但有些羧基化合物也常不結(jié)合以原型排泄。若藥物或代謝物量過(guò)多易產(chǎn)生飽和現(xiàn)象。水楊酸與甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)輔酶A和ATP氨基酸結(jié)合的基礎(chǔ)物質(zhì)與動(dòng)物種類(lèi)氨基酸動(dòng)物種類(lèi)基質(zhì)的羧酸甘氨酸谷氨酰胺?；撬狲B(niǎo)氨酸谷氨酸天冬氨酸丙氨酸組胺哺乳類(lèi)除靈長(zhǎng)類(lèi)的哺乳類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)哺乳類(lèi)、鴿子鳥(niǎo)大蝙蝠大鼠小鼠、大鼠非洲蝙蝠芳香族酸，多環(huán)酸，芳香醋酸芳香醋酸芳香醋酸芳香醋酸芳香族酸，芳香醋酸安息香酸a,P-DDAP,P′-DDA安息香酸4.醋酸結(jié)合（乙?；Y(jié)合）乙?；前粪奏に幬镏邪被阴；磻?yīng)最多，其中芳胺基更易乙?；?，脂肪族氨基、肼基、磺酰胺基也能被乙酰化。乙?；磻?yīng)是由CoA通過(guò)它的游離巰基與活性型的羧酸反應(yīng)生成乙酰CoA衍生物，然后把乙?；D(zhuǎn)移到合適的受體上?；前粪邕蚧前奉?lèi)藥物N4-乙?；蟮难苌锶芙舛冉档?，易在腎析出結(jié)晶，引起腎結(jié)石。乙?；前粪邕?.甲基化結(jié)合一般甲基化后生成物極性變小，藥物的排泄困難。甲基化分為N-甲基化、O-甲基化和S-甲基化。6.谷胱甘肽或巰基尿酸結(jié)合白消安結(jié)合反應(yīng)受谷胱甘肽結(jié)合的藥物是親電子性:親電子化合物（環(huán)氧化物）、芳香化合物、亞硝酸酯，烯烴等的未變化物或代謝物，往往有強(qiáng)烈的毒性或致癌性，這些化合物被谷胱甘肽結(jié)合后排泄，這對(duì)機(jī)體是一種主要的防御機(jī)制。第四節(jié)藥物代謝與藥理活性的關(guān)系代謝使藥物失去活性。代謝使藥物降低活性。代謝使藥物活性增強(qiáng)。代謝使藥理作用激活。治療震顫麻痹藥左旋多巴，代謝產(chǎn)物多巴胺（進(jìn)入腦，被黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞或其他神經(jīng)細(xì)胞攝取，在多巴脫羧酶的作用下，脫去一個(gè)羧基），發(fā)揮治療作用。前體藥物設(shè)計(jì)原理。代謝產(chǎn)生毒性代謝物。一、代謝使藥物失去或降低藥理活性氯丙嗪：代謝時(shí)N-脫甲基化后生成去甲基氯丙嗪。尼群地平：經(jīng)肝臟代謝，生成5個(gè)代謝物的活性低于母核化合物的1000倍。雌二醇：在肝臟中與葡糖醛酸苷或硫酸酯結(jié)合而失活。(乙炔雌二醇肝臟滅活率低)撲米酮：代謝物為苯巴比妥。而苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體中氧化酶活性，使氧化加速進(jìn)行，排泄慢易蓄積中毒。二、代謝使藥物的代謝物具有藥理活性或活性增強(qiáng)硝酸異山梨酯：體內(nèi)酶解后生成的代謝物5-單硝酸異山梨酯和2-單硝酸異山梨酯藥理活性比硝酸異山梨酯強(qiáng)。貝諾酯：非甾體抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛藥。由阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚以酯鍵結(jié)合的中性化合物，口服后水解為上兩種藥物，阿司匹林進(jìn)一步水解為水楊酸。別嘌醇：抗痛風(fēng)藥。代謝物為別黃嘌呤，母核及代謝物均可抑制黃嘌呤氧化酶，使尿酸合成減少。三、代謝產(chǎn)生毒性代謝物