第2章-液體制劑課件

第二章

液體制劑第一節(jié)概述第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑第三節(jié)低分子溶液劑第四節(jié)

高分子溶液劑第五節(jié)溶膠劑第六節(jié)混懸劑第七節(jié)乳劑第八節(jié)不同給藥途徑用液體制劑（自學(xué)）第九節(jié)液體制劑的包裝與貯存（自學(xué)）第一節(jié)概述一、液體制劑的定義（掌握）二、液體制劑的分類（掌握）三、液體制劑的特點(diǎn)和質(zhì)量要求（熟悉）

一、定義

液體制劑(liquidpharmaceuticalpreparations)：指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的制劑，可供內(nèi)服和外用。液體制劑是指將藥物（s、l、g）以不同的分散方法（溶解、膠溶、乳化、混懸等方法）和不同的分散程度（包括離子、分子、膠粒、液滴和微粒狀態(tài)）分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體分散體系。二、液體制劑的分類（一）

按分散系統(tǒng)分類

1.

均相液體制劑

2.

非均相液體制劑（二）按給藥途徑和應(yīng)用方法分類

1.

內(nèi)服液體制劑

2.

外用液體制劑1.

均相液體制劑均相液體制劑所形成的體系為單相分散體系，從外觀看是均勻澄明溶液，藥物以分子、離子狀態(tài)分散于液體分散介質(zhì)中，吸收速度和顯效速度快，屬熱力學(xué)穩(wěn)定體系。其中的溶質(zhì)稱為分散相，溶劑稱為分散介質(zhì)。分類：

（1）低分子溶液劑（2）高分子溶液劑分散相低分子藥物高分子化合物微粒大?。?nm1～100nm不同分散體系中微粒大小及其特征液體類別微粒大小(nm)特征低分子溶液劑1以分子、離子狀態(tài)分散，為澄明溶液，體系穩(wěn)定，用溶解法制備高分子溶液劑1100以分子狀態(tài)分散，為澄明溶液，體系穩(wěn)定，經(jīng)溶脹后再溶解制備溶膠劑1100以分子聚集體分散，形成多相體系，有聚結(jié)不穩(wěn)定性，用膠溶法制備乳劑>100以小液滴狀態(tài)分散，形成多相體系，有聚結(jié)和重力不穩(wěn)定性，用分散法制備混懸劑>500以固體微粒狀態(tài)分散，形成多相體系，有聚結(jié)和重力不穩(wěn)定性，用分散法和凝聚法制備。二、液體制劑的分類（一）

按分散系統(tǒng)分類1.

均相液體制劑2.

非均相液體制劑（二）按給藥途徑和應(yīng)用方法分類

1.

內(nèi)服液體制劑

2.

外用液體制劑

如滴劑、口服液、糖漿劑、乳劑、混懸劑、合劑等。（1）皮膚用液體制劑：如洗劑、擦劑等。（2）五官科用液體制劑：如滴鼻劑、滴眼劑、洗眼劑、含漱劑、滴耳劑等。（3）直腸、陰道、尿道用液體制劑：如灌腸劑、灌洗劑等。1.內(nèi)服液體制劑2.外用液體制劑

第一節(jié)概述一、液體制劑的定義（掌握）二、液體制劑的分類（掌握）三、液體制劑的特點(diǎn)和質(zhì)量要求（熟悉）

1.優(yōu)點(diǎn)

2.缺點(diǎn)

3.質(zhì)量要求1、液體制劑的優(yōu)點(diǎn)①藥物的分散度大，吸收快；②給藥途徑廣泛，可內(nèi)服，也可外用；③易于分劑量，服用方便，特別適用于兒童與老年患者；④能減少某些藥物的刺激性；⑤某些固體藥物制成液體制劑后，有利于提高生物利用度。2、液體制劑的缺點(diǎn)①藥物的化學(xué)穩(wěn)定性問題②液體制劑的物理穩(wěn)定性問題

③液體制劑體積較大，攜帶、運(yùn)輸、貯存都不方便；④水性液體制劑容易霉變，需加入防腐劑，非水溶劑具有一定藥理作用，而且提高成本。3、液體制劑的質(zhì)量要求均相液體制劑應(yīng)是澄明溶液；非均相液體制劑的分散相粒子應(yīng)分散均勻；口服的液體制劑外觀良好，口感適宜；外用的液體制劑應(yīng)無刺激性；所有液體制劑應(yīng)濃度準(zhǔn)確，穩(wěn)定，液體制劑應(yīng)有一定的防腐能力，貯存和使用過程中不應(yīng)發(fā)生霉變；包裝容器適宜，方便患者攜帶和使用。第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑一、液體制劑常用溶劑（一）極性溶劑（二）半極性溶劑（三）非極性溶劑二、液體制劑常用附加劑（一）極性溶劑CH2-OHCH-OHCH2-OHOCH3-S-CH3二甲基亞砜（ε=45）

C2H6OS；78.13水（ε=80）H2O；18.02

甘油（ε=56）C3H8O3；92.09HOH對(duì)藥物具有較好的溶解性和分散性；化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物或附加劑發(fā)生反應(yīng)；不影響藥效的發(fā)揮和含量測定；毒性小、無刺激性、無不適的臭味、成本低廉。選擇溶劑的條件：（二）半極性溶劑

本品為無色澄明易流動(dòng)的液體，沸點(diǎn)78.3℃；能與水、甘油、丙二醇、丙酮、氯仿、乙醚等溶劑任意比例混合；能溶解生物堿、苷類、揮發(fā)油、樹脂、色素等；20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延緩某些藥物的水解；但乙醇有生理活性，易揮發(fā)，易燃燒；在藥劑制造中用作溶劑、防腐劑、消毒殺菌劑。乙醇（ε=26）C2H5OH；46.07CH3-CH2-OH①乙醇（alcohol）

藥用品為1,2-丙二醇，為無色透明的粘稠液體，無臭，味微甜，有引濕性；性質(zhì)基本上與甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均較甘油小，是優(yōu)于甘油的常用溶劑；能與水、甘油、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿混溶，但不能與脂肪油混溶；

用作溶劑、潤濕劑、保濕劑、防腐劑，一定濃度的丙二醇尚可作為藥物經(jīng)皮膚或粘膜吸收的滲透促進(jìn)劑。②丙二醇（propyleneglycol）丙二醇（ε=32）C3H8O2；76.09CH3-CH-CH2-OH

OH通式為H(OCH2CH2)nOH。PEG200、300、400、600為液體，PEG1000、2000、4000、6000、12000、20000為固體。本品化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易水解破壞，有強(qiáng)親水性，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑以任意比例混合，增加藥物的溶解度。本品能溶解許多水溶性的無機(jī)鹽和水不溶性的有機(jī)物，對(duì)一些易水解藥物有一定的穩(wěn)定作用。用作溶劑、助溶劑，水溶性軟膏基質(zhì)和栓劑基質(zhì)，固體分散體載體、包衣材料、滴丸基質(zhì)、增塑劑、囊材等。③聚乙二醇（polyethyleneglycol,PEG）為常用非極性溶劑，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。脂肪油能溶解固醇類激素、油溶性維生素、游離生物堿、有機(jī)堿、揮發(fā)油和許多芳香族藥物，不能與水、乙醇等極性溶劑相混溶。多用于外用制劑，也可作為內(nèi)服制劑的溶劑。脂肪油容易氧化酸敗，也易與堿性物質(zhì)發(fā)生皂化反應(yīng)而影響制劑的質(zhì)量。①脂肪油（fattyoils）（三）非極性溶劑是從石油產(chǎn)品中分離得到的液態(tài)飽和烴的混合物，為無色無臭無味的粘性液體，有輕質(zhì)和重質(zhì)兩種，前者密度為0.823-0.880g/cm3，多用于外用液體制劑；后者密度為0.860-0.890g/cm3，常用于軟膏劑。本品能溶解生物堿，揮發(fā)油及一些非極性藥物，但與水不能混溶。化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，但長期受熱和光照會(huì)徐徐氧化。可作口服制劑和擦劑的溶劑。②液體石蠟（liquidparaffin）由異丙醇和肉豆蔻酸經(jīng)酯化而制得。為無色澄明易流動(dòng)的油狀液體，相對(duì)密度為0.846-0.855g/cm3?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐氧化，抗水解，不易酸敗。不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙酸乙酯、丙酮、礦物油和乙醇，可與氯仿、乙醚、碳?xì)浠衔锖筒粨]發(fā)油混溶，可分散于蠟、膽甾醇和羊毛脂中。本品無刺激性、過敏性，易于被皮膚吸收，可溶解甾體藥物和揮發(fā)油，在外用制劑中可取代植物油作為潤滑劑，也可作為外用藥物的溶劑和滲透促進(jìn)劑。③肉豆蔻酸異丙酯（isopropylmyristate）第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑一、液體制劑常用溶劑二、液體制劑常用附加劑（一）增溶劑（二）助溶劑（三）潛溶劑（四）防腐劑（五）矯味劑（六）著色劑（一）增溶劑(solubilizer)

增溶(solubilization)：是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的過程。增溶劑(solubilizer)：具有增溶能力的表面活性劑。增溶質(zhì)(solubilizates)：被增溶的物質(zhì)。增溶量：每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)。在液體制劑制備過程中，有些藥物在溶劑中即使達(dá)到飽和濃度，也滿足不了臨床治療所需的藥物濃度，這時(shí)可加入增溶劑增加藥物的溶解度。例如油溶性微生素、激素、抗生素、生物堿、揮發(fā)油等。例如煤酚在水中的溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右，這就是眾所周知的“煤酚皂”溶液。常用的增溶劑多為非離子型表面活性劑如脂肪酸山梨坦和聚山梨酯等。

司盤（Span）

吐溫（Tween）影響增溶的因素（1）增溶劑的種類：如分子量、HLB值（2）藥物（增溶質(zhì)）的性質(zhì)：（3）增溶劑的加入順序：（4）增溶劑的用量：用量不足或用量太多；溫度的影響；增溶劑的用量可以通過實(shí)驗(yàn)確定。（二）助溶劑(hydrotropyagent)助溶：系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子絡(luò)合物、復(fù)鹽或分子締合物等，以增加藥物在溶劑中溶解度的過程。助溶劑(hydrotropyagent)：在助溶過程中加入的第三種物質(zhì)。助溶劑多為低分子化合物（而不是膠體物質(zhì)或表面活性劑），一般與藥物形成絡(luò)合物。1.助溶機(jī)理（1）形成可溶性分子絡(luò)合物例如：碘在水中的溶解度為1:2950，而在10%碘化鉀溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化鉀為助溶劑。

I2+KI→KI3=K++I3-（2）形成復(fù)鹽

例如：茶堿在水中溶解度為1:120，用乙二胺為助溶劑形成氨茶堿，其溶解度為1:5。（3）形成分子締合物例如：咖啡因的溶解度為1:50，用苯甲酸鈉作助溶劑，形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度為1:1.2。

助溶劑種類多，機(jī)理復(fù)雜，許多至今尚不清楚。2.常用助溶劑①有機(jī)酸及其鈉鹽如苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對(duì)氨基苯甲酸鈉②酰胺類化合物如烏拉坦、尿素、乙酰胺、煙酰胺等關(guān)于助溶劑的選擇：目前尚無明確的規(guī)律，一般只能根據(jù)藥物性質(zhì)，選用能與其形成水溶性分子絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物的物質(zhì)。關(guān)于助溶劑用量：部分難溶性藥物溶解度的增加與助溶劑的用量呈直線關(guān)系，有些藥物這種規(guī)律不明顯，大多數(shù)助溶劑的用量應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)來確定。使用助溶劑時(shí)應(yīng)注意：當(dāng)助溶劑用量較大時(shí)，應(yīng)選用無生理活性的物質(zhì)。（三）潛溶劑(cosolvent)為了增加難溶性藥物的溶解度，常常應(yīng)用混合溶劑。當(dāng)混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度與在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛认啾?，出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑(cosolvent)

。與水形成潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油等。機(jī)理：兩種或兩種以上的溶劑間發(fā)生氫鍵締合；潛溶劑改變了原溶劑的介電常數(shù)。（四）防腐劑（preservative）防腐的意義以水為介質(zhì)的液體制劑，易被微生物污染發(fā)生霉變，尤其含糖類、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的液體制劑。

防腐預(yù)防危害人體健康和避免不應(yīng)有的經(jīng)濟(jì)損失。

《中國藥典》藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)1、致病菌：口服藥品不得檢出大腸桿菌；外用藥品不得檢出綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌。2、活螨：口服藥品不得檢出活螨和螨卵。3、雜菌總數(shù)及霉菌總數(shù)：

①

…②…

③中西藥糖漿，合劑、水劑等液體制劑細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)1ml不超過100個(gè)…

防腐措施

1、防止污染：

①加強(qiáng)制劑車間的環(huán)境衛(wèi)生管理；

②加強(qiáng)操作人員個(gè)人衛(wèi)生管理；

③

加強(qiáng)操作過程的衛(wèi)生管理。

2、添加防腐劑：

①防腐劑本身用量小，無毒性和刺激性，無特殊氣味；

②能溶解至防腐有效濃度；

③本身的理化性質(zhì)和抗微生物性質(zhì)穩(wěn)定，貯存穩(wěn)定，不與制劑成分發(fā)生作用；

④能對(duì)大多數(shù)微生物有抑制作用。①對(duì)羥基苯甲酸酯類（尼泊金類）②苯甲酸及其鹽③山梨酸及其鹽④苯扎溴胺（新潔爾滅）⑤醋酸氯己定（醋酸洗必泰）⑥其它常用防腐劑名稱①尼泊金②苯甲酸及其鹽③山梨酸及其鹽結(jié)構(gòu)式R=CH3,C2H5,C3H7,C4H9尼泊金甲、乙、丙、丁酯R=H,Na苯甲酸、苯甲酸鈉R=H,K,Ca山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鈣防腐能力對(duì)霉菌作用強(qiáng)，而對(duì)細(xì)菌作用較弱，廣泛用于內(nèi)服液體制劑對(duì)霉菌和細(xì)菌均有抑制作用，可內(nèi)服也可外用對(duì)霉菌和酵母菌作用強(qiáng)，毒性較苯甲酸低，但穩(wěn)定性較差使用濃度（g/ml）0.01~0.25%0.03~0.1%0.05~0.3%作用特點(diǎn)防腐作用主要是靠未離解的分子，因此受pH的影響較大，往往在酸性條件下抑菌作用最強(qiáng)。吐溫類能增加其溶解度，但抑菌效果受到影響，需增大用量。此三種防腐劑抑菌種類不同，往往聯(lián)合應(yīng)用。④苯扎溴胺，又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。本品為無色或淡黃色液體，有芳香氣，似杏仁，味極苦。極易溶于水，溶于乙醇；性質(zhì)穩(wěn)定，毒性低，可用于皮膚、器械消毒，常用濃度為0.02～0.2%。⑤醋酸氯己定，又稱醋酸洗必泰，本品為白色至淡米黃色的結(jié)晶性粉末，無臭，味味；微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，可用于皮膚、器械、包裝材料消毒，用量為0.02%～0.05%。⑥其他：20%的乙醇或30%以上甘油；0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%～0.05%的桉葉油）等具有一定防腐作用。（五）矯味劑1.

甜味劑天然甜味劑：蔗糖、甜菊苷合成甜味劑：糖精鈉、阿司帕坦2.

芳香劑3.膠漿劑4.泡騰劑①蔗糖是矯味的主要用品，常以單糖漿或果汁糖漿形式應(yīng)用，兼矯臭；應(yīng)用時(shí)，常添加甘油、山梨醇、甘露醇等多元醇，防止蔗糖結(jié)晶析出。②甜菊苷源自植物甜葉菊，為微黃色或白色結(jié)晶性粉末，甜度比蔗糖大約300倍。常用量0.025%-0.05%。本品甜味持久且不被人體吸收，不產(chǎn)生熱能，所以是糖尿病、肥胖病患者很好的低能量天然甜味劑，但甜中帶苦，故常與蔗糖或糖精鈉合用。③糖精鈉本品為無色或白色結(jié)晶性粉末，易溶于水(1:1.5)，但水溶液不穩(wěn)定，長時(shí)間放置后甜味降低，在pH8時(shí)較穩(wěn)定。甜度為蔗糖的200-700倍，常用量0.03%，常與單糖漿或甜菊苷合用，作咸味藥物的矯味劑。

④

阿司帕坦也稱蛋白糖，又稱天冬甜精，化學(xué)名為天門冬酰苯丙氨酸甲酯，為二肽類甜味劑。本品甜度為蔗糖的150-200倍，而無后苦味，不致齲齒，可以有效地降低熱量，適用于糖尿病、肥胖癥患者。2.

芳香劑天然香料：包括植物中提取的芳香性揮發(fā)油如薄荷以及它們的制劑如薄荷水和動(dòng)物性香料如麝香等。人造香料：又稱調(diào)合香料，是由人工香料添加一定量的溶劑調(diào)合而成的混合香料，如桔子香精等。3.膠漿劑膠漿劑由于粘稠，能干擾味蕾的味覺而矯味，降低藥物的刺激性。加入甜味劑可增加矯味作用。常用的有羧甲基纖維素鈉、淀粉、瓊脂、明膠等。4.泡騰劑應(yīng)用碳酸氫鹽與有機(jī)酸（枸櫞酸、酒石酸）混合后，遇水產(chǎn)生的CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味。常與甜味劑、芳香劑配合使用，可得清涼佳味。（六）著色劑

著色劑又稱色素，能改善制劑的外觀顏色，用來識(shí)別制劑品種、區(qū)分應(yīng)用方法和減少病人的服藥順應(yīng)性。1.天然色素2.人工合成色素（1）食用色素（2）外用色素只有天然色素和人工合成食用色素才可作為內(nèi)服液體制劑的著色劑。①天然色素植物色素：紅色如蘇木、紫草根、茜草根、甜菜紅、胭脂蟲紅等；黃色如姜黃、山梔子、葫蘿卜素等；藍(lán)色如松葉蘭、烏飯樹葉等；綠色如葉綠酸銅鈉鹽；棕色如焦糖。礦物色素：棕紅色氧化鐵。

②合成色素

內(nèi)服：莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、胭脂藍(lán)、日落黃，通常配成1%貯備液使用，用量不得超過萬分之一，具體使用量和使用范圍見GB2760-81《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》的著色劑項(xiàng)下。

外用：伊紅（或稱曙紅，適用于中性或弱堿性溶液）、品紅（適用于中性、弱酸性溶液）、美藍(lán)（或稱亞甲藍(lán)，適用于中性溶液）、蘇丹黃G等。（七）其它附加劑增加液體制劑的穩(wěn)定性：pH調(diào)節(jié)劑抗氧劑金屬離子絡(luò)合劑等（詳見本書第十一章）第三節(jié)低分子溶液劑低分子溶液劑系指小分子藥物分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，可以口服，也可外用。一、溶液劑（solutions）三、糖漿劑（syrups）二、芳香水劑（aromaticwaters）四、醑劑（spirits）五、甘油劑（glycerins）六、涂劑（paint）七、酊劑（tincture）（于第8章講授）自學(xué)一、溶液劑（solutions）溶液劑(solutions)：系指藥物溶解于適宜溶劑中制成的供內(nèi)服或外用的澄清液體制劑。通常適用于不揮發(fā)性化學(xué)藥物，其溶劑多為水，少數(shù)為氨、乙醇或油溶液。制備方法（一）溶解法（二）稀釋法（三）化學(xué)反應(yīng)法舉例制備溶液劑時(shí)應(yīng)注意的問題(一)溶解法：

將固體藥物直接溶于溶媒的方法，適用于穩(wěn)定的化學(xué)藥物。

操作要求

①正確選擇稱量器具（儀器精度）和器械。②三查三對(duì)：標(biāo)簽、記錄、稱量。③配制順序：取處方總量1/2~3/4的溶劑+助溶劑+穩(wěn)定劑+藥物（溶解）→補(bǔ)溶媒→全量→過濾→質(zhì)檢→包裝。

(二)稀釋法：

將高濃度溶液或易溶性藥物濃貯備液作為原料稀釋成治療濃度范圍，供臨床使用的方法。例如，H2O2溶液含H2O2為30%(g/ml)→2.5%(g/ml)。注意事項(xiàng)：

(1)濃度換算。

(2)揮發(fā)性藥物因揮發(fā)而影響濃度的準(zhǔn)確性。(三)

化學(xué)反應(yīng)法：

適用于原料藥物缺乏或質(zhì)量不符合要求的情況。

舉例：復(fù)方碘溶液(compoundiodicsolution)【處方】碘（I2）

50g（主藥）

碘化鉀（KI）100g（助溶劑）

蒸餾水（aquar）適量至1000ml

（溶劑）【制法】取碘化鉀，加入蒸餾水100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶解，再加入蒸餾水適量至1000ml，即得?！咀饔门c用途】本品可供內(nèi)服，凡缺乏碘質(zhì)所致的疾病如甲狀腺腫等均可用?！咀⒔狻?/p>

①本品俗稱盧戈氏液（Lugol’ssolution），碘在水中溶解度為1:2950，加碘化鉀作助溶劑使形成KI3,能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液穩(wěn)定。②為了使配制時(shí)藥物溶解速度快，先將碘化鉀加少量蒸餾水配制成濃溶液，然后加入碘溶解。

③本品可供外用或內(nèi)服，內(nèi)服應(yīng)先用水稀釋5-10倍。制備溶液劑時(shí)應(yīng)注意的問題處方中如有附加劑或溶解度較小的藥物，應(yīng)先將其溶解于溶劑中，再加入其它藥物使溶解。有些藥物雖為易溶性藥物，但溶解緩慢，此時(shí)在溶解過程中應(yīng)采用粉碎、加熱、攪拌等措施；易氧化的藥物溶解時(shí)，宜將溶劑加熱放冷后再溶解藥物，同時(shí)應(yīng)加適量抗氧劑，以減少藥物氧化；對(duì)易揮發(fā)性藥物應(yīng)在最后加入，以免在制備過程中損失；難溶性藥物可加入適當(dāng)?shù)闹軇?、增溶劑等使其溶解；如處方中含有糖漿、甘油等粘稠液體時(shí)，應(yīng)用少量水稀釋后再加入溶液劑中。制備的溶液應(yīng)濾過，并通過濾器加溶劑至全量。過濾可用普通濾器、垂熔玻璃濾器、砂濾棒等。過濾后的藥液應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量檢查。制得的溶液劑應(yīng)及時(shí)分裝、密封、滅菌、貼標(biāo)簽及進(jìn)行外包裝。三、糖漿劑（syrups）A.定義：

糖漿劑系指含藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。

純蔗糖的近飽和水溶液稱單糖漿或糖漿。B.質(zhì)量要求：含糖量應(yīng)不低于45%(g/ml)，澄清，在貯存期內(nèi)不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生氣體或其它變質(zhì)現(xiàn)象。C.分類：①單糖漿，濃度85%(g/ml)或64.7%(g/g)，不含藥物，用作制備含藥糖漿，以及作矯味劑、助懸劑等。②矯味糖漿，如單糖漿、橙皮糖漿、姜糖漿等，用于矯味及助懸。③藥物糖漿，如枸櫞酸哌嗪糖漿、磷酸可待因糖漿等。D.制備

1、熱溶法：系將蔗糖溶于沸蒸餾水中，降溫加入藥物，攪拌溶解、過濾，再通過過濾加水至全量，分裝即得。蔗糖溶解速度快，生長期的微生物容易被殺死，糖內(nèi)含有的某些高分子物質(zhì)可凝聚濾除，過濾速度快。加熱過久或超過100℃，特別在酸性下蔗糖易轉(zhuǎn)化成葡萄糖和果糖（俗稱轉(zhuǎn)化糖），制品的顏色變深。轉(zhuǎn)化糖具有還原性，可延緩某些藥物氧化變質(zhì)。因此此法適合于熱穩(wěn)定性藥物和有色糖漿的制備。

2、冷溶法：系將蔗糖溶于冷蒸餾水或含藥的溶液中制成糖漿劑?？捎妹荛]容器或滲漉器來完成。此法生產(chǎn)周期長，制備過程中容易污染微生物。適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物制備糖漿劑，制備的糖漿劑顏色較淺。D.制備

3、混合法：系將含藥溶液與單糖漿均勻混合制備而成。（1）適合于制備含藥糖漿劑。該法的優(yōu)點(diǎn)是方法簡便，靈活。（2）含藥糖漿一般含糖量較低，要注意防腐。（3）一般水溶性藥物或藥材提取物，可先用少量蒸餾水制成濃溶液；水中溶解度較小的藥物可酌加少量其它適宜的溶劑使之溶解，然后與單糖漿混勻。（4）液體制劑可直接加入單糖漿中，混勻。（5）藥物如為含醇制劑，可先與適量甘油混合，再與單糖漿混勻。（6）藥物如為水性浸出制劑，因含蛋白質(zhì)易發(fā)酵變質(zhì)，故應(yīng)先加熱至沸，使蛋白質(zhì)凝固濾法，濾液加入單糖漿中，混勻。continuedE.舉例：枸櫞酸哌嗪糖漿（PiperazineCitrateSyrup）【處方】枸櫞酸哌嗪160g（主藥）蔗糖650g（賦形劑）尼泊金乙酯0.5g（防腐劑）檸檬香精適量（矯味劑）蒸餾水（aquar）適量加至1000ml（溶劑）【制法】

取蒸餾水500ml，煮沸，加入蔗糖與尼泊金乙酯，攪拌溶解后，濾過，濾液中加入枸櫞酸哌嗪，攪拌溶解，放冷，加矯味劑與適量蒸餾水，使全量為1000ml，攪勻，即得?！咀饔门c用途】驅(qū)腸蟲藥，用于蛔蟲病、蟯蟲病?！咀⒔狻?.枸櫞酸哌嗪為白色結(jié)晶性粉末或半透明結(jié)晶性顆粒，微有引濕性，在水中易溶，5%水溶液pH值為5~6。2.本品為澄明的帶有矯味劑芳香氣味的糖漿狀溶液，矯味劑常用檸檬香精(0.72%)、桑子汁香精(0.22%)的乙醇(0.37%)溶液。制備糖漿劑時(shí)應(yīng)注意的問題1.制備糖漿的蔗糖，應(yīng)為藥用白砂糖，并符合《中華人民共和國藥典》2005年版標(biāo)準(zhǔn)。2.糖漿劑中的藥物可以是化學(xué)藥物或藥材的提取物。3.單糖漿或含糖量高的糖漿劑不易生長微生物，低濃度的糖漿劑容易污染和繁殖微生物，必須加防腐劑，并應(yīng)符合微生物限度檢查要求。4.糖漿劑應(yīng)在避菌的環(huán)境中配制，及時(shí)灌裝于滅菌的潔凈干燥容器中。5.糖漿劑中可加入適宜的附加劑。6.糖漿劑宜密封，在不超過30℃處保存。第四節(jié)高分子溶液劑/第五節(jié)溶膠劑高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。一、親水性高分子溶液劑，或稱膠漿劑二、非水性高分子溶液劑三、涂膜劑四、凝膠溶膠劑系指固體藥物微細(xì)粒子分散在水中形成的非均勻狀態(tài)的液體分散體系，又稱疏水膠體溶液。種類高分子溶液劑溶膠劑

特征均相液體制劑，單分子分散狀態(tài)，分子1～100nm，熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)非均相液體制劑，多分子聚集體分散狀態(tài)，粒子1～100nm，熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)理化性質(zhì)溶解特性（有限和無限溶脹）膠凝性（凝膠/濃度、溫度、電解質(zhì)等因素）、聚結(jié)沉淀特性（鹽析、絮凝）、荷電性（等電點(diǎn)）、滲透壓、分子量、粘度雙電層構(gòu)造（吸附層和擴(kuò)散層）、光學(xué)性質(zhì)（丁達(dá)爾現(xiàn)象）、電學(xué)性質(zhì)（電位差、電泳）、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（布朗運(yùn)動(dòng)）、穩(wěn)定性（聚結(jié)不穩(wěn)定性和動(dòng)力不穩(wěn)定性）劑型親水性高分子溶液劑（膠漿劑）、非水性高分子溶液劑、涂膜劑、凝膠溶膠劑（疏水膠體溶液）制備方法分散、溶脹及溶解分散法（機(jī)械分散法、膠溶法、超聲分散法）、凝聚法（物理、化學(xué)凝聚法）制劑舉例右旋糖酐溶液、胃蛋白酶合劑膠體蛋白銀制劑第五節(jié)混懸劑一、定義二、制備混懸劑的條件三、混懸劑的質(zhì)量要求四、混懸劑的物理穩(wěn)定性及穩(wěn)定劑五、混懸劑的制備六、評(píng)定混懸劑質(zhì)量的方法一、定義混懸劑(suspensions)系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。干混懸劑是按混懸劑的要求將藥物用適宜方法制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖，即可迅速分散成混懸劑。舉例：紅霉素混懸劑、氫氧化鎂鋁混懸劑、頭孢拉定干混懸劑難溶性藥物或在給定溶劑體積內(nèi)藥物劑量超過溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用；在水中易水解或具有異味難服用的藥物可制成難溶性的鹽或酯等形式應(yīng)用；兩種溶液混合時(shí)藥物溶解度降低析出固體藥物；為使藥物產(chǎn)生緩釋作用或使難溶性藥物在胃腸道表面高度分散等；但毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。二、制備混懸劑的條件藥物本身的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求；混懸劑中藥物微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應(yīng)緩慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散；應(yīng)有一定的粘度要求；外用混懸劑應(yīng)容易涂布。三、混懸劑的質(zhì)量要求混懸劑基本理化性質(zhì)：粒子0.5-10m，小者可為0.5m，大者≥50m；非均相分散體系（多相體系、粗分散體系）；電學(xué)性質(zhì)（雙電層結(jié)構(gòu)產(chǎn)生ξ電勢）；荷電產(chǎn)生排斥作用（中和電荷如電解質(zhì)）

聚結(jié)穩(wěn)定性聚結(jié)不穩(wěn)定性水化膜阻止聚集（電解質(zhì)、脫水劑）熱力學(xué)不穩(wěn)定性（分散度高→聚結(jié)不穩(wěn)定性）動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性（重力作用→沉降,布朗運(yùn)動(dòng)→擴(kuò)散）。四、混懸劑的物理穩(wěn)定性及穩(wěn)定劑（一）沉降速度Stokes定律

V=2r2(

1-

2)g/9增加動(dòng)力穩(wěn)定性方法：r

，但r值不能太小，否則會(huì)增加其熱力學(xué)不穩(wěn)定性。,(1-2)，要求加入助懸劑。沉降類型：

自由沉降和絮凝沉降助懸劑(suspendingagents)

定義：系指能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。作用途徑：①增加介質(zhì)的粘度；②微粒表面形成機(jī)械性或電性保護(hù)膜；③增加疏水性微粒的親水性；④具觸變性的助懸劑。低分子助懸劑：甘油、糖漿劑

高分子助懸劑：樹膠類、植物多糖類、纖維素類、硅皂土、觸變膠潤濕劑（wettingagent）能增加疏水性藥物微粒被水潤濕的能力的附加劑。常用的有：表面活性劑（用量0.05～0.5%，易產(chǎn)生氣泡）、溶劑（如乙醇、甘油等）吸附層：由離解或吸附的帶電離子和少數(shù)反離子構(gòu)成。擴(kuò)散層：由擴(kuò)散到溶液中的反離子構(gòu)成。雙電層(electricdoublelayer)亦稱擴(kuò)散雙電層：帶相反電荷的吸附層和擴(kuò)散層。ξ-電勢(zeta-potential)：雙電層之間的電位差。水化作用形成溶劑化膜

（二）雙電層與水化（三）絮凝與反絮凝

表面自由能公式

ΔF=δS·L·ΔAF，S·L一定，A

絮凝（flocculation）：混懸微粒形式形成疏松聚集體的過程。絮凝狀態(tài)特點(diǎn)：疏松不結(jié)餅

反絮凝（deflocculation）：系向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程。

絮凝劑（flocculatingagents）：形成絮凝過程中加入的電解質(zhì)。-電勢：20~25mV

反絮凝劑（deflocculatingagents）：絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程中加入的電解質(zhì)。絮凝劑和反絮凝劑所用電解質(zhì)相同，常用的有枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、灑石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。

微粒間存在靜電斥力和引力（即范德華力）。

VT=VR+VA

VT：微粒之間總位能；VR：排斥力位能；VA：吸引力位能。

當(dāng)VR>VA時(shí)，不易聚集。當(dāng)VA很小時(shí)，可形成疏松的聚集體，振搖易分散。當(dāng)VA>VR時(shí)，很快聚集在一起，不易再分散。（四）微粒成長與晶型的轉(zhuǎn)變

OstwaldFreundlich方程：

logS2/S1=(1/r2-1/r1)2M/RT

S1和S2分別為半徑為

r1、r2的藥物的溶解度，為表面張力，為氣體常數(shù)，T為絕對(duì)溫度。

混懸劑體系中，微粒的半徑相差愈多，溶解度相差愈大，混懸劑中的小微粒逐漸溶解變得愈小，大微粒變變得愈來愈大，沉降速度加快，致使混懸劑的穩(wěn)定性降低。制備混懸劑時(shí)，除考慮粒徑大小外，還應(yīng)考慮其大小的一致性。

有機(jī)藥物存在多晶型現(xiàn)象，如無味氯霉素就有4種晶型(A、B、C與無定型)。多晶型藥物制備混懸劑時(shí)，外界因素（如溫度）加速晶型之間的轉(zhuǎn)化。如由溶解度大的亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化成溶解度較小的穩(wěn)定型，導(dǎo)致混懸劑中析出大顆粒沉淀，并可能降低療效。Higuchi指出，難溶性藥物在研磨粉碎過程中，可生成大量的無定型，在混懸劑中無定型亦能轉(zhuǎn)化成結(jié)晶型，降低溶解度而析出藥物的大顆粒狀結(jié)晶。對(duì)多晶型藥物，應(yīng)選用較穩(wěn)定的亞穩(wěn)定型或穩(wěn)定型；盡量避免用研磨法減小粒徑。向混懸劑中加入適量的親水膠（如阿拉伯膠、甲基纖維素等）或表面活性劑（如聚山梨酯80等），能夠延緩或防止微粒增大。（五）分散相的濃度和溫度分散相濃度的增加，使微粒碰撞幾率增大，沉降速度增加大，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度的變化不僅改變藥物的溶解度和分解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。冷凍可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而使混懸劑的穩(wěn)定性降低。五、混懸劑的制備1.分散法2.凝聚法（1）物理凝聚法（2）化學(xué)凝聚法1.分散法含義：將粗顆粒的藥物粉碎成符合混懸劑微粒要求的分散程度，再分散于分散介質(zhì)中制成混懸劑的方法。步驟：粗顆?！鬯椤稚?。常用設(shè)備：乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨等分散法制備混懸劑時(shí)，可根據(jù)藥物的親水性、硬度等選用不同方法。親水性藥物：“加液研磨法”：藥物粉碎時(shí)加入適當(dāng)量的液體進(jìn)行研磨。加液研磨使藥物粉碎得更細(xì)，通常1份藥物加0.4-0.6份液體?！八w法”：將藥物加適量的水研磨至細(xì)，再加入大量水?dāng)嚢?，稍加靜置，傾出上層液體，研細(xì)的懸浮顆粒隨上清液被傾倒出去，余下的粗粒再加水研磨，如此反復(fù)至完全研細(xì)，達(dá)到要求的分散度為止。將上清液靜置，收集其沉淀物，混懸于分散介質(zhì)中即得?！八w法”可使藥物粉碎到極細(xì)的程度對(duì)于一些質(zhì)硬或貴重藥物可采用。疏水性藥物：

應(yīng)先將其與潤濕劑（如表面活性劑）研磨，再與其它液體研磨，最后加其余的液體至全量。舉例：復(fù)方硫磺洗劑（compoundsulphurlotion）【處方】沉降硫磺30g（主藥一）硫酸鋅30g（主藥二）樟腦醑250ml（主藥三）甘油100ml（潤濕劑）羧甲基纖維素鈉5g（助懸劑）蒸餾水（aquar）適量加至1000ml（溶劑）

【制法】取沉降硫磺置乳缽中，加入甘油研磨成細(xì)膩糊狀；硫酸鋅溶于200ml水中；另將羧甲基纖維素鈉溶于200ml蒸餾水中，在不斷攪拌下緩緩加入乳缽內(nèi)研勻，移入量器中，慢慢加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加蒸餾水至全量，攪勻，即得。

【作用與用途】防腐藥及收斂藥,抑制皮脂溢出、殺菌、收斂。用于治療痤瘡、酒渣鼻，皮脂溢出過多、疥瘡等?！咀⒔狻竣俪两盗蚧菫閺?qiáng)疏水性質(zhì)輕藥物，甘油為潤濕劑，使硫磺能在水中均勻分散。②羧甲基纖維素鈉為助懸劑，增加混懸劑穩(wěn)定性。③樟腦醑系10%樟腦乙醇液，加入時(shí)應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。2.凝聚法（1）物理凝聚法含義：將分子或離子分散狀態(tài)的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成不溶性的微粒，再制成混懸劑。主要指微粒結(jié)晶法。操作過程：藥物+適當(dāng)溶劑→熱飽和溶液→另一種泠溶劑→析晶沉降物→混懸于分散介質(zhì)中→即得；可得到10m以下的微粒占80~90%的混懸液。注意事項(xiàng)：①本法制得的微粒大小是否符合要求，關(guān)鍵在藥物結(jié)晶時(shí)如何選擇一個(gè)適宜的過飽和度。②該過飽和度受藥物量、溶劑量、溫度、攪拌速度、加入速度等多種因素的影響，應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)才能得到適當(dāng)粒度、重現(xiàn)性好的結(jié)晶條件。舉例：醋酸可的松滴眼劑

醋酸可的松+氯仿→汽油→析晶沉降物→濾過，真空干燥→混懸于水中→即得。（2）化學(xué)凝聚法含義：是用化學(xué)反應(yīng)法使兩種或兩種以上的藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制成混懸劑?；瘜W(xué)凝聚法現(xiàn)已少用，如氫氧化鋁凝膠、磺胺嘧啶混懸劑。制備注意事項(xiàng)：為了得到較細(xì)的微粒，其化學(xué)反應(yīng)在稀溶液中進(jìn)行，同時(shí)應(yīng)急速攪拌。舉例：磺胺嘧啶混懸劑（SulfadiazineSuspension）【處方】磺胺嘧啶100g（主藥）氫氧化鈉16g（化學(xué)反應(yīng)劑）枸櫞酸鈉50g（化學(xué)反應(yīng)劑）枸櫞酸29g（化學(xué)反應(yīng)劑）單糖漿400ml（矯味劑、助懸劑）4%尼泊金乙酯乙醇液10ml（防腐劑）蒸餾水（aquar）適量加至1000ml（溶劑）

【制法】將磺胺嘧啶混懸于200ml蒸餾水中，將氫氧化鈉加適量蒸餾水溶解，將氫氧化鈉溶液緩緩加入磺胺嘧啶混懸液中，邊加邊攪拌，使磺胺嘧啶成鈉鹽溶解，另將枸櫞酸鈉與枸櫞酸加適量蒸餾水溶解，過濾，濾液慢慢加入上述鈉鹽溶液中，不斷攪拌，析出細(xì)微磺胺嘧啶。最后加入單糖漿和尼泊金乙酯乙醇液，并加蒸餾水至1000ml，搖勻，即得。Continued舉例：磺胺嘧啶混懸劑（SulfadiazineSuspension）【作用與用途】磺胺類抗菌藥。用于溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染?！咀⒔狻竣俦酒废涤没瘜W(xué)凝聚法制成的混懸劑，粒子大小均在30um以下。②若直接將磺胺嘧啶分散制成混懸劑，其粒子在30-100um的占95%，大于100um的占10%，從沉降容積比看，前者1小時(shí)為1，96小時(shí)為0.92，后者分別為0.93、0.61。兩者在家兔體內(nèi)相對(duì)生物利用度有顯著差異(P<0.05)，前者明顯高于后者。六、評(píng)定混懸劑質(zhì)量的方法（一）微粒大小的測定（二）沉降容積比的測定（三）絮凝度的測定（四）重新分散實(shí)驗(yàn)（五）ζ電位測定（六）流變學(xué)測定（七）《中國藥典》相關(guān)檢查項(xiàng)目（一）微粒大小測定

質(zhì)量和穩(wěn)定性混懸劑微粒大小及其分布藥效和生物利用度隔一定時(shí)間測定粒子大小以分析粒徑及粒度分布的變化，可大概預(yù)測混懸劑的穩(wěn)定性。測定方法：顯微鏡法、庫爾特計(jì)數(shù)法、濁度法、光散射法、漫反射法、沉降法等。沉降容積比(sedimentationratio)：是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。測定方法：將混懸劑置于量筒內(nèi)，混勻，測定混懸劑的總?cè)莘eV0，靜置一定時(shí)間后，觀察沉降面不再改變時(shí)沉降物的容積V，其沉降容積比F=V/V0=H/H0

，F(xiàn)值在1～0之間，F(xiàn)值愈大，表明混懸劑就愈穩(wěn)定。（二）沉降容積比的測定沉降曲線：沉降容積比H/H0是時(shí)間的函數(shù)，以H/H0為縱坐標(biāo)，沉降時(shí)間t為橫坐標(biāo)作圖繪制的曲線。曲線的斜率愈大，其沉降速度愈快；曲線的斜率接近于零，其沉降速度最小，混懸劑穩(wěn)定。該方法可用于篩選混懸劑的處方或評(píng)價(jià)混懸劑中穩(wěn)定劑的效果?！吨袊幍洹窓z查法：供試品50ml、振搖1分鐘、靜置3小時(shí)，測定F值?？诜鞈覄òǜ苫鞈覄〧值應(yīng)不低于0.9。tH/H010沉降曲線絮凝度(flocculationvalue)β＝F/F∞

F----絮凝混懸劑的沉降容積比；F∞----去絮凝混懸劑的沉降容積比β表示由絮凝引起的沉降物容積增加的倍數(shù)，值愈大，絮凝效果愈好，混懸液的穩(wěn)定性愈高。值是評(píng)價(jià)混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)，對(duì)于評(píng)價(jià)絮凝劑的效果、預(yù)測混懸劑的穩(wěn)定性，有重要價(jià)值。（三）絮凝度的測定優(yōu)良的混懸劑重新分散性好，能保證服用時(shí)的均勻性和分劑量的準(zhǔn)確性。試驗(yàn)方法：將混懸劑置于帶塞的試管或量筒內(nèi)，靜置沉降，然后用人工或機(jī)械的方法振搖，使沉降物重新分散。重新分散性好的混懸劑，所需振搖的次數(shù)少或振搖時(shí)間短。（四）重新分散實(shí)驗(yàn)ζ電位的大小可表明混懸劑的存在狀態(tài)。一般ζ電位在25mV以下，混懸劑呈絮凝狀態(tài)；ζ電位為50-60mV時(shí)，混懸劑呈反絮凝狀態(tài)。電泳法測定混懸劑的ζ電位，ζ電位與微粒電泳速度的關(guān)系如下：測出微粒的電泳速度，就能計(jì)算出ζ電位。常用的測定儀器有顯微電泳儀或ζ電位測定儀。（五）ζ電位測定旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測定混懸液的流動(dòng)曲線，由流動(dòng)曲線的形狀，確定混懸液的流動(dòng)類型，以評(píng)價(jià)混懸液的流變學(xué)性質(zhì)。測定結(jié)果為觸變流動(dòng)、塑性觸變流動(dòng)或假塑性觸變流動(dòng)，能有效的減緩混懸劑微粒的沉降速度。（六）流變學(xué)測定一、概述（1）乳劑的基本組成（2）乳劑的類型（3）乳劑的特點(diǎn)二、乳化劑三、乳劑的形成理論四、乳劑的穩(wěn)定性五、乳劑的制備六、乳劑的質(zhì)量評(píng)定第六節(jié)乳劑

定義：乳劑(emulsions)，又稱乳濁液，系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系。

特征：熱力學(xué)不穩(wěn)定體系（聚集）和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系（沉降或漂?。?。一、概述（1）乳劑的基本組成水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—與水不相混溶的有機(jī)液體乳化劑emulsifier—防止油水分層的穩(wěn)定劑（2）乳劑的類型根據(jù)結(jié)構(gòu)分類根據(jù)乳滴的大小分類基本型O/W內(nèi)相外相水包油W/O內(nèi)相外相油包水復(fù)合型W/O/W內(nèi)水相油相外水相水包油包水O/W/O內(nèi)油相水相外油相油包水包油根據(jù)結(jié)構(gòu)分類O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀乳白色油狀色近似稀釋可用水稀釋可用油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電不導(dǎo)電或幾乎不導(dǎo)電水溶性顏料外相染色內(nèi)相染色油溶性顏料內(nèi)相染色外相染色決定乳劑類型的因素是什么？乳化劑的種類乳化劑的性質(zhì)相體積比(φ)相體積比(φ)＝分散相體積

乳劑總體積×100％根據(jù)大小分類1.普通乳(emulsion)：1～100m，乳白色不透明液體。2.亞納米乳(subnanoemulsion)：又稱亞微乳(submicroemulsion)，0.1～1.0m，常作為胃腸外給藥的載體，如環(huán)孢菌素靜脈注射脂肪乳。3.納米乳（nanoemulsion)：又稱微乳(microemulsion)，10～100nm。

（3）乳劑的作用特點(diǎn)乳劑臨床應(yīng)用廣泛，可以口服、外用、肌肉、靜脈注射，其作用特點(diǎn)為：①液滴的分散度高——吸收快、藥效好，生物利用度高；②油性藥物的乳劑——?jiǎng)┝繙?zhǔn)確，服用方便；③O/W型乳劑——可掩蓋不良味道；④外用乳劑——改善皮膚、粘膜的透過性，減少刺激；⑤靜脈注射乳劑——體內(nèi)分布快、有靶向性。⑥亞微乳、納米乳可提高藥物穩(wěn)定性，降低毒副作用；增加體內(nèi)吸收；使藥物緩釋、控釋或具有靶向性等。復(fù)乳（multipleemulsions）復(fù)合型乳劑(multipleemulsion)：簡稱復(fù)乳，也叫二級(jí)乳，是由O/W或W/O的初乳（一級(jí)乳）作為分散相進(jìn)一步乳化形成的以油為連續(xù)相的乳劑（O/W/O）或以水為連續(xù)相的乳劑（W/O/W）。粒徑一般在50μm以下。W1/O/W2依次稱為內(nèi)水相、油相、外水相，內(nèi)外水相的組成可以相同，若W1=W2，叫二組分二級(jí)乳，可用W/O/W表示；若W1≠W2則稱為三組分二級(jí)乳。目前研究較多的是W/O/W型復(fù)乳，其中的W/O液滴稱為復(fù)乳滴。復(fù)乳可以口服也可以注射，通常外水相的W/O/W型復(fù)乳可用于肌內(nèi)注射或靜脈注射，外油相的O/W/O型復(fù)乳只可用于肌內(nèi)、皮下或腹腔注射。①復(fù)乳具有兩層或多層液體乳膜結(jié)構(gòu)，故可更有效地控制藥物的擴(kuò)散速率；②復(fù)乳在體內(nèi)具有淋巴系統(tǒng)的定向作用，可選擇分布于肝、肺、腎、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)豐富的器官中；③復(fù)乳中的小油滴與癌細(xì)胞有較強(qiáng)的親和力，可成為良好的靶向給藥系統(tǒng)；④復(fù)乳可以避免藥物在胃腸道中失活，增加藥物的穩(wěn)定性；⑤復(fù)乳可作為藥物超劑量或誤服引起中毒的解毒系統(tǒng)。復(fù)乳的特點(diǎn)

(一)概述

1、乳化：分散相分散于分散介質(zhì)中形成乳劑的過程。

2、乳化劑：除水相、油相外，加入的凡可以阻止分散相聚集而使乳劑穩(wěn)定的第三種物質(zhì)。

3、乳化劑的作用：降低表面張力，在分散相液滴的周圍形成堅(jiān)固的界面膜。二、乳化劑4、乳化劑的基本要求①具有較強(qiáng)的乳化能力：能顯著降低油水兩相之間的界面張力，并能在乳滴周圍形成牢固的乳化膜；②有一定的生理適應(yīng)能力：無毒，無刺激性，可以口服，外用或注射給藥；③受各種因素的影響?。核?、堿、輔助乳化劑等；④穩(wěn)定性好。上述條件可作為選擇或評(píng)價(jià)乳化劑的標(biāo)準(zhǔn)。（二）乳化劑的種類1.表面活性劑類乳化劑2.天然乳化劑3.固體微粒乳化劑4.輔助乳化劑

1.表面活性劑類乳化劑（1）陰離子型表面活性劑（常用于外用乳劑）O/W型：硬脂酸鈉、油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。W/O型：硬脂酸鈣（2）非離子型表面活性劑

W/O型：聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、Span（20，40，60，80）

O/W型：單甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、Tween

（20，40，60，80）、Myrij（45，49，52）、

Brij（30，35）、Poloxamer188/PluronicF68

（3）表面活性劑的作用

①降低界面張力，減少乳化的能量，減少表面自由能；

②決定乳液的類型：取決于乳化劑與水相及油相的相互作用強(qiáng)弱；

③形成穩(wěn)定界面膜，阻止陳化和聚結(jié)；

④產(chǎn)生靜電和位阻排斥效應(yīng)；

⑤增加界面粘度，阻止自身位移；

⑥形成液晶相；

⑦復(fù)合界面膜的形成。

天然乳化劑親水性強(qiáng)，在水中粘度大，對(duì)乳化液有較強(qiáng)的穩(wěn)定作用，宜新鮮配制使用或加入防腐劑。

(1)阿拉伯膠(acaciagum)：為阿拉伯酸的鈣、鎂、鉀等鹽的混合物，適用于乳化植物油、揮發(fā)油形成O/W型乳劑，作為內(nèi)服乳劑的乳化劑，常用濃度為5%～15%。在pH4～10范圍內(nèi)乳液較穩(wěn)定，單用時(shí)易分層，常與西黃蓍膠、果膠、瓊脂等合用。該膠含有氧化酶，易使其酸敗，故用前應(yīng)在80℃加熱30min以破壞之。

2.天然乳化劑⑵西黃蓍膠(tragacanth)：O/W型乳化劑，其水溶液具有較高的粘度；pH值5時(shí)，溶液粘度最大，乳化能力較差，常與阿拉伯膠混合使用，增加乳劑的粘度以免分層。⑶明膠(gelatin)O/W型乳化劑，用量為油量的1%～2%，明膠為兩性化合物，易受溶液pH值及電解質(zhì)的影響產(chǎn)生凝聚作用；常與阿拉伯膠合用。(4)杏樹膠為杏樹分泌的膠汁凝結(jié)而成的棕色塊狀物，用量為2%～4%，乳化能力和粘度均超過阿拉伯膠，可作為阿拉伯膠的代用品。(5)卵黃：含7%卵磷脂，易成O/W型乳劑，常用量1%～3%，為內(nèi)服或外用制劑的良好乳化劑；精制的豆磷脂或卵磷脂可與泊洛沙姆188合用，效果更好，常用于制備靜脈脂肪乳。磷脂易氧化水解，需加抗氧劑，還應(yīng)加防腐劑。(6)膽固醇系由羊毛脂皂化分離而得，其主要成分為羊毛醇，具有吸水性，為W/O型乳化劑。(7)其它白芨膠、果膠、瓊脂、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等均為弱的O/W型乳化劑，多與阿拉伯膠合用起穩(wěn)定劑作用。

這一類乳化劑為微細(xì)不溶性固體粉末，能被油水兩相潤濕到一定程度，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜，防止分散液滴彼此接觸合并，且不受電解質(zhì)影響，和非離子表面活性劑合用效果更好。

O/W型乳劑：Mg(OH)2、AL(OH)3、SiO2、皂土等，接觸角<90，易被水潤濕。

W/O型乳劑：Ca(OH)2、Zn(OH)2、硬脂酸鎂等，接觸角>90，易被油潤濕。

3.

固體微粒乳化劑輔助乳化劑(auxilialyemulsifyingagents)：指與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑。

(1)增加水相粘度的輔助乳化劑：甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓜耳膠、果膠、骨膠原(collagagen)、皂土等。(2)增加油相粘度的輔助乳化劑：鯨蠟、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。

4.輔助乳化劑降低表面張力形成牢固的乳化膜乳化劑對(duì)乳劑的類型的影響相比對(duì)乳劑的影響三、乳劑的形成理論1、降低表面張力降低油、水兩相表面張力和表面自由能制備乳劑時(shí)不必消耗更大的能量穩(wěn)定的乳劑分散分散相乳化劑分散介質(zhì)放置攪拌乳劑保持一定的分散狀態(tài)和穩(wěn)定性。2、形成牢固的乳化膜乳化劑有規(guī)律地排列在液滴表面形成乳化膜，可阻止液滴合并。兩側(cè)膜（水側(cè)膜和油側(cè)膜）存在兩個(gè)表面張力，乳化膜向表面張力較大的一面彎曲，即內(nèi)相是具有較高的表面張力的相。親水乳化劑可降低水膜的表面張力，水成為連續(xù)相，形成O/W型乳劑；疏水乳化劑可降低油膜的表面張力，油成為連續(xù)相，形成W/O型乳劑。乳劑的類型主要取決于乳化劑在兩液相中的相對(duì)潤濕性與溶解度，使乳化劑潤濕或溶解得較多的一相是連續(xù)相，這就是Bancroft規(guī)則。乳化劑在液滴表面上排列越整齊，乳化膜就越牢固，所形成的乳劑越穩(wěn)定。①單分子乳化膜表面活性劑類乳化劑被吸附于乳滴表面，有規(guī)律地定向排列，形成單分子乳化膜，明顯降低了σ，防止液滴合并，增加了乳劑的穩(wěn)定性。離子型表面活性劑作乳化劑所形成的單分子乳化膜是離子化的，由于同種電荷相互排斥使乳劑更加穩(wěn)定。非離子型表面活性劑作乳化劑所形成的單分子乳化膜，由于從溶液中吸附離子，也可以帶電使乳劑更加穩(wěn)定。②多分子乳化膜親水性高分子化合物作乳化劑時(shí)，被吸附于油滴的表面形成多分子乳化膜。高分子化合物被吸附在油滴表面時(shí)，并不能有效地降低表面張力，但能形成堅(jiān)固的多分子乳化膜，就像在油滴周圍包了一層衣，能有效地阻礙油滴的合并。高分子化合物還可增加連續(xù)相的粘度，有利于提高乳劑的穩(wěn)定性，如明膠、阿拉伯膠等。③固體微粒乳化膜固體微粒乳化劑對(duì)水相和油相有不同的親和力，因此對(duì)油水兩相表面張力有不同程度的降低，在乳化過程中固體微粒被吸附于乳滴表面，形成固體微粒乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳劑的穩(wěn)定性。如二氧化硅、硅藻土等。④復(fù)合凝聚膜當(dāng)由兩種或兩種以上的物質(zhì)作乳化劑時(shí)在液滴周圍可形成復(fù)合凝聚膜（Complexcondensedfilm）。乳化劑形成的不溶性單分子層乳化膜，與注入的水溶性物質(zhì)的極性或非極性基團(tuán)結(jié)合。常用的能形成單分子膜的物質(zhì)有膽固醇、鯨蠟醇和反油醇等；常用的水溶性物質(zhì)有十六烷基硫酸鈉、硬脂酸鈉、十六烷基三甲基溴化銨、反油酸鈉等。3、乳化劑對(duì)乳劑的類型的影響

乳劑的類型：O/W、W/O、W/O/W、O/W/O。決定乳劑的類型的因素：①最主要是乳化劑的性質(zhì)和乳化劑的HLB；②其次是形成乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等。

4、相比對(duì)乳劑的影響

油、水兩相的容積比簡稱為相比(phasevolumeratio)。

分散相的濃度一般為10%～50%之間。（一）乳劑的處方擬定（二）乳劑中藥物加入方法（三）乳劑的制備方法（四）常用乳化設(shè)備（五）影響乳化的因素（六）舉例四、乳劑的制備1.處方設(shè)計(jì)原則

連續(xù)相體積大于分散相體積；根據(jù)不同的給藥途徑，考慮乳化劑的刺激性和粘度；選擇適宜的防腐劑和穩(wěn)定劑(如抗氧劑)。2.乳劑類型的確定3．油相的選擇4．乳化劑的選擇（一）乳劑的處方擬定2.乳劑類型的確定乳劑的類型應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的用途和藥物性質(zhì)設(shè)計(jì)?？诜蜢o脈乳劑一般設(shè)計(jì)成O/W型；肌肉注射一般考慮制成O/W型；為了延緩藥物釋放，水溶性藥物設(shè)計(jì)成W/O或W/O/W型；外用乳劑按醫(yī)療需要和藥物性質(zhì)選擇O/W或W/O型。3.油相的選擇內(nèi)服乳劑中，油相多為有效成分，應(yīng)按產(chǎn)品的用途及穩(wěn)定性選擇油的種類和濃度。常用花生油，橄欖油及蓖麻油等。外用乳劑中，選擇油相時(shí)，主要考慮其刺激性、粘度及釋藥速度等。常用液體石蠟等。4．乳化劑的選擇適宜的乳化劑是制備穩(wěn)定乳劑的關(guān)鍵。乳化劑的選擇應(yīng)根據(jù)乳劑的使用目的、藥物的性質(zhì)、處方的組成、欲制備乳劑的類型、乳化方法等綜合考慮，適當(dāng)選擇。（1）根據(jù)乳劑的類型選擇O/W型乳劑應(yīng)選擇O/W型乳化劑，W/O型乳劑應(yīng)選擇W/O型乳化劑。乳化劑的HLB值為其提供重要依據(jù)。（2）根據(jù)乳劑給藥途徑選擇①口服乳劑

選用的乳化劑必須無毒，無刺激性，能形成O/W型乳劑，常用高分子化合物或聚山梨酯類為乳化劑。②外用乳劑

選用無刺激性的表面活性劑類及固體粉末類乳化劑，O/W型或W/O型均可，不宜用高分子化合物作乳化劑。（3）根據(jù)乳化劑性能選擇

應(yīng)選擇乳化性能強(qiáng)、性質(zhì)穩(wěn)定、受外界因素（如酸堿、鹽、pH值等）的影響小、無毒無刺激性的乳化劑。（4）混合乳化劑的選擇

優(yōu)點(diǎn)：①調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，使其有更大的適應(yīng)性。陰離子型乳化劑和陽離子型乳化劑不能混合使用。各種油乳化所需的HLB值見書上，選擇混合乳化劑時(shí)可應(yīng)用混合物的HLBA·B計(jì)算公式。油乳化的HLB值未知時(shí)，應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測定。

②形成穩(wěn)定的復(fù)合凝聚膜。

③采用混合乳化劑能增加乳劑的粘度，減低乳劑的分層速度。例如阿拉伯膠與西黃蓍膠合用，增加水相粘度；鯨蠟醇、硬脂醇與蜂蠟合用可增加油相粘度。（二）乳劑中藥物的加入方法親油性藥物——溶解于油相；親水性藥物——溶解于水相；藥物既不溶于油相也不溶于水相——用親和性大的液相研磨藥物，制成乳劑；也可先用少量已制成的乳劑研磨藥物，再與其余乳劑混合均勻。（1）油中乳化法(emulsifierinoilmethod)

又稱干膠法。本法適用于阿拉伯膠或阿位伯膠與西黃蓍膠的混合膠作為乳化劑制備乳劑。（2）水中乳化法(emulsifierinwatermethod)

又稱濕膠法。（三）乳劑的制備方法水初乳油＋乳化劑乳劑稀釋油初乳水＋乳化劑乳劑稀釋

（3）混合法

上述三種方法制備初乳時(shí)，不同油類所油水膠比例遵循:

油：水：膠植物油4:2:1

揮發(fā)油2:2:1

液體石蠟3:2:1

初乳劑制成后，再加連續(xù)相至規(guī)定量混勻。乳化劑初乳水＋油乳劑稀釋

（4）新生皂法（nascentsoapmethod）將油相（如植物油含少量硬脂酸、油酸等有機(jī)酸）和水相（含堿如氫氧化鈉、氫氧化鈣或三乙醇胺）在一定溫度混合時(shí)（發(fā)生皂化反應(yīng)），兩相界面上生成的新生皂類作為乳化劑產(chǎn)生乳化的方法。適用于乳膏劑的制備。

+Ca(OH)2→二價(jià)皂→W/O型乳劑

+KOH、NaOH、三乙醇胺→一價(jià)皂→O/W乳劑

（5）兩相交替加入法(alternateadditionmethod)向乳化劑中每次少量交替地加入水或油，邊加邊攪拌，即可形成乳劑。天然膠類、固體微粒乳化劑等可用本法制備乳劑；乳化劑用量較多時(shí)，適合使用本法。（6）機(jī)械法此法制備乳劑不考慮混合順序。（7）復(fù)合乳劑的制備二步乳化法：例如，W1＋O＋親油性乳化劑（如Span）制成W1/O型一級(jí)乳，W2＋W1/O型一級(jí)乳＋親水性乳化劑（如Tween）制成W1/O/W2型復(fù)乳。①乳缽和杵棒②攪拌機(jī)③膠體磨④超聲波乳化裝置⑤高壓乳勻機(jī)

（四）常用乳化設(shè)備（五）影響乳化的因素①乳化劑的性質(zhì)乳化劑的HLB值——與所用油相的要求相符

乳化劑的溶解度——不能在油水兩相中都易溶解

例如：乳化劑辛苯聚醇9（octoxynol9）易溶于水，在十六烷中的溶解度小于14g/L(25℃)，在二甲苯中以任意比例混溶，作乳化劑時(shí)，只要加入1g/L就可制得穩(wěn)定的O/W型十六烷乳劑，但即使加到6g/L也不能制得穩(wěn)定的二甲苯乳劑。②乳化劑的用量乳化劑用量與分散相的量及乳滴粒徑有關(guān)。若用量太少，乳滴界面上的膜密度過小甚至不足以包裹乳滴；用量太多，乳化劑不能完全溶解；一般普通乳劑中乳化劑的用量為5～100g/L，具體用量通過實(shí)驗(yàn)試制確定。③相容積分?jǐn)?shù)（φ）φ值一般不超過74%，在40～60%之間較適宜。分層的速度μ與相容積分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)；不超過74%的條件下，φ愈大，愈不易發(fā)生分層，即乳劑愈穩(wěn)定；φ值低于20%時(shí)乳劑不穩(wěn)定，而達(dá)50%（體積比1：1）時(shí)較穩(wěn)定。④乳化的溫度與時(shí)間升高溫度可降低連續(xù)相的粘度，有利于剪切力的傳遞，便于乳劑的形成；升高溫度界面膜膨脹，乳滴的動(dòng)能增加，乳滴易聚集合并，乳劑穩(wěn)定性降低；乳化溫度一般控制在70℃左右，非離子型乳化劑，不宜超過其曇點(diǎn)；降低溫度特別是經(jīng)過凝固-熔化循環(huán)，使乳劑的穩(wěn)定性降低，往往比升高溫度的影響還大，可使乳劑破裂。在乳化開始階段，攪拌可使液滴分散，但乳劑形成后繼續(xù)攪拌則增加乳滴間的碰撞機(jī)會(huì)，促使乳滴聚集合并，因此應(yīng)避免乳化時(shí)間過長。（六）舉例（1）魚肝油乳（codliveroilemulsion）【處方】魚肝油500ml阿拉伯膠（細(xì)粉）125g西黃蓍膠（細(xì)粉）7g揮發(fā)杏仁油1ml糖精鈉0.1g尼泊金乙酯0.5g蒸餾水適量加至1000ml【制法】將阿拉