2020版中國結締組織病相關肺動脈高壓診治專家共識(全文)

2020）要（CTD）的嚴重并發(fā)癥之一，起病隱匿，早期診斷困難，治療效果不佳，亦是當前CTD患者死亡的重要因素之一。中國醫(yī)師協(xié)會風濕免疫科醫(yī)師分會風濕病相關肺血管/間質病學組國家風濕病數(shù)據(jù)中心、國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學研究中心聯(lián)合，針對臨床實踐中一線醫(yī)師關注的個臨床問題提出了較為詳細的推薦意見旨在提高CTD相關肺動脈高壓診療的科學性與規(guī)范性，改善患者預后，提高生活質量，降低病死率。（aryypetnsionPH（CD的嚴重并發(fā)癥之一，其中，第一大類肺動脈高壓（pulmonararterialhypertensionPH早期診斷困難、治療效果不佳。盡管目前治療手段已極大改進，PAH仍是CTD死亡的重要因素之一因此越來越受到風濕免疫學界的重視易合并PH的常見CTD包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SL）、系統(tǒng)性硬化?。⊿Sc）、混合性CTD及干燥綜合征（SS）。CTD相關PAH的早期診斷與規(guī)范治療仍是我國臨床醫(yī)師面臨的主要問題。近年來，歐洲心臟病學學會（ESC）、歐洲呼吸病學會（ER）、美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）、中華醫(yī)學會心血管病學分會肺血管病學組、中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組等多個國際和國內學術組織分別多次更新PH診療指南［1,2,3］中國醫(yī)師協(xié)會風濕免疫科醫(yī)師分會風濕病相關肺血管/間質病學組與國家風濕病數(shù)據(jù)中心亦于2015年發(fā)布了［“中國成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓診治專家共識”4但由于國際［指南極少納入我國人群的流行病學及臨床研究證據(jù)，且既往5年間CTD相關H領域研究進展迅速多種PAH治療藥物在國內陸續(xù)上市治療策略呈現(xiàn)多元化特點，因此，上述指南/共識對指導我國當前CTD相關PAH的診療面臨諸多挑戰(zhàn)。為此，中國醫(yī)師協(xié)會風濕免疫科醫(yī)師分會風濕病相關肺血管/間質病學組與國家風濕病數(shù)據(jù)中心組織國內風濕免疫科、心內科、呼吸科、超聲影像科等多學科專家，基于當前國際及我國的最佳循證醫(yī)學證據(jù)，結合臨床醫(yī)師診治經驗，平衡干預措施的利與弊，制定了“2020中國結締組織病相關肺動脈高壓診治專家共”以下簡稱本共識旨在提高臨床醫(yī)師對CTD相關PAH的認識水平規(guī)范其臨床診治，提倡早期篩查、早期確診和早期干預，重視患者隨訪與管理，以期改善患者預后，提高患者生活質量。CTD繼發(fā)肺動脈壓升高的病因非常復雜，本共識重點闡述世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的PH分類中的第一大類，即孤立性肺動脈壓升高，而左心房與肺靜脈壓力正常主要由肺小動脈本身病變導致肺血管阻（PVR）增加，且不合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病、慢性血栓栓塞及其他未知因素等導致的H。鑒于CTD相關包括心內科、呼吸科、重癥醫(yī)學科、超聲影像科、放射科和康復科等構建的多學科診治團隊，完成患者的診斷、評估、治療和隨訪。臨床醫(yī)師應與患者共同參與制定最適宜的治療和隨訪方案。CTD相關PAH的治療要遵循衛(wèi)生經濟學原則，充分考慮客觀醫(yī)療資源。共識形成方法共識發(fā)起機構：本共識由中國醫(yī)師協(xié)會風濕免疫科醫(yī)師分會風濕病相關肺血管/間質病學組、國家風濕病數(shù)據(jù)中心、國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學研究中心共同發(fā)起。啟動時間為2018年11月，審稿時間為2019年8月，定稿時間為2020年12月。共識工作組：成立多學科工作組，包括以風濕免疫科為主的多學科專家，心內科、呼吸科、放射科等，由在本領域具有較多研究經驗的專家組成核心撰寫組。共識應用者與應用的目標人群：供診治CTD相關PAH涉及的多種臨床和輔助科室的醫(yī)師使用。目標診治人群為CTD相關PAH患者。推薦意見形成：首先核心撰寫組成員在征求各方意見和建議后，充分查閱、復習和總結國內外發(fā)表的CTD相關PAH領域涉及臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷、輔助檢查、治療和預后相關的研究，特別是我國學者發(fā)表的代表我國患者診治經驗的數(shù)據(jù)，同時參考其他國際組織和國家發(fā)表的CTD相關PHPAH診治共識原始數(shù)據(jù)來源包括PubMed、MEDLINECochraneLibrary、中國生物醫(yī)學文獻、萬方和中國知網數(shù)據(jù)庫，主要納入包括系統(tǒng)性綜述、隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究、病例系列等研究。在充分評價國內外證據(jù)的基礎上，共識核心撰寫組擬定了9項推薦意見（表1），并以全體大會、郵件溝通及在線問卷的形式由全體共識組專家對共識稿進行討論修訂，并對每條意見的同意度進行投票，0分為完全不同意，10分為完全同意，統(tǒng)計評分并計算該條目的推薦力度。共識組成員45名專家參與評分。最終定稿并確定每條推薦意見的一致性水平。問題1：如何診斷CTD相關PAH推薦意見1臨床醫(yī)師應加強CTD相關PAH診斷意識對疑診PAH的CTD患者應詳細詢問PAH相關癥狀，完善體格檢查，推薦首先行超聲心動圖、心電圖及胸部X線片等評估，并盡早完善右心漂浮導管（RHC）、肺功能、核素肺通氣/灌注顯像、CT肺動脈造影等檢查以準確診斷分類［（9.62±0.66）分］PAH早期無特異性臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)患者就診時間明顯延遲，至少1/5患者從癥狀出現(xiàn)至確診時間超過2年［5］分PAH患者早期可能僅表現(xiàn)為基礎疾病相關癥狀，當肺動脈壓明顯升高時可出現(xiàn)右心功能衰竭癥狀PAH最常見癥狀為活動后氣促，其他癥狀包括乏力、頭暈、胸痛、胸悶、心悸、黑矇、暈厥等。合并嚴重右心功能不全時可出現(xiàn)下肢水腫、腹脹、胃納差、腹瀉和肝區(qū)疼痛等。部分患者因肺動脈擴張引起機械壓迫癥狀（如壓迫左喉返神經引起聲音嘶啞，壓迫氣道引起干咳，壓迫左冠狀動脈主干導致心絞痛等）。少數(shù)患者可因肺動靜脈畸形破裂或代償擴張的支氣管動脈破裂引起咯血（圖1）。圖1結締組織?。–TD）相關肺動脈高壓（PAH）篩查及病情評估流程CTD相關PAH患者右心擴大可導致心前區(qū)隆起，肺動脈壓升高可出現(xiàn)肺動脈瓣第二心音亢進三尖瓣關閉不全引起三尖瓣區(qū)收縮期雜音。嚴重右心功能不全時可出現(xiàn)頸靜脈充盈或怒張肝臟腫大下肢水腫、多漿膜腔積液、黃疸和發(fā)紺等體征。右心室肥厚可導致劍突下抬舉性搏動，出現(xiàn)第三心音表示右心室舒張充盈壓升高及右心功能不全，約38%的患者可聞及右心室第四心音奔馬律。目前國際及國內肺動脈高壓指南均推薦，將靜息狀態(tài)下經胸超聲心動圖檢查作為篩查PAH的主要方法根據(jù)靜息狀態(tài)下超聲心動圖測量的三尖瓣反流峰值流速和其他指標可以評估PH的可能性。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和超聲心動圖評估結果，判斷是否需行RHC檢查。RHC檢查不僅是確診PAH的金標準，亦是鑒別診斷、病情評估和制定科學治療方案必不可少的手段RHC必須測定右心房壓、肺動脈壓（收縮壓舒張壓平均壓肺動脈楔（PAWP心輸出（CO、混合靜脈血氧飽和度和PVR等。劉永太等［6］報道，在有經驗的肺血管病診治中心RHC并發(fā)癥發(fā)生率僅為1.1%接受RHC檢查的PAH患者，無氣胸、血胸、死亡或導致住院時間延長等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。2015年ESC/ERS發(fā)布的PH指南中提出PAH定義即海平面靜息狀態(tài)下RHC測肺動脈平均（mPAP≥25mmH（1mmHg=0.133kPa），PAWP≤15mmHg，PVR>3WU［1］。2018年，第6屆世界肺動脈高壓大會（WSPH布PAH新定義，即毛細血管前肺高血壓，需滿足mPAP>20mmHg，PAWP≤15mmHg，PVR≥3WU。PAH新定義是基于大樣本健康人RHC數(shù)據(jù)顯示，健康成年人靜息狀態(tài)下mPAP為mmHg，其上限不超過20mmHg［7］。對CTD相關PAH患者，PAH定義中mPAP臨界值降低可能會有利于實現(xiàn)早期篩查、早期干預，建議適當增加篩查頻率，密切觀察疾病進展程度，但患者（mPAP21~24mmHg）能否在PAH特異性治療中獲益有待進一步臨床研究證實。急性肺血管擴張試驗是評估PAH肺血管痙攣等可逆性因素的有效手段，盡管CTD相關PAH患者中有少數(shù)患者符合急性肺血管擴張試驗陽性標準，但難以從單純鈣通道阻滯劑治療中持續(xù)獲益，因此，不推薦CTD相關PAH患者常規(guī)進行急性肺血管擴張試驗。心電圖和胸部X線檢查可為PAH提供診斷、鑒別診斷和預后判斷的重要信息，但不能作為診斷或排除PAH的依據(jù)。PAH患者典型心電圖表現(xiàn)包括肺性P波QRS電軸右偏右心室肥厚右束支傳導阻滯、QTc間期延長等PAH疾病晚期可見室上性心律失常，特別是心房撲動和心房顫動PAH患者胸部X線平片常見征象有肺動脈段凸出及中心肺動脈擴張，伴外周肺血管稀疏（肺野透亮度增加），右心房、右心室擴大等。肺功能檢查亦在PAH篩查和病因診斷中具有較高價值如肺一氧化碳彌散量（DLCO）占預計值百分比呈下降趨勢，且用力肺活量（FVC）占預計值百分比/DLCO占預計值百分比比值升（尤其該比值>1.6，應警惕PAH可能，但仍需超聲心動圖進一步篩查［8,9］。有研究報道，F(xiàn)VC占預計值百分比/DLCO占預計值百分比比值>1.8對SSc相關PAH的發(fā)生、發(fā)展有預測價值。核素肺通氣/灌注顯像是判斷PAH患者是否存在肺動脈狹窄或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）的重要檢查手段。如果存在呈肺段分布的灌注缺損與通氣顯像不匹配則需要考慮肺動脈狹窄/閉塞性病變的可能性。相比CT肺動脈造影，核素肺通氣/灌注顯像敏感度更高，但易出現(xiàn)假陽性，尤其是存在嚴重心肺疾病時，需結合其他檢查進行鑒別。胸部CT可提供心臟、血管、肺實質及縱隔病變的詳細信息，有助于CTD相關PAH病因篩查及肺血管介入治療的影像學評估。問題2：CTD相關PAH的鑒別診斷應涵蓋哪些疾病推薦意見2CTD相關PH并不僅限于PAH應注意鑒別可能存在或并發(fā)其他導致PH的病因，包括左心疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧、肺動脈阻塞性疾病等相關因素［（9.88±0.33）分］CTD相關PH有著其獨有的復雜性并不是所有的CTD相關PH均為第一類PH，還可能包括左心疾病所致PH、肺間質病變（ILD）相關PH及CTEPH和肺小靜脈閉塞等原因所致PHCTD患者在確診PAH時，仍需注意鑒別可能存在或并發(fā)其他情況：（1）有研究顯示，12%的SSc相關PH患者是繼發(fā)于左心疾病，并且通過RHC檢查證實存在毛細血管后PH（即PAWP>15mmHg），潛在的可能原因包括心肌纖維化所致左心功能不全等［10］。（2）少數(shù)CTD患者因出現(xiàn)瓣膜病變導致PH［11］，如無菌性心內膜炎、二尖瓣或主動脈瓣大量反流，超聲心動圖或經食道超聲心動圖可明確提示。（3ILD是CTD常見的并發(fā)癥之一，特別是SSc、炎性肌病等［12］，部分CTD患者胸部影像學顯示嚴重的肺間質纖維化及肺功能提示重度限制性通氣功能障礙，導致肺毛細血管床受損，缺氧誘導毛細血管重塑造成ILD相關PH［13］采用肺功能檢查篩查PAH時出現(xiàn)通氣功能障礙提示ILD相關PH，進一步行胸部高分辨CT多能明確，需注意的是RHC所測PAWP≤15mmHg并不能將ILD相關PH與PAH相鑒別。（4）CTD患者是靜脈血栓栓塞事件的高危人群，特別是抗磷脂抗體陽性的患者［14,15］；而抗磷脂抗體陽性是急性肺栓塞轉為CTEPH的重要危險因素之一［16,17］，故對CTD相關PH患者，推薦采用核素肺通氣/灌注顯像進行篩查，如陰性可除外CTEPH，而CT肺動脈造影（CTPA）陰性不能作為除外CTEPH的依據(jù)；如核素肺通氣/灌注顯像提示CTEPH肺動脈造影可作為確診或除外CTEPH的依［18。（5）其他CTD亦可合并肺動脈狹窄［19］、肺靜脈閉塞?。≒VOD）［20］等特殊情況，但臨床非常少見。另外還需注意的是，CTD患者可能出現(xiàn)PAH與其他類型PH同時存在的情況，如存在先天性心臟病等結構異常、門靜脈高壓等，更需要多學科協(xié)作明確診斷。問題3：如何實現(xiàn)CTD相關PAH早期診斷推薦意見3推薦針對存在PAH危險因素的CTD患者主動篩查PAH，每3~6個月詢問患者有無PAH相關癥狀，每6~12個月行超聲心動圖篩查對已確診的PAH患者建議請風濕免疫科醫(yī)師參與明確CTD的具體診斷，如SLE、SSc、SS等［（9.71±0.64）分］CTD相關PAH患者早期缺乏特異性的臨床癥狀，而CTD本身亦可出現(xiàn)類似表現(xiàn)，因而進一步掩蓋PAH相關癥狀。法國PAH隊列及美國多中心前瞻性SSc相關PH評估的隊列研究（PHAROS研究）發(fā)現(xiàn)，40.5~73.0%的SSc相關PAH患者確診時心功能已處于WHO心功能分級Ⅲ~Ⅳ級［21］。中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組（CSTAR）CTD相關PAH隊列研究發(fā)現(xiàn)，約55.1%的SLE相關PAH患者［22,23］、44.8%的SS相關PAH患者［24］、52.0%的SSc相關PAH患者［25］確診時WHO心功能分級已處于Ⅲ~Ⅳ級。歐洲一項國際多中心SSc隊列研究制定并驗證SSc相關PAH早期篩查（DETEC研究［26］策［ ］略能有效的早期識別PAH患者，并于2015年納入ERS/ESC［ ］PAH指南中。然而，2017年澳大利亞的一項關于SSc的真實世界研究發(fā)現(xiàn)依照國際PH指南積極篩查PAH的SSc患者尚不足半數(shù)27，國內CTD相關PAH亦缺乏規(guī)范診治。因此，在未來相當長的一段時間內，提高臨床醫(yī)師對CTD相關PAH的認識、加強早期篩查、實現(xiàn)早期干預仍是CTD相關PAH領域極其重要的工作之一。風濕免疫科醫(yī)師應對CTD相關PAH高?；颊哌M行積極篩查，在尚無明顯癥狀的亞臨床期診斷出潛在的PAH。然而，由于PAH在CTD患者中相對發(fā)生率較低，針對所有CTD患者行廣泛的PAH篩查可能造成醫(yī)療資源浪費因而需針對不同CTD及不同高危因素制定特定的篩查策略。不同于西方國家，我國CTD相關PAH患者中最常見的基礎疾病是SLE基于CSTAR的SLE相關PAH多中心前瞻性隊列研究結果顯示，SLE病情活（尤其存在心包炎胸膜炎時抗U1核糖核蛋（RNP）抗體陽性、和/或雷諾現(xiàn)象是SLE患者出現(xiàn)PAH的高危因素，因而出現(xiàn)上述高危因素的SLE患者，應重視PAH早期篩查，建議每6~12個月常規(guī)行超聲心動圖篩查［6，28,29］，對超聲心動圖疑診PAH的患者應盡快行RHC檢查以明確診斷。針對SSc群體，基于DETECT研究，2013年美國國立衛(wèi)生院（NIH）制定的CTD相關PAH指南2015年ESC/ERS制定PH指南及2018［ ］［ ］年WSPH會議報告均推薦對臨床無癥狀的SSc譜系疾（包［ ］［ ］混合性CTD等）患者應每年行常規(guī)超聲心動圖PAH篩查，同時建議完善血紅蛋白校正的DLCO和血清學標記物等檢查北京協(xié)和醫(yī)院SSc相關PAH單中心研究發(fā)現(xiàn)，毛細血管擴張和胃食管反流病亦是SSc相關PAH的危險因素，抗U1RNP抗體陽性、血清IgA水平和FVC占預計值百分比/DLCO占預計值百分比比值升高與SSc相關PAH顯著相關［30］。SS是我國人群CTD相關PAH常見的基礎疾病之一［7，31］，國際上在本領域的研究較少因此循證醫(yī)學證據(jù)相對缺乏我國SS相關PAH的前瞻性隊列研究結果顯示，對伴有心包積液、肝臟受累、雷諾現(xiàn)象、高滴度類風濕因子的患者建議行PAH篩查32,33如篩查未提示PAH但患者病情持續(xù)活動或加重，應在3~6個月內重復篩查。如篩查未提示PAH同時患者未出現(xiàn)病情活動或新癥狀，應每年重復篩查1次。CTD是PAH最常見的病因之一根據(jù)美國前瞻性多中心PAH注冊研（REVEAL研究顯示CTD相關PAH占總PAH患者的25.3%34。來自北京協(xié)和醫(yī)院的一項PH病因調查顯示，CTD相關PAH患者占所有住院的PH患者的31.1%。如前所述，最常引起PAH的CTD包括SSc、混合性CTD、SLE、SS等。其他CTD，包括類風濕關節(jié)炎、炎性肌病、系統(tǒng)性血管炎、成人斯蒂爾病等亦可出現(xiàn)PAH，但相對少見。因此對所有診斷PAH患者，均應常規(guī)行CTD篩查，包括詳細詢問病史，有無關節(jié)腫痛、雷諾現(xiàn)象、紫癜樣皮疹、口腔潰瘍、脫發(fā)、光過敏、口眼干、腮腺腫大、牙齒脫落等癥狀，仔細體格檢查，有無臘腸指、指端潰瘍、蝶形紅斑、猖獗齲齒、鏡面舌等體征，同時送檢抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗可提取性核抗原（ENA）抗體、抗磷脂抗體等。不同CTD相關PAH的臨床表現(xiàn)特點、治療策略及預后均有不同，應請風濕免疫科醫(yī)師參與進行進一步鑒別診斷，明確CTD類型并進行原發(fā)病病情評估，從而制定更優(yōu)的治療方案。問題4：如何全面評估CTD相關PAH的病情嚴重程度推薦意見4：推薦已確診的CTD相關PAH患者進行全面病情評估，針對CTD，根據(jù)不同疾病類型進行疾病活動度及損傷程度評估；針對PAH，應評估WHO心功能分級、運動耐量、超聲心動圖、血清生化標記物及血流動力學指標等，并進行危險分層，以便在隨訪過程中根據(jù)危險分層酌情調整治療方案［（9.86±0.42）分］CTD相關PAH的病情評估旨在確診PAH后評估CTD的病情和PAH的嚴重性，從而獲得患者病情的嚴重程度和可逆性的整體判斷，以指導相應的治療策略的選擇。同時，在隨診中連續(xù)評估CTD相關PAH病情的變化趨勢以判斷PAH的進展風險從而指導相應的治療方案的調整。1.CTD的評估：針對CTD的評估，首先需確定原發(fā)病是否處于疾病活動狀態(tài)，臟器受累是否存在可逆性，應針對不同風濕免疫病進行全面評估。CTD病情活動性的評估目前主要依據(jù)不同CTD公認的整體疾病活動性評估體系及針對主要受累器官的評分方法，如SSc的皮膚改良Rodnan評分SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI［35］和不列顛群島狼瘡評估組評分（BILAG）［36］，歐洲抗風濕病聯(lián)盟SS疾病活動度指數(shù)（ESSDAI）。臨床醫(yī)師對病情整體評估（PGA）往往是風濕免疫科醫(yī)師最終的評判通常PGA<1分表示CTD病情處于臨床相對緩解狀態(tài)，而PGA評分增加0.3分提示病情有活動表現(xiàn)。2.PAH的評估：因目前尚無單獨指標能準確判斷PAH病情和預后評估，故需聯(lián)合多項臨床指標進行評估。應針對PAH進行功能評估、影像學評估、血清學標記物評估和血流動力學評估，及生活質量評估。（1）功能評估，是臨床上最為重要且簡便易行的評估方法，包括①WHO心功能分級是PAH患者評估病情嚴重程度和預測生存的重要指標之一，而治療前后的心功能分級變化亦是評估療效的主要指標之一WHO心功能分級分為Ⅰ~Ⅳ級其分級原則與紐約心臟病協(xié)會心功能分級相似，但增加了暈厥癥狀的描述WHO心功能分級Ⅰ/Ⅱ級患者生存期顯著長于Ⅲ/Ⅳ級者WHO心功能分級惡化是疾病進展的重要指標之一。②6分鐘步行距離是指患者在可耐受狀態(tài)下6分鐘步行的最長距離，是測試PAH患者運動耐量及評價療效的重要客觀檢查方法且與預后密切相關。其結果受多種因素影響，包括性別、年齡、身高、體重、并發(fā)癥需氧量認知水平積極性及有無下肢關節(jié)受損等可與Borg呼吸困難指數(shù)聯(lián)合用于評估PAH患者的心肺功能和盡力程度。③心肺運動試驗：是一項客觀、定量評價心肺儲備功能、運動耐量的重要檢查項目，可用于評估PAH患者的治療效果和判斷預后。PAH患者運動耐量、有氧代謝能力和通氣效率明顯受損，可表現(xiàn)為呼氣末二氧化碳分壓降低，二氧化碳通氣量（VE/VCO2）升高，氧脈搏（VO2/HR）和峰值氧攝取量（PeakVO2）降低。PAH患者最大攝氧量<10.4ml·min-1·kg-1提示病死率明顯升高。（2）影像學評估：是臨床重要的無創(chuàng)評估右心功能的方法，主要包括超聲心動圖和心臟磁共振成像（MRI）。經胸超聲心動圖提示PAH病情嚴重和預后不佳的征象包括：右心室或右心房增大，右心房面積增大，右心室面積變化分數(shù)減低，右室心肌做功指數(shù)（Tei指數(shù)）升高，心包積液，及三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）<15mm等。二維斑點追蹤超聲心動圖能有效評價不同PAH嚴重程度患者的右心室功能有研究發(fā)現(xiàn)，右心室縱向應變與CTD相關PAH的右心衰竭和臨床惡化明確相關，右心室縱向應變<22.9%是PAH惡化的獨立危險因素。需特別強調單純根據(jù)三尖瓣反流速度估算肺動脈壓與PAH嚴重程度之間無確切相關性。心臟MRI是目前評價右心大小、形態(tài)和功能的金標準，且具有較高的可重復性。心臟MRI可無創(chuàng)評估血流動力學狀態(tài)、估測每搏量、心輸出量肺動脈彈性和右心室質量指數(shù)具有較高的可重復性提示PAH嚴重程度及預后的指標包括右心室射血分數(shù)、右心室搏出量、右心室舒張末期容積、左心室舒張末期容積、心室質量指數(shù)、主肺動脈面積變化、室間隔偏移程度、平均肺動脈血流速度及延遲強化等。有條件的醫(yī)院推薦對CTD相關PAH患者行心臟MRI檢查。（3）血清學標記物：利鈉肽（BNP）和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）最常用［37］，已廣泛用于評價右心功能、PAH危險分層和預后BNPNT-proBNP水平升高提示PAH預后不良BNP、NT-proBNP水平降低提示PAH病情好轉。研究表明，BNP與PAH血流動力學指標關系更緊密而NT-proBNP更好地用于PAH的預后評估。與BNP比，NT-proBNP水平受患者年齡、腎功能影響較大。近年發(fā)現(xiàn)，紅細胞分布寬度與CTD相關PAH預后不良相關。（4）血流動力學評估：是最可靠的評估PAH嚴重程度的方法。RHC所測右心房壓升高、心指數(shù)下降、PVR升高和降低均提示PAH病情進展預后不佳推薦CTD相關PAH患者在治療前行RHC檢查以評價PAH的嚴重程度，在隨診過程中可通過復查RHC檢查有效地評判PAH病情變化，以輔助決定是否已達到治療目標或仍需加強治療。近年來PAH危險分層的理念已深入人心。法國［38］、瑞典［39］德［40等多項PH前瞻性多中心隊列研究均已證實2015年ESC/ERS制定的PH指南中危險分層量表能很好地預測PAH患者轉歸。美國REVEAL研究顯示PAH危險分層公式亦可有類似的預測價值［41］。并且已有多項隊列研究證實，在SSc相關PAH［42］SLE相關PAH、SS相關PAH［43］患者中該危險分層同樣適用于CTD相關PAH患者群體當然2015年ESC/ERS制定的PH指南的PAH危險分層量表存在一定的局限性部分PAH患者在各種參數(shù)中可能分屬于不同的風險等級且納入參數(shù)較多臨床工作中操作難度較大2018年WSPH提出簡化版PAH危險分層，能更貼近于臨床應用（表2［44］，根據(jù)PAH患者1年預期病死率將患者分為低危中危高危低危中危、高危患者1年預期病死率分別為<5%、5%~10%、>10%。同時還強調在CTD相關PAH患者規(guī)律隨訪中，不斷修訂風險等級并據(jù)此調整治療方案，能使患者獲得更好的預后［45］。問題5：如何根據(jù)CTD相關PAH的治療原則設定治療目標推薦意見5：CTD相關PAH治療原則是早期、個體化治療，最大程度的延緩疾病進展、降低器官損害，最終延長患者生存期，提高生活質量，改善預后。治療目標應是CTD和PAH“雙重達標”［（9.74±0.66）分］CTD相關PAH的治療目標是及時改善患者癥狀提高患者生活質量，最大程度地改善患者預后實現(xiàn)這一目標的基礎是CTD與PAH的“雙重達標”（圖2）。圖2結締組織?。–TD）相關肺動脈高壓（PAH）診療流程（1）CTD病情緩解：以PGA<1分表示CTD處于臨床緩解狀態(tài)。以三種常見CTD為例，SLE低疾病活動度為SLEDAI≤4分，BILAG各系統(tǒng)評分為C級、D級、E級，PGA<1分，潑尼松≤7.5mg/d，未使用免疫抑制劑；SLE臨床緩解為SLEDAI為0分，PGA<0.5分，僅用抗瘧疾藥物。SS低疾病活動度為ESSDAI<4分；SS治療目標為ESSDAI降低≥3分。SSc雖無確切的活動性評估體系，但短期內無進展性皮膚或肺纖維化病變或血管病變（指端潰瘍，PAH）可作為治療目標。同時有研究顯示SLE相關PAH亦可能存在不同臨床亞型，根據(jù)臨床特征和疾病活動度可考慮分為“血管病型”和“血管炎型”兩者預后存在一定差異，治療策略可能會有所不同［46］。（2PAH臨床達標即根據(jù)簡化版PAH危險分層量表評估患者處于低危狀態(tài)。需特別指出，雖然SLE、SS及SSc的疾病活動性評分均未將PAH納入評估但不能片面地將PAH完全隔離出來應將PAH作為CTD系統(tǒng)受累的一部分進行全面的綜合評估在臨床實踐中進行個體化治療。問題6：如何制定CTD相關PAH個體化免疫抑制治療策略推薦意見6：強化免疫抑制治療有助于CTD相關PAH病情改善。應根據(jù)CTD類型、疾病活動度、病程、受累器官及嚴重程度制定個體化的免疫抑制治療方案［（9.60±0.77）分］與特發(fā)性PA（IPAH）比CTD相關PAH的治療更為復雜，在治療PAH的同時還需積極控制CTD病情進而實現(xiàn)“雙重達標”方能改善遠期預后，提高患者生活質量。炎癥反應導致的肺血管損傷在PAH發(fā)病機制中起重要作用［47］。在疾病早期和病情活動者尤其是SLE或混合性CTD相關PAH患者中，使用大劑量糖皮質激素（以下簡稱激素）聯(lián)合免疫抑制劑抗炎誘導緩解治療可有效控制甚至“治愈”PAH［48,49］。免疫抑制劑可考慮環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯［50］、鈣調蛋白抑制劑等作用較強的藥物，其中環(huán)磷酰胺治療CTD相關PAH擁有最多的循證醫(yī)學證據(jù)，建議結合患者原發(fā)病類型及臟器受累情況進行個體化選擇。對病程長、CTD病情穩(wěn)定的患者，建議維持緩解期的免疫抑制治療，即小劑量激素，及能長期應用的免疫抑制劑，如嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或羥氯喹等藥物。對SSc相關PAH患者，目前的研究均顯示激素和免疫抑制劑不能改善患者癥狀、血流動力學及預后［51］。因此，是否加用激素和免疫抑制劑建議根據(jù)SSc疾病分期及其他臟器受累情況決定。有個案報道，經充分積極的免疫抑制治療后SLE病情完全緩解，PAH亦可能呈現(xiàn)可逆性改變［52］CSTAR關于SLE相關PAH的多中心前瞻性隊列研究結果顯示，經強化免疫抑制治療能更早實現(xiàn)PAH達標，且長期預后顯著改善［53］。SS相關PAH患者亦可通過強化免疫抑制治療獲益［43］。提示部分CTD相關PAH患者可通過強化免疫抑制治療獲益，甚至逆轉病情。問題7：CTD相關PAH的一般與基礎治療包括哪些推薦意見7：建議CTD相關PAH治療時重視針對PAH的一般與基礎治療，包括嚴格避孕、康復鍛煉、預防感染、心理支持，以及利尿、吸氧、強心、抗凝等治療［（9.69±0.77）分］1.一般性治療及日常注意事項（1）嚴格避孕：PAH患者妊娠期病死率顯著升高，CTD患者多數(shù)為育齡期女性，應囑患者嚴格避孕。含有性激素的避孕藥物存在增加血栓風險通常推薦工具避孕的方式若妊娠期間確診為CTD相關PAH，應盡快終止妊娠，堅持繼續(xù)妊娠者，必須盡快轉至CTD相關PAH診治中心進行全面評估和調整治療。（2）康復鍛煉：病情相對穩(wěn)定的CTD相關PAH患者應進行適度運動和康復訓練有助于提高運動耐量心肺功能和改善生活質量［54］。建議在有經驗的心臟或呼吸病中心接受康復訓練，運動以不引起明顯氣短、眩暈、胸痛為宜。（3）預防感染：CTD患者固有的免疫缺陷及長期使用激素、免疫抑制劑需重視感染及其對加重病情的危害平衡免疫抑制治療的強度，并定期進行流感疫苗、肺炎疫苗及其他滅活疫苗的接種。（4）心理支持：CTD相關PAH患者易產生不同程度的焦慮和/或抑郁狀態(tài)［55］，應充分考慮并評估患者的精神心理狀態(tài)，鼓勵家屬給予心理支持，教育患者及家屬應堅定治療信心，避免悲觀和放棄治療的情緒，積極配合診治。必要時請專科醫(yī)師進行干預和疏導。（5）出行：對WHO心功能分級Ⅲ~Ⅳ級或動脈血氧分壓<60>1500~2000m的高原，飛行，潛水）。2.基礎治療（1）利尿CTD相關PAH患者出現(xiàn)失代償右心衰竭往往合并水鈉潴留，表現(xiàn)為中心靜脈壓升高、肝淤血、腹水和外周水腫，利尿劑可有效改善上述癥狀常用利尿劑包括襻利尿劑和醛固酮受體拮抗［56。應用利尿劑時應監(jiān)測腎功能和血生化指標，避免出現(xiàn)電解質紊亂和血容量下降引起腎前性腎功能不全臨床中對容量不足尤其RHC測定右心房壓偏低，超聲心動圖提示左心室嚴重受壓且血壓偏低者，應謹慎使用利尿劑。（2）吸氧：有研究證實，對PAH患者，長期氧療有助于降低mPAP和PVR，當外周靜脈血氧飽和度<91%或動脈血氧分壓<60mmHg時建議吸氧使動脈血氧分壓維持在60mmHg以上特別是針對CTD合并ILD者，長期氧療對患者有益。（3）地高辛：地高辛可增加心臟收縮力，改善PAH患者心輸出量，控制心室率，但長期療效尚不清楚。（4）鐵劑：鐵缺乏在PAH患者中較為普遍，尤其是CTD相關PAH患者［57］，其可使CTD相關PAH患者運動耐量下降，病死率增加。鐵缺乏的病因考慮PAH存在鐵代謝障礙同時長期慢性炎癥亦是重要原因之一嚴重者會出現(xiàn)缺鐵性貧血［58,59,60］建議在隨診中常規(guī)監(jiān)測，必要時使用補鐵藥物加以糾正。（5）抗凝：口服抗凝藥物在CTD相關PAH治療中的風險-獲益比尚不明確，應評估患者血栓風險程度后制定抗凝策略［61,62,63］。CTD患者核素肺通氣/灌注顯像提示存在中、高度可疑肺栓塞，尤其是合并抗磷脂抗體陽性的患者，建議口服維生素K拮抗劑長期抗凝，國際標準化比值（INR）目標為2.0~3.0。新型口服抗凝藥在CTD相關PAH中的角色尚不明確。（6）鈣離子拮抗劑（CCBs）：只有急性血管反應試驗（AVC）陽性的特發(fā)性PAH患者才可能從CCBs治療中獲益，而AVC陽性的CTD相關PAH患者接受CCBs治療獲益情況不明確；如使用CCBs，需每3個月評估治療反應，對療效不佳的患者應逐漸減量至停用。問題8：如何選擇CTD相關PAH的靶向藥物推薦意見8：推薦CTD相關PAH患者根據(jù)PAH危險分層決定靶向藥物單藥或聯(lián)合治療，并在規(guī)律隨訪過程中根據(jù)PAH危險分層調整治療方案，最終實現(xiàn)“低危狀態(tài)”［（9.88±0.33）分］靶向藥物極大改善了PAH患者的預后現(xiàn)有的靶向藥物主要包括內皮素受體拮抗劑（ERAs［64,65］、前列腺環(huán)素類似物（PGs［66,67］、［前列環(huán)素IP受體激動劑5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE-5i［68］鳥［甘酸環(huán)化酶激動劑（表3），除作用于肺血管平滑肌細胞抑制收縮外，亦有拮抗平滑肌細胞增殖、改善血管內皮細胞功能的作用，已證實所有靶向藥物可單獨或聯(lián)合治療尚未達標的CTD相關PAH。目前在我國有PAH注冊適應證的藥物已擴至7種，包括波生坦［69］、安立生坦［70］、馬昔騰坦［71］、伊洛前列素［72］、曲前列尼爾［73］、司來帕格［74］和利奧西呱［75］。包括馬昔騰坦治療PAHⅢ期臨床研究（SERIPHIN研究）［73］、司來帕格治療PAHⅢ期臨床研究（GRIPHON研究）76］安立生坦和他達拉非起始聯(lián)合治療PAN的臨床研究（AMBITION研究）［76］在內的大部分靶向藥物治療PAH的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究均納入