工藝路線的設計選擇與改革

工藝路線的設計選擇與改革第1頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述化學制藥工藝學是研究藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學。研究對象：合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程第2頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述化學制藥工藝學分析化學有機合成化學物理化學化工過程與設備有機化學藥物化學第3頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月研究內(nèi)容：1）化學制藥工藝路線的設計和評價及選擇方法。2）化學合成制藥的工藝研究技術，反應條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務。3）中試放大，生產(chǎn)工藝規(guī)程，安全生產(chǎn)技術。4）“三廢”防治。一、概述第4頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述化學制藥工業(yè)的特點1）和人類生活休戚相關的，長盛不衰，長期高速發(fā)展的工業(yè)。2）以新藥研究與開發(fā)為基礎的工業(yè)。3）利潤比較高，專利保護周密，競爭激烈的工業(yè)。2.其在化學工業(yè)中地位第二或第三名。第5頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述國外化學制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨勢新藥研究開發(fā)競爭加劇巨型企業(yè)增多。重視科技信息，開展預測及新藥評價工作。第6頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月我國化學制藥工業(yè)發(fā)展和前景仿制為主，現(xiàn)已行不通。創(chuàng)制，難度大。中國化學制藥工業(yè)出路在哪里？

“有所為，有所不為”方針加強中藥二次創(chuàng)新摒棄悲觀情緒，積極行動未來仍屬于中國一、概述第7頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述全合成－化學合成藥物一般由結構比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學合成和物理處理過程制得。半合成—由已知具有一定基本結構的天然產(chǎn)物經(jīng)化學改造和物理處理過程制得?；瘜W制藥工藝上，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成路線稱為該藥物的工藝路線或技術路線。第8頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述理想的藥物工藝路線

1）化學合成途徑簡易，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；

4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；

5）設備要求不苛刻；

6）三廢少，易于治理

7）操作簡便，經(jīng)分離易于達到藥用標準；

8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好。技術先進、經(jīng)濟合理第9頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述藥物生產(chǎn)工藝路線的設計和選擇的一般程序：

1）必須先對類似的化合物進行國內(nèi)外文獻資料的調(diào)查和研究工作。

2）優(yōu)選一條或若干條技術先進，操作條件切實可行，設備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術路線。

3）寫出文獻總結和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術路線的對比試驗）第10頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月二、文獻查閱內(nèi)容1．藥理和臨床試驗的情況，包括藥理作用、藥物代謝及其特點和適應癥，臨床治療效果、毒性和副作用，劑型、劑量和用法，以及與同類其他藥物相比較的優(yōu)缺點等。2．國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的各種合成路線和制備方法，包括有關原輔材料的來源、制備等。第11頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月3．有關各步化學反應的原理、技術條件、影響因素和操作方法。尤其對于有希望用于工業(yè)生產(chǎn)的合成路線中每一步化學反應和所需的重要設備，如耐高溫、高壓、高真空以及深度冷凍等特殊要求的設備問題等，更應詳細查閱。二、文獻查閱內(nèi)容第12頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月4．原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)，包括光譜數(shù)據(jù)、化工常數(shù)以及各種有毒物質(zhì)的毒性作用和防護方法等。對于文獻中尚無記載者，必要時應列人試驗研究計劃內(nèi)進行測定。5．產(chǎn)品質(zhì)量標準和分析方法以及原輔材料和中間體的規(guī)格、要求等，有些新藥和新產(chǎn)品文獻上尚無規(guī)定的質(zhì)量標準時，應擬定分析研究項目。二、文獻查閱內(nèi)容第13頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)工藝路線的設計第14頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月一藥物工藝路線設計的意義1）滿足含量少的具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物的需求2）根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學理論找出具有臨床應用價值的藥物，必須及時申請專利和進行化學合成與工藝設計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規(guī)模生產(chǎn)。3）引進的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進與革新。第15頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月

在設計藥物的合成路線時，首先應從剖析藥物的化學結構入手，然后根據(jù)其結構特點，采取相應的設計方法。1）對藥物的化學結構進行整體及部位剖析時，應首先分清主環(huán)與側鏈，基本骨架與功能基團，進而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。二、藥物結構剖析方法第16頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月2）研究分子中各部分的結合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除與保護；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。二、藥物結構剖析方法第17頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥共同化學結構特點為2位芳香基取代丙酸第18頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥物工藝路線設計的主要方法有：類型反應法、倒推法、逐步綜合法、模擬類推法、光學異構體拆分法等。三、藥物工藝路線設計方法第19頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）類型反應法

類型反應法——指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行的合成設計。主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉換。保護的合成反應單元。對于有明顯類型結構特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設計。

第20頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）類型反應法例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應形成。第21頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月

此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應用了Grignard試劑，需要嚴格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設備上須有相應的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。第22頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月Friedel－Crafts反應線路2

此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制得。這一步反應要引進三個氯原子，反應溫度較高，且反應時間長，并有未反應的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設備腐蝕等問題。第23頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月線路3

本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應來合成關鍵中間體2－5。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts第24頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）倒推法所謂倒推法就是從最終產(chǎn)品的化學結構出發(fā)，以藥物的最后一個結合點考慮前一步的中間體是什么，并經(jīng)過什么反應得到最終產(chǎn)物；接著再從這中間體的結合點考慮其前一步的中間體是什么和利用什么反應得到的。如此繼續(xù)推導上去，直到最初一步是可購得的化工原料為止。C－N，C—S，C—O等碳雜鍵第25頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例：乙胺嘧啶的合成

根據(jù)嘧啶的合成規(guī)律，嘧啶環(huán)中有易形成的C-N鍵，故可采用N-C-N與C-C-C兩部分通過縮合反應而得。第26頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月1、嘧啶環(huán)的合成

-丙酰基-對氯苯乙腈

第27頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月2、-丙?；?對氯苯乙腈的合成

第28頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）逐步綜合法逐步綜合法即將藥物分子從易拆鍵處拆開分為兩個（或兩個以上）部分，首先分別合成出這兩部分（即中間體），然后將它們連接起來包括基本骨架的構成、功能基的生成與轉化

第29頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月1、基本骨架的構成芳香環(huán)，可采用苯或苯的衍化物或同系物為原料合成。對于雜環(huán)化合物，一是以天然來源（如吡啶)，二是采用縮合方式或環(huán)合方式來合成，而接合部位選在碳原子與雜原子結合點處。骨架是脂鏈化合物或脂環(huán)化合物，C-C鍵形成的化學反應第30頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月生成碳-碳鍵的反應可分為四類：1、親電-親核反應2、加成環(huán)合反應（如迪爾斯-阿爾德反應等）3、轉位反應[如阿恩特-艾斯特爾特（Arndt-Eistert)反應等）4、氧化還原反應（如丙酮被鎂汞齊還原為片吶醇的反應等）。其中尤以親電-親核反應應用最多。第31頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例1：維生素A的合成第32頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月第33頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例2：己烷雌酚合成

對稱分子第34頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例3：地衣酸的合成第35頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月2、功能基的生成與轉化(1)功能基的定位(a）鄰位效應通過取代基的掩蔽作用，減少鄰位體的生成，增加高比例對位體。

氯霉素第36頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例2：安妥明的合成

老工藝第37頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月新工藝第38頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月（b）引人臨時基團

事先在原有取代基的對位臨時引入某種基團以占據(jù)該位置后，使取代反應發(fā)生在鄰位，然后再將臨時占據(jù)的基團除去，便得到所需要的化合物。一般采用磺化法引人磺酸基，達到目的后，再在酸性下加熱將其從苯環(huán)上脫除。第39頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例1：鄰苯二胺的合成第40頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例2：甲氧芐胺嘧啶的合成第41頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）功能基的活化a、親電取代反應反應物分子中若有供電基團時，則反應部位的電子密度增大，有利于親電取代反應的進行；反之，若有吸電基團存在時，則不利于親電反應。另一方面，從親電試劑看來，它的正電性越大，則進攻能力越強。第42頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例：對硝基--乙酰氨基苯乙酮

第43頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月(b)親核取代反應采取增強反應中心碳原子的正電性或增強親核試劑的負電性兩種方法活化功能基，以提高反應速率和收率。

第44頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例：3-氯二苯胺的合成

第45頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月（c）-碳原子上氫的反應活性

用-氫原子的反應活性，并考慮它們的合成途徑和反應方法。有時反應活性較低，則需增強，有時反應活性過強，則需采取適當措施加以抑制。第46頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例1：甲氧芐氨嘧啶(TMP)合成

氰乙酸酯較用丙二酸酯為好，這不僅由于前者的氫原子的反應活性較后者的為高，反應收率可達94％，而且在以后酯基的轉變上也較用后者為簡便。

第47頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例2：對硝基--乙酰基-羥甲基苯丙酮

副產(chǎn)物第48頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月（d）催化劑（e）改變反應條件（3）功能基的保護（4）多個功能基的引入考慮基團間的電子效應和立體效應的相互影響以及依次引入時的基團保護問題。第49頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例：三尖杉酯堿側鏈的合成

側鏈分子中有五個功能基，其中C2上的甲基和醇羥基可由鹵甲烷制成的格氏試劑與C2上的羰基進行反應而得；而C5上的羥基與乙酸甲酯基可由C5上的羰基的化合物與鹵代乙酸甲酯通過列福爾馬斯基反應得到。第50頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月

羧基上R的引入可通過酯化反應完成。

C2羰基的形成可考慮采用C2為羰基的化合物為起始原料，而C2的羰基與C5的羰基可利用C4上-氫原子的反應活性與草酸二乙酯通過克萊森縮合反應生成。這里還存在功能基保護問題。例：三尖杉酯堿側鏈的合成第51頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月第52頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月(5)功能基的轉化(a)氨基的轉化(b)羧基的轉化轉化成羧酸衍生物，如酯、酰氯、酰胺及酐等。而轉變的一些基團還可進一步變成醇基、醛基、氨基等基團。第53頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月(c)鹵素的轉化第54頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月(d)氯甲基的轉化不僅增加一個碳原子，還可將氯原子轉變-OH，-CN，-CHO，-NHZ以及H等功能基。第55頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）模擬類推法鹽黃連素工藝路線的設計就是模擬巴馬汀的合成方法做出;它們都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有異喹啉環(huán)的特點。第56頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月原工藝第57頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月巴馬汀的合成

第58頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月新工藝第59頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月

在應用模擬類推法設計藥物工藝路線時，還必需和已有的方法對比，并注意對比類似化學結構、化學活性的差異。模擬類推法的要點在于類比和對有關化學反應的了解。如諾氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工藝路線比較。第60頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月第61頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月第62頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月

近年來工藝路線有較大改進，由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯為起始原料。第63頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)立體化學控制與不對稱合成第64頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月1）遵循一定規(guī)則，把與手性中心相連的四個原子或原子團（a，b，c，d）確定一個次序，如a>b>c>d。2）將次序最小的基團（d）指向離開我們的方向（對面），然后觀察剩余基團的排列。沿最優(yōu)先基團a到b到c，如果是順時針方向排列，則為R型（右），反之S型（左）。一、R,S命名規(guī)則第65頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月1）異構體具有相同的活性，如布洛芬，少見。2）異構體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬;其對映體諾夫特則為鎮(zhèn)咳藥，少見。3）一個異構體有效，另一個異構體無效，這種情況最常見。4）其中一個異構體有效，另一個異構體可致不良副作用，例如左旋多巴（Levodopa）的D－異構體就與細胞減少癥有關；左旋咪唑的D－異構體與嘔吐的副反應有關。二、藥物手性對映體活性第66頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月1）不對稱合成難度較大2）拆分難度相對容易，目前的主要手段。它可分為四種方法：

1）播種結晶法。

2）形成非對稱異構體結晶拆分法

3）微生物或酶作用下的不對稱分解法

4）色譜分離法三、手性控制第67頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月四、光學異構體的拆分1．非對映異構體結晶拆分法本法對外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。它是利用消旋體的化學性質(zhì)使其與某一光學活性試劑（即光學拆分劑）作用以生成兩種非對映體，然后利用這兩種物質(zhì)的某些理化性質(zhì)（如溶解度、熔點和旋光度等）的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們分離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+).第68頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月光學拆分劑的選擇可根據(jù)下列幾點進行：（a）拆分劑必須是易與消旋體形成非對映體，同時又易于被除去者。（b）拆分劑與消旋體形成的兩種非對映異構體之間的溶解度性質(zhì)差別越大越有利于拆分。（c）拆分劑必須是來源方便，價格低廉，而在拆分后又能接近定量地回收，反復使用者。（d）拆分劑的光學純度以用高純度者為宜。四、光學異構體的拆分

1、非對映異構體結晶拆分法第69頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月用于拆分消旋酸的堿類拆分劑有麻黃堿、假麻黃堿、士的寧、馬錢子堿、奎寧、辛可尼定等旋光性生物堿，以及合成的-苯基乙胺、1-苯基-2-氨基丙烷、薄荷胺以及L-（＋）-氨基醇等。用于拆分消旋堿的酸類拆分劑有樟腦-10-磺酸、酒石酸及其二乙酰、二苯甲酰等衍生物、蘋果酸、吡咯酮-5-羧酸，阿糖酸、扁桃酸等。四、光學異構體的拆分

1、非對映異構體結晶拆分法第70頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月

在消旋體過飽和溶液中加人其中一種（左旋或右旋）純單旋體作為晶種使同種旋光體析晶，迅速過濾，再往濾液中加人一定量消旋體，則溶液中的另種對映體（右旋或左旋）達到過飽和，一經(jīng)冷卻，該單旋體便結晶析出，如此反復操作，便可連續(xù)拆分交叉獲得左旋體和右旋體。四、光學異構體的拆分

2、誘導結晶拆分法第71頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月誘導結晶法僅適用于兩種對映晶獨立存在的消旋混合物的光學拆分。本法所用的溶劑有水，水-鹽酸，水-甲酸銨，甲醇-水，異丙醇-水等。四、光學異構體的拆分

2、誘導結晶拆分法第72頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月四、光學異構體的拆分

3、消旋混合物的判定熔點曲線法第73頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月溶解度曲線法四、光學異構體的拆分

3、消旋混合物的判定第74頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月結晶水判斷法是分別測定消旋體與其相應單旋體中結晶水的含量，如果兩者結晶水的含量相同，則表示該消旋體為消旋混合物。密度判別法是分別測定消旋體與其相應單旋體的密度，如果兩者相同，則該消旋體也是消旋混合物。測定紅外光譜結晶學方法四、光學異構體的拆分

3、消旋混合物的判定第75頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月

五、不對稱轉化

是指光學不穩(wěn)定的一對消旋體，在某種手征性的影響下，受到立體化學的不均一作用，在這兩種光學異構體的立體構型達到平衡以前，發(fā)生了向一方轉化的變化現(xiàn)象。

第76頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例1：苯絲氨酸的合成

蘇型（唯一產(chǎn)物）赤型第77頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例2：吐根堿原料－苯并喹嗪的合成

兩個手征性中心（C3、C11）一對消旋體第78頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月第79頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月六、不對稱誘導（一）利用反應物本身手征性中心的不對稱誘導天然吐根堿的合成第80頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月第81頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月克拉姆（Cram）的不對稱誘導經(jīng)驗規(guī)則用途：分子中手征性中心相鄰處為羰基的化合物，在對羰基進行加成，還原以及格氏反應等以引進一個新的手征性中心時第82頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容：若化合物分子中的羰基與手征性中心相鄰，并位于手征性中心上的兩個比較小基團（M,S）的中間的構型狀態(tài)，則進入基從障礙最小的S基團一側向雙鍵接近。若（X）為消旋體（Xa和Xb）時則占優(yōu)勢地生成一對旋光異構體（Ⅺ）和(Ⅻ)。而另一對非對映異構體的生成量卻很少?？死罚–ram）的不對稱誘導經(jīng)驗規(guī)則第83頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)利用反應物本身剛體結構的不對稱誘導具有環(huán)狀或雙鍵的剛體結構化合物，由于其分子不能自由旋轉而產(chǎn)生空間構型上的差異，在化學反應中常能導致占優(yōu)勢地生成一定的立體構型旋光異構體六、不對稱誘導第84頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例：氯霉素合成中間體—蘇型-1-對-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成

順式體（先形成）

反式體（主產(chǎn)物）第85頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月化合物（Ⅳ）在開環(huán)時幾乎定量地保持其構型不變；這證明分子中二氧六環(huán)的開環(huán)只在2,3-位C-O鍵上發(fā)生，而不涉及3,4-位的C-O鍵第86頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月七、不對稱合成

(一)利用手征性試劑前手征性物質(zhì)的分子在手征性試劑的作用下進行不對稱合成，能占優(yōu)勢地生成一種手征性化合物。第87頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月

前手征性分子是指具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團的相鄰碳原子上有兩個氫原子的化合物。這類前手征性分子很多，主要有醛、酮、-羰基羧酸、烯烴、不飽和羧酸、席夫堿、環(huán)己酮以及羧酸等。手征性試劑種類很多，有手征性格氏試劑、手征性醇鋁、手征性醇氫化鋰鋁、手征性醇、手征性胺、氨基酸（如L-脯氨酸）、手征性肼化物以及蒎烷基硼氫試劑等。七、不對稱合成第88頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例1：（-）-2-丁醇的合成

（＋）-蒎烷基硼氫試劑順式丁烯-2第89頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月例2：D-氨基酸的合成

第90頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)利用微生物的手征性合成

18-甲基炔諾酮

第91頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月前手征性二酮還原異構體產(chǎn)物

17-羥基物（Ⅲ,Ⅴ）可以環(huán)合成為天然構型物第92頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月化合物Ⅲ的合成第93頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月第94頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月(三)利用手征性催化劑

L一多巴

第95頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)工藝路線的選擇

第96頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月一、原輔材料供應

首先應考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來源和供應情況。有些化工原輔材料一時得不到供應，則要考慮自行生產(chǎn)的問題；同時，還要考慮原輔材料的價格以及運輸?shù)确矫娴膯栴}。第97頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月二、合成步驟、操作方法與收率

假設這兩條路線的各步收率都一樣（例如都是80％）第98頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月三、單元反應的次序安排

A法為主第99頁，課件共112頁，創(chuàng)作于2023年2月