院內(nèi)感染治療進展及ATS解讀 有關于耐藥菌的東西

.醫(yī)院目前面臨的問題?.現(xiàn)有的治療手段?.如何降低耐藥?.選擇合適的抗耐藥藥物的重要性.采用合理的藥物使用劑量的重要性了解其所存在的問題是非常重要的，特別是對細菌感染。近些年來有很多證據(jù)表明β-內(nèi)酰胺酶樣提通過選擇合適的抗菌藥物來避免耐藥性的發(fā)生。醫(yī)院目前面臨的問題?....耐藥菌感染的蔓延院內(nèi)/呼吸機相關性肺炎耐藥菌性菌血癥免疫缺陷患者的治療目前院內(nèi)感染所面臨的主要有耐藥菌感染的蔓延，如何對耐藥菌導致的菌血癥選擇合適的抗生素進行治療。呼吸機相關性肺炎在院內(nèi)感染中也占了非常重要的地位，如何選擇合適抗生素進行治療，減少耐藥的產(chǎn)生也是擺在我們面前重要的問題。除此之外，免疫缺陷導致的感染，如中性粒細胞減少伴發(fā)熱也成為臨床關注的焦點。臨床關注的耐藥問題.革蘭陽性細菌?金葡菌?肺炎鏈球菌－青霉素和喹諾酮類耐藥.革蘭陰性細菌?腸桿菌科--ESBL?喹諾酮，頭孢菌素，青霉素，氨基糖苷類?碳青霉烯類?非發(fā)酵菌（假單胞菌＋/－不動桿菌）喹諾酮，頭孢菌素，青霉素，氨基糖苷，碳青霉烯類.難辨梭狀芽孢桿菌ESBL.超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)是能水解頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢三嗪等及氨曲南等單環(huán)類菌株，常引起醫(yī)院感染暴發(fā)流行。產(chǎn)ESBL菌株流行機制很復雜，可同時存在流行菌株的擴散以及質(zhì)?；蚰退幓虻霓D(zhuǎn)移。多重耐藥的G-菌感染多重耐藥的G-菌流行趨勢.波士頓醫(yī)院：1998年至2003年6年間入院48小時后感染菌株分布.多重耐藥的大腸埃希菌、克雷伯菌和腸桿菌都明顯增加（不包括假單胞菌）l12%對5種抗生素耐藥l53%對3種抗生素耐藥AEPop-Cicasetal,ClinInfectDis40:1792,2005近一篇文獻發(fā)表在CID雜志上文章，這篇文章是回顧了1士頓的住院病人感染菌株情況，可以看出2000年以后多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌感染的百這里面不包括綠膿桿菌，是因為綠膿桿菌的耐藥在這之前就早已發(fā)生了。中國的G-菌耐藥趨勢.菌血癥的病原菌主要有：大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌，銅綠假單胞菌，陰溝腸桿菌，鮑曼不動桿菌.2002年,70%的大腸埃希菌對環(huán)丙沙星耐藥.2002年,45%的大腸埃希菌和35％的肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL，其比例仍在上升.2004年發(fā)現(xiàn)了MDR鮑曼不動桿菌耐藥株的流行在中國，2002年王輝所做的中國G-菌耐藥趨勢顯示，導致菌血癥的主要致病菌有大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌，銅綠假單胞菌，陰溝腸桿菌，鮑曼不動桿菌，其中70％的大腸埃希菌對環(huán)丙沙發(fā)現(xiàn)了多重耐藥的鮑曼不動桿菌耐藥株的流行中國G-菌耐藥現(xiàn)狀.中國7個中心分離出2,099種G-菌.腸桿菌的耐藥性:17%對環(huán)丙沙星耐藥13%對阿米卡星耐藥34%對頭孢吡肟耐藥17%對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥小于10%的菌株對哌拉西林/他唑巴坦耐藥THWLingetal,AAC50:374-8,面對耐藥情況時臨床醫(yī)生一定要了解到本地情況，這是今年剛剛發(fā)表的在中國7個地區(qū)進行的一加，對常用的抗菌藥物都出現(xiàn)了明顯的耐藥，對環(huán)丙沙星40%耐藥，對慶大霉素32%耐藥，對侵襲性很強的特點，一旦被感染在臨床上就要面對一些治療的問題。文章中非常詳細敘述了抗菌藥物的敏感性情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，耐藥率小于10%或者說敏感率大于90%的有碳氫霉烯類，哌拉西林/他唑巴坦，頭孢吡肟，頭孢他啶，頭孢哌酮/舒巴坦。耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)來源.中國美羅培南敏感性監(jiān)測(CMSS)中國10家教學醫(yī)院克雷伯菌的耐藥性變遷中國10家醫(yī)院陰溝腸桿菌對9種抗生素的敏感率中國10家醫(yī)院ESBL+菌株對8種抗生素的敏感性中國10家教學醫(yī)院綠膿桿菌的耐藥性變遷超廣譜β內(nèi)酰胺酶帶來的問題:頭孢菌素類藥物失去療效2001年之前對超廣譜β內(nèi)酰胺酶所產(chǎn)生的影響認識非常少對10例肺炎克雷伯菌導致菌血癥的前瞻性研究和對26例相似病例的回顧分析治療失敗定義為14天內(nèi)死亡或持續(xù)2天高熱或菌血癥非常有趣和重要的是，我們對產(chǎn)ESBLs的細菌造成的感染對臨床有怎樣的影響認識非常少。這里舉了一個文獻，是Paterson教授2001年發(fā)表的。在這篇文章發(fā)表以前我們對產(chǎn)ESBLs細菌到底造成了怎樣影響實際上了解甚少。這篇文章前瞻性的研究了10個肺炎克雷伯菌造成的菌血癥的病例并且回顧了26個相似的病例。其中把治療失敗定義為經(jīng)過治療14天內(nèi)死亡或經(jīng)過兩天治有治療成功。美國和其他許多國家都用MIC＝16作為判斷頭孢菌素是否敏感的拐點。在報告的產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌：風險和影響.研究組33個病例(?為肺炎克雷伯菌)&66個對照病例.部分證據(jù)顯示存在克隆傳播.研究組病例在72小時內(nèi)得到有效治療；對照組為11.5小時.研究組病例顯著延長住院天數(shù).超廣譜β內(nèi)酰胺酶的治療成本至少$44,000/病例上述文章的病例數(shù)較少，從那后關于產(chǎn)ESBLs的革蘭氏陰性菌，特別是實驗室的敏感性結(jié)果，臨床結(jié)果和臨床預后結(jié)合起來的研究逐漸增加起來。這是一項研究回顧了產(chǎn)ESBLs的大腸埃希主要的問題是產(chǎn)ESBLs細菌所引起的病例，在72小時左右的時候才能接受的正確的抗菌藥物的治療，這是由于藥品在實驗室的結(jié)果所造成的。而不產(chǎn)ESBLs細菌所引起的半天左右就能受到正確的抗菌藥物的治療。感染產(chǎn)ESBLs細菌的病人的住院時間明顯增加，住院時間增加必然使費用也明顯增加。這個是美國的統(tǒng)計結(jié)果。感染產(chǎn)ESBLs細菌的病人住院費用增加的是非常多的。試驗組病人顯著增加住院時間，治療每一個超廣譜β內(nèi)酰胺酶病例需44000英鎊對喹諾酮類耐藥的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌.對193個病例的系統(tǒng)性回顧研究.123個病例對喹諾酮耐藥，其中13%的病例死亡.70個病例對喹諾酮敏感，其中5.7%的病例死亡.對喹諾酮產(chǎn)生耐藥的病例極有可能在最初48小時內(nèi)接受了不充分的治療(p<0.001)染了對喹喏酮耐藥細菌，死亡率是13%，而感染了對喹喏酮敏感的細菌的病例的死亡率還不到其一半。通過計算校正后，感染了對喹喏酮耐藥細菌的病死率是感染對喹喏酮敏感的細菌的4倍多。還有一點，如果是感染了對喹喏酮耐藥細菌，病人在頭48小時內(nèi)接受正確的藥物治療的產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌的血液感染.48例產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶病例對比99例非-超廣譜β內(nèi)酰胺酶病例.平均住院天數(shù)為22天vs16天這是一項意大利的研究，對比較嚴重的感染，主要是血液感染，其中有48個產(chǎn)ESBLs細菌的感染和99個非產(chǎn)ESBLs的感染進行對照。絕大多數(shù)是院內(nèi)感染，有很多是菌血癥的病人。沒有找敏感菌的結(jié)果差了兩倍左右。21天的病死率也是這樣的結(jié)果。由于耐藥菌的感染造成了病人的住院時間明顯延長，主要使因為感染了耐藥菌，臨床上就要調(diào)整和選擇抗菌藥物的時間延長。金屬β-內(nèi)酰胺酶假單胞菌屬血液感染的后果.評估來自巴西血液感染中銅綠假單胞菌的耐藥機制-76個病人中有23個具有MBL表型（7種基因型）.總死亡率為86%一端是亞胺培南另一端是亞胺培南EDTA的測試紙條，加EDTA后的MIC的變化達到8倍以上，金屬酶陽性的革蘭氏陰性桿菌此外，嗜麥芽窄食單胞菌天生會產(chǎn)生一些金屬β-內(nèi)酰胺酶導致對于碳氫霉烯類藥物天然耐藥，越來越多的銅綠假單胞菌和其他的革蘭氏陰性桿菌可以從嗜麥芽窄食單胞菌那里得金屬酶的基紐約、芝加哥和其他城市，包括南美洲的一些城市都是普遍存在的。在巴西，作者所進行的研究發(fā)現(xiàn)，相當一部分病人有產(chǎn)金屬酶的銅綠假單胞菌感染，其總體病死率可以高達86%。治療過程中，有些人用喹喏酮類藥物、頭孢菌素、碳氫霉烯類藥物，甚至有些病人在治療前就死亡了。這樣一些報告提示我們，未來可能會面對產(chǎn)金屬酶的多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌感染的風險。胺培南另一端是亞胺培南EDTA的測試紙條，如果加了EDTA后的MIC的變化達8倍以上，那么就認為是金屬酶陽性的革蘭氏陰性桿菌。如果我們了解我們的一個感染的病人是由產(chǎn)金屬酶的革蘭氏陰性桿菌所引起的，那么我們就要采取嚴格的隔離措施，避免耐藥菌株在病人之間傳播。鮑曼不動桿菌和碳青霉烯藥物的使用.1992年，西班牙醫(yī)院有1000張床位發(fā)生.1997年出現(xiàn)耐亞胺培南的菌株.接受碳青霉烯藥物或者收治入高感染性病房是相當危險的.處理的方法應該是關閉病房或進行凈化消毒，嚴格的控制感染及限制亞胺培難應用下面來說一下關于鮑曼不動桿菌的耐藥問題。西班牙有一家醫(yī)院1992年爆發(fā)了大規(guī)模的鮑曼不動桿菌的流行，其中分離出來的菌株基是對亞胺培南是敏感的。1997年，他們發(fā)現(xiàn)分離株對亞胺培南開始耐藥了。分離出來的克隆有兩個，一個是克隆株D相對來說是一個中介耐藥，而E克隆菌株是高度耐藥的鮑曼不動桿菌。經(jīng)過最后的分析發(fā)現(xiàn)，感染耐藥菌的病人主要是應用了碳氫霉烯類藥物，或者接觸周圍有耐藥細菌感染的病人。之后怎么來控制感染呢？他們采取了包括關閉病房，各種消毒的措施，隔離的措施，甚至限制亞胺培南和其他碳氫霉烯類藥物的使用。但最近曲開會問了這個情況，發(fā)現(xiàn)還是有耐藥的克隆株流行的情況。可以看在這樣一家醫(yī)院中出現(xiàn)了耐藥的鮑曼不動桿菌，采取了各種措施，經(jīng)過了十年，還是發(fā)現(xiàn)清除的效果是非常差的。鮑曼不動桿菌和碳青霉烯藥物的使用這是最初的一些結(jié)果，開始時碳氫霉烯類藥的，其中白顏色的是對碳氫霉烯類藥物敏感的，灰顏色是耐藥的。就像剛才所提的，他們采取了很多措施包括限制碳氫霉烯類藥物的用量，結(jié)果總體上看鮑曼不動桿菌分離株的數(shù)目是下降了，但大多數(shù)是耐藥菌。這正是我們希望采取各種措施所避免出現(xiàn)的，一旦這種多重耐藥的克隆株成為主要的致病菌的話，就會明顯改變病人的預后，明顯增加病人的病死率。耐藥的復雜性.假單胞菌屬-選擇性通透屏障的機理-由于其他藥物的協(xié)同效應而使耐藥增加（如：氟喹諾酮類藥物）.不動桿菌屬-蛋白介導的耐藥-自然能力導致的目標變異(PBP2表達下降）除了剛才提的ESBLs陽性的革蘭氏陰性桿菌外，更重要的耐藥問題還有銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌。銅綠假單胞菌和不動桿菌的耐藥機制十分相似，除了產(chǎn)生各種各樣的β-內(nèi)酰胺酶外，還能主動把進入體內(nèi)的抗生素包括β-內(nèi)酰胺類抗生素泵出體外，所以導致了對多種抗生素的耐藥。一方面，它們對多種藥物（包括喹喏酮類藥物）耐藥，還有像不動桿菌可以和其他細菌共享DNA，導致交叉耐藥現(xiàn)象的普遍存在。HAP/VAP/HCAP的治療策略新的ATS指南簡介患者如HIV感染、血液腫瘤、化療引起的粒細胞缺乏、器官移植不在討論之列。新的ATS指南簡介迫切要求一個新的、以循證醫(yī)學為依據(jù)的、針對HAP(院內(nèi)獲得性肺炎)【包括HCAP（衛(wèi)生保健本次更新由ATS和美國感染性疾病協(xié)會(IDSA)聯(lián)合委員會起草，主要針對成人細菌性肺炎的流行病學和發(fā)病機制，強調(diào)對引起感染危險的因素進行控制重要性。對HAP的微生物學：特別是對多藥耐藥(MDR)細菌病原體，如銅綠假單胞菌、不動桿菌屬和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌進行了充分的分析。新的ATS指南簡介（續(xù)）.更加突出循證醫(yī)學證據(jù)，在每一節(jié)論述后再集中列舉要點及其循證醫(yī)學證據(jù)和級別.強調(diào)下呼吸道標本進行細菌學初檢；制定了臨床和細菌學診斷的基本原則。.建議采用有助于選擇抗菌藥物的半定量或定量微生物學培養(yǎng)方法。.不需插管和未進行機械通氣的HAP處理與VAP相同，采用相同的方法確定病原體和感染危險因素。.對診斷治療、治療無反應患者評估與處理以及預防控制提出了新觀點05年ATS指南與96年指南的比較HAP涵蓋范圍擴大和界定更明確HAP是住院48小時后發(fā)生的感染，但入院時并不處在感染的潛伏期。VAP是指氣管內(nèi)插管48－72小時以上發(fā)生的肺炎。嚴重的需接受氣管內(nèi)插管的HAP病人雖然不屬于VAP的范圍，但治療方案與VAP相同。HCAP病人包括：因急診住院兩天及兩天以上的病人在90天內(nèi)發(fā)生的感染；療養(yǎng)院或一些長期護理機構(gòu)的病人；近期接受過靜脈抗生素治療或化療的新發(fā)感染病人，以及因創(chuàng)傷而在過去30天接受治療的新發(fā)感染的病人；在醫(yī)院接受血液透析治療的病人。05年ATS指南與96年指南的比較病人分組由原來3組變?yōu)?組1.無多重耐藥(MDR)的危險因素、早發(fā)、任何嚴重程度的患者2.晚發(fā)或有多重耐藥危險因素和所有重度患者HAP/VAP/HCAP－MDR感染的危險因素.過去的90天進行抗菌治療.當前住院5天或以上.病人社區(qū)或某一醫(yī)院的病原體對抗生素耐藥率高.存在發(fā)生HCAP的危險因素.免疫抑制性疾病或者治療發(fā)病率.HAP通常由于細菌產(chǎn)生，是全美第二位最常見的醫(yī)院感染，并且死亡率和發(fā)病率高.發(fā)生率是5~10/1000，機械通氣的患者發(fā)病率增加6~20倍.據(jù)統(tǒng)計ICU發(fā)生HAP發(fā)生率超過25%、超過50%病人使用過抗生素.插管病人發(fā)生VAP的幾率是9-27%.在ICU病人中，在機械通氣過程中發(fā)生HAP的占90%.發(fā)生率隨通氣時間延長而增加發(fā)病率（續(xù)）.住院早期發(fā)生VAP風險最高.在最初通氣的5天，發(fā)生率每天估計是3%.通氣的第5到第10天，發(fā)生率是每天2%，之后的發(fā)生率是1%.大約一半VAP發(fā)生在機械通氣的第4天發(fā)病率（續(xù)）.肺炎的發(fā)病時間是一項重要的流行病學變量.早發(fā)HAP和VAP,定義發(fā)生在住院治療前4天，通常由對抗生素敏感的細菌引起，有較好的預后.遲發(fā)的HAP和VAP(5天或以上)更多是由多藥耐藥(MDR)的病原體引起的，死亡率.對于早發(fā)HAP的病人，發(fā)病前已經(jīng)接受抗生素治療或者在過去的90天之內(nèi)有過住院，則有可能為多藥耐藥(MDR)的病原體定植和感染，因此必須同晚發(fā)HAP或VAP的病人一樣處理醫(yī)院內(nèi)肺炎病原與感染發(fā)生時間關系不適當?shù)某跏贾委煟ㄖ虏【鷮λ每股啬退帲┦荋AP患者死亡率增加和住院時間延長的主要危險因素。抗生素選擇對G-菌導致重度敗血癥的影響：.286個病例存在G-耐藥菌(大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌，銅綠假單胞菌，腸桿菌屬).47.2%的病例在最初24小時內(nèi)接受了有效藥物治療.評估參數(shù)為30天死亡率.在最初24小時內(nèi)接受至少一種有效藥物治療的病例死亡率為27.4%；相反則高達接下來還有這樣的研究，是關于革蘭氏陰性桿菌造成的重癥敗血病。有286個病人患耐藥革蘭氏陰性桿菌造成的菌血癥，這些細菌包括了大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在最初24小時只有不到一半的病人接受了正確的藥物治療，這主要是由細菌的耐藥性造成的。觀測的指標是30天的死亡率，如果在最初24小時內(nèi)為給予至少一個有效藥物，感染敏感細菌的死亡率是27.4%，而感染耐藥細菌的死亡率接近40%?？股剡x擇對G-導致的重度菌敗血癥的影響：通過剛才這幾篇文獻不難看出，對于一個臨床工作者，在治療感染中剛開始就選擇一個正確的抗菌藥物對于感染型疾病的預后治療是十分重要的。這張圖表示在治療感染過程中，選擇正確的抗菌藥物，病人的生存機會提高了。產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌導致血液感染.對阿米卡星、美羅培南和亞胺培南敏感率大于90%.體外試驗顯示：產(chǎn)ESBLs的細菌的選用抗生素的正確率是50%，而對于不產(chǎn)ESBls的細菌的選擇幾乎是百分之百正確（98%）不充分治療藥物包括:頭孢菌素類(17病例中全部),氟喹諾酮類(8例病例中5例),β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（8例病例中2例）.有效治療藥物為碳青霉烯(33%),β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(28%),氨基葡糖苷類這個研究給我們的有用的結(jié)論是：產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對亞胺培南、美洛培南、阿米卡星的的細菌的正確率是50%，而對于不產(chǎn)ESBls的細菌的選擇幾乎是百分之百正確的。給予頭孢菌素類的17個病例，17個都不正確。喹喏酮8個，5個不正確。β-內(nèi)酰胺抑制劑復合制劑8個中有兩個是不正確的。治療產(chǎn)ESBLs細菌感染的藥物，碳氫霉烯類占33%，β-內(nèi)酰胺抑制劑復合制劑占28%,氨基葡糖苷類占22%，氟喹諾酮占17%。這個研究告訴我們在治療產(chǎn)ESBLs菌感染時碳氫霉烯類藥物和β-內(nèi)酰胺抑制劑復合制劑是比較好的選擇。延遲治療銅綠假單胞菌敗血癥的影響.....對136例患者回顧性評估抗菌藥：哌拉西林（21%頭孢他啶（35%環(huán)丙沙星（18%亞胺培南（9%）89%為院內(nèi)感染；39%出現(xiàn)死亡死亡風險主要是嚴重敗血癥，肺炎和治療延遲最后再來看一下對于銅綠假單胞菌敗血癥感染，治療時機對于預后有什么影響。這是有一個來者韓國的研究，回顧性的分析了在漢城大學醫(yī)院當中136例銅綠假單胞菌菌血癥的病人。應用的抗生素包括哌拉西林、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、亞胺培南。89%是醫(yī)院獲得性感染，病死率是39%。經(jīng)過分析，死亡的感染包括嚴重的感染、肺炎和治療的延誤。延遲治療銅綠假單胞菌敗血癥的影響這個圖像顯示出，如果治療延誤時間是在一天到三天或以上的化，病死率是明顯的增加的。說明在治療銅綠假單胞菌敗血癥感染時，開始時要選擇兩種最好的抗生素，這樣來減少治療延誤的機頭孢吡肟和亞胺培南/西司他丁在院內(nèi)肺炎的比較.30天的死亡率分別是26%和19%(P=.25).13例產(chǎn)ESBL病例中有4例接受頭孢吡肟而失敗，而在10例接受亞胺培南的病例中沒有失敗的.細菌清除率為61%比54%.治療終末出現(xiàn)良好反應的=70%forCef頭孢吡肟vs74%forImi亞胺培南.對銅綠假單胞菌有效的分別是85%和72%,;在2003年AAC雜志發(fā)表的文章中，主要研究的是治療遲發(fā)的院內(nèi)獲得性肺炎中使用頭孢吡肟治療和亞胺培南/西司他丁治療的對比。這篇文章實際從另外一方面告訴我們，不同的抗生素在治療肺炎中的優(yōu)劣是什么。在ESBLs陽性的分離株方面，頭孢吡肟的治療效果差一些，13個病人失敗的是4個。而亞胺培南的治療效果較好，10例病人沒有一例失敗。但對銅綠假單胞菌治療方面，頭孢吡肟是85%，而亞胺培南就差一些，只有72%。可疑HAP,VAP或HCAP的治療策略-2005ATS指南無耐藥危險因素患者抗生素的經(jīng)驗性治療MDR病原體感染高?；颊呖股氐某跏冀?jīng)驗治療HAP、VAP和HCAP起始經(jīng)驗治療的成人靜脈用藥劑量此處應強調(diào)美平的劑量.按照各指南的推薦它的合適劑量應該為1gQ8h,而按照這一劑量,它的每日費用就遠高于泰能了.理想抗生素治療要點和建議(1)*早期、合適、廣譜抗菌藥物治療必須足量，以達到最佳抗菌效果。所有患者的初始治療均應采用靜脈給藥，然后選擇臨床反應良好、腸道功能正常的患者改為口服/腸道給藥。*經(jīng)驗治療必須包括不同于患者近期使用過的一類抗菌藥物。*治療HAP時，對于特定的病原體可使用聯(lián)合療法。如銅綠假單胞菌性肺炎，當使用β-內(nèi)酰胺類可考慮采取短期(5天)氨基糖苷類藥物聯(lián)合治療。*利奈唑胺(linezolid)可作為萬古霉素替換藥物。未經(jīng)證實的初步資料顯示，對已確診的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的VAP，利奈唑胺優(yōu)于萬古霉*如果感染不動桿菌屬，則最有效的藥物為碳青酶烯類、舒巴坦、粘菌素和多粘菌素。還沒有資料報導這些病原體對聯(lián)合治療更有效。*耐碳青霉烯不動桿菌屬引起的VAP可考慮采用多粘菌素(colistin)治療。理想抗生素治療要點和建議(2)*如果分離到產(chǎn)ESBL+腸道細菌，則應避免第三代頭孢菌素單藥治療，我國可能例外。最有效的藥物是碳青酶烯類。*革蘭氏陰性MDR感染可考慮使用吸入性氨基糖苷或多粘菌素作為輔助治療。對由某些MDR病原體引起的VAP，采用霧化吸入抗菌藥物輔助治療可能有益。*根據(jù)患者臨床療效和下呼吸道標本培養(yǎng)結(jié)果，考慮抗菌藥物的降階梯治療。*對已接受初始并適當治療，且已有良好臨床療效且無并發(fā)癥的HAP、VAP或HCAP患者，無非發(fā)酵革蘭陰性桿菌感染的跡象，推薦短程療法(7～8天)。*對任何臨床病例進行治療時應考慮地方微生物學資料。中國ESBLs的主要基因型.北京：CTX-M-3，11。SHV-1,1(吳偉元，王輝，劉又寧等）.上海：CTX-M-3（倪語星等）.廣州：CTX-M-3，5,9,13,14SHV-2a,5,11，12（熊劍輝陸堅等）.杭州：CTX-M-3，9，14，22，24SHV-11,12（俞云松等）.四川：CTX-M-3（呂曉菊等）全國四大城市均發(fā)現(xiàn)了CTX-M型，這種基因型的出現(xiàn)，提示我們：過去做了些什么？可能過度的使用了頭孢噻肟和頭孢曲松，選擇壓力下出現(xiàn)了大量的CTX-M型ESBL酶?，F(xiàn)在應該做些什么？限制或停止使用對CTX-M型ESBL高選擇的抗生素，恢復細菌的敏感性非常重要！CTXM屯臨床意義中國教學醫(yī)院爆發(fā)流行：產(chǎn)CTX-M型屯的腸桿菌科菌特點......CTX-M屯能水解頭抱嚷肪(cefotaxim;cefotaxime)頭抱曲松(ceftriaxone)頭抱地尼(Cefdinir)頭抱克肪(Cefixime)頭抱泊肪(cefpodoxime)等絕大多數(shù)菌株對頭抱他曉（復達欣）和頭抱咐肪體外敏感我國在剛結(jié)束的一項前瞻性、對照、非隨機臨床研究中用頭抱他曉治療體外實驗敏感的產(chǎn)ESBLs大腸桿菌亦獲得成功。提示即使實驗室證實為產(chǎn)ESBLs菌感染,如果體外實驗對頭抱他曉、頭抱咐肪敏感,仍可用這兩種藥物進行治療。多重耐藥的假單胞菌..患者60歲，具有醫(yī)學專業(yè)，出現(xiàn)雙側(cè)臀部潰蕩和隱匿性骨髓炎施行雙側(cè)髓關節(jié)斷離術和骨活組織種植耐甲氧西林金黃色葡萄球菌除了慶大霉素和妥布霉素，銅綠假單胞菌對所有藥物耐藥(P/T哌拉西林/他唑巴坦MIC>256).體溫=39.2oC,白細胞=15,400,脈搏=100,呼吸=22下面我們來看一個病例，患者本人是一個醫(yī)生，年紀60歲，有多發(fā)硬化，而且出現(xiàn)了雙側(cè)的跨關節(jié)的潰瘍，而且還有骨髓炎，他做了雙側(cè)的跨關節(jié)的離斷，骨的活檢發(fā)現(xiàn)感染了MRSA和銅綠假單胞菌，銅綠假單胞菌對慶大霉素和妥布霉素外的抗生素都是耐藥的。哌拉西林/他唑巴坦的MIC是在256以上，有發(fā)燒，白細胞是15000,心率快，呼吸頻率也是快的。多重耐藥的假單胞菌....給予哌拉西林/他唑巴坦4.5gm×3/q8h加妥布霉素加利奈唑胺(600mgbid)所有藥物繼續(xù)治療4周，另外2周用哌拉西林/他唑巴坦和利奈唑胺創(chuàng)口愈合，無發(fā)熱、白細胞正常-Evanston,IL(Spring)2003注意如何讓不同藥物可以產(chǎn)生協(xié)同效應銅綠假單胞菌的耐藥機制主要是一個主動泵出的機制，就是把進入體內(nèi)的抗生素泵出體外，這是一個耗氧的過程。在這種情況下就不希望與喹喏酮類藥物進行聯(lián)用，因為喹喏酮類藥物會促使這種機制的表達。這時希望應用一個氨基糖甙類的藥物，它能夠影響細菌的能量代謝，所以能夠影響主動泵出機制的表達。所以就用哌拉西林/他唑巴坦加上妥布霉素治療耐藥的銅綠假單胞菌，同時用利奈唑胺治療MRSA。用哌拉西林/他唑巴坦一天9支，持續(xù)從經(jīng)脈泵入。血清的殺菌滴度峰值是1:64,即使谷值也是1:16，治療持續(xù)4周。之后單獨應用哌拉西林/他唑巴坦和利奈唑胺2周，總共6周時間。傷口能很好的愈合，病人退燒，白細胞是正常的。鮑曼不動桿菌泛耐株的治療.方法：89例PDRAB感染用不同方案治療：A組(n=39)：carbapenem＋sulbactam；B組(n=30)：2/3代cephalosporins,antipseudomonaspenicillins,orfluoroquinolones+aminoglycosides.結(jié)果：兩組臨床結(jié)果無差異：感染吸收(25/59,42%vs12/30,40%)或存活(35/59,59%vs17/30,57%)。但48株細菌中有16株對imipenem/sulbactam敏感，單獨對imipenem敏感僅2株；8株對meropenem/sulbactam敏感，單獨對meropenem敏感僅3株.結(jié)論：carbapenem-sulbactam合用不能明確是否可提高臨床效果，但可降低PDRAB菌株的MIC，早期用藥可能對防治PDRAB有價值ScandJInfectDis.2005;37(3):195-9鮑曼不定桿菌VAP的治療.35例患者靜脈注射多粘菌素試驗.用定量培養(yǎng)法進行診斷.21例的菌株只對多粘菌素敏感給予2.5mg/kg/天的劑量，分3次給藥.14例的菌株對亞胺培南敏感給予2-3g/天藥量.2組中有57%的病例痊愈.住院死亡率＝62%－64%.VAP相關死亡率＝36%－38%-JGarnacho-Monteroetal,CID36:1111,2003多重耐藥的鮑曼不動桿菌所引起的VAP的病人的治療效果是很差的，病死率很高。在這篇研究中總結(jié)了35例VAP病人，VAP的診斷都是靠定量的下呼吸道標本培養(yǎng)進行診斷的。21個病人體外藥敏試驗只是對多粘菌素敏感，就應用了多粘菌素。另外14例的鮑曼不動桿菌的分離株對住院的病死率接近三分之二，VAP導致的病死率也接近40%。說明這樣一類病人的臨床預后是很差的。VAP病人死亡率高的重要因素.VAP的危險病原菌主要是高度耐藥菌，包括：銅綠假單胞菌不動桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌等.銅綠假單胞菌和不動桿菌所致VAP的病死率可高達87%，而其他細菌所致VAP的病死率相對較低，為55%.革蘭陽性菌中，MRSA或MSSA引起的VAP，病死率分別為86%和12%，MRSA所致VAP的死亡危險性比MSSA所致者高20.7倍ChastreJ,FagonJY.Ventilator-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed2000;165:867–903不同時期VAP的病原菌特點.早發(fā)性VAP：開始機械通氣的4天內(nèi)發(fā)病流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌MSSA敏感的腸桿菌科細菌.晚發(fā)性VAP：開始機械通氣≥5天后發(fā)病銅綠假單胞菌25%不動桿菌屬MRSA22%多重耐藥的革蘭陰性桿菌.早發(fā)性VAP和晚發(fā)性VAP的病原菌、病情嚴重程度和預后有明顯不同ChastreJ,FagonJY.Ventilator-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed2000;VAP抗生素治療的專家共識.為制定VAP的抗生素治療指南，歐洲和拉丁美洲的12位專家曾對呼吸機相關肺炎的經(jīng)驗性抗菌治療進行廣泛討論，并達成了共識.調(diào)查的方法是提出有關VAP的問題，由12名專家匿名回答問題，然后公開討論形成共識RelloJ,etal.Internationalconferenceforthedevelpmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia.Chest2001;120(3):955-970懷疑VAP的病人如果呼吸道標本革蘭染色結(jié)果陰性，您是否會等到培養(yǎng)結(jié)果出來以后才開始用抗生素？.12名專家中有10人認為他們不會等待培養(yǎng)結(jié)果，而立即開始用抗生素治療.并且認為，即使高質(zhì)量的呼吸道標本染色結(jié)果為陰性，也應當首選廣譜抗生素治療方案，直到培養(yǎng)結(jié)果明確后再根據(jù)情況調(diào)整.另外2人認為要根據(jù)病人情況，如果臨床有明顯的肺炎，并且有病情惡化的危險，他們也會首先開始經(jīng)驗治療RelloJ,etal.Internationalconferenceforthedevelpmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia.Chest2001;120(3):955-970開始治療VAP最長會等待多久？12小時；24小時還是48小時？.12位專家中的11人回答他們等待的時間不會超過12小時，他們會立即對可疑的VAP病人開始用經(jīng)驗性抗生素治療方案..一人沒有回答，因為他考慮到目前還沒有針對這個問題的令人信服的證據(jù)RelloJ,etal.Internationalconferenceforthedevelpmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia.Chest2001;120(3):955-970治療VAP的療程應當持續(xù)多長時間？5天；7天；10天；14天還是＞14天？.12名專家中的11人回答療程應當在7-14天，1人回答＞14天.討論中專家均認為抗生素療程應當根據(jù)臨床病情的變化，而不應當根據(jù)病原菌是否清除，因為有些細菌攜帶狀態(tài)持續(xù)的時間較長RelloJ,etal.Internationalconferenceforthedevelpmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia.Chest2001;120(3):955-970VAP的抗生素治療是否應當覆蓋厭氧菌？.其中11名專家回答“否”，因為口咽部正常菌群中的厭氧菌數(shù)量很多，常有污染的可能..厭氧菌不是VAP的常見病原菌RelloJ,etal.Internationalconferenceforthedevelpmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia.Chest2001;120(3):955-970應用廣譜抗生素不超過48小時會導致MDR菌的發(fā)生嗎？.12人中只有2位專家認為應用廣譜抗生素不超過24小時有導致多重耐藥的高度危.10人認為沒有很大危險性.專家一致認為抗生素療程對耐藥菌的影響比抗菌譜的影響更大RelloJ,etal.Internationalconferenceforthedevelpmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia.Chest2001;120(3):955-970最后專家共識.VAP經(jīng)驗治療可選哌拉西林/他唑巴坦，抗假單胞菌活性的頭孢菌素類或碳青霉烯.當?shù)氐牟≡餍胁W特征對抗生素選擇有決定意義，應當根據(jù)各單位的情況制定最佳的首選抗生素治療方案RelloJ,etal.Internationalconferenceforthedevelpmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia.Chest評估治療反應要點和建議.臨床癥狀改善一般需要48～72小時，因此在此期間不應調(diào)整抗生素，除非臨床情況惡化。一般在治療第三天根據(jù)臨床各項指標才能證明治療無反應。.