抗膽堿酯酶藥和膽堿酶復(fù)活藥

抗膽堿酯酶藥和膽堿酶復(fù)活藥2023/7/131第1頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一、膽堿酯酶

（cholinesterase,chE)真性膽堿酯酶膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙神經(jīng)元紅細(xì)胞對(duì)Ach特異性高底物：乙酰膽堿，乙酰甲膽堿假性膽堿酯酶神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞血漿肝、腎、腸對(duì)Ach特異性低底物：丁酰膽堿，乙酰膽堿，琥珀酰膽堿，普魯卡因2023/7/132第2頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月帶負(fù)電荷的陰離子部位絲氨酸羥基—酸性作用點(diǎn)組氨酸咪唑環(huán)—堿性作用點(diǎn)ACh季銨陽(yáng)離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結(jié)合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳共價(jià)結(jié)合，形成Ach與AchE的復(fù)活物ACh與ChE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙酰化ChE乙?；疌hE迅速水解，分離出乙酸，并使AchE游離，使酶的活性恢復(fù)

2023/7/133第3頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。根據(jù)與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢分類：易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明等）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機(jī)磷酸酯類）2023/7/134第4頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗膽堿酯酶藥作用機(jī)制季胺陽(yáng)離子與AChE陰離子部位結(jié)合羰基炭與AChE酯解部位絲氨酸羥基共價(jià)結(jié)合2023/7/135第5頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（一）易逆性抗AChE藥【藥理作用】（-）AChE——ACh1.M樣作用：

1）眼

縮瞳，眼內(nèi)壓下降，調(diào)節(jié)痙攣；

2）腺體分泌增加

3）平滑肌興奮胃腸道、支氣管、泌尿道

4）心血管系統(tǒng)：心率減慢，心輸出量減少等2023/7/136第6頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】2.N樣作用：

骨骼肌興奮——抗AChE藥+骨骼肌直接興奮作用；3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用：興奮中樞，高劑量常引起抑制或麻痹2023/7/137第7頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】

2、腹氣脹和尿潴留——新斯的明

3、青光眼——毒扁豆堿

4、解救競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過(guò)量中毒——新斯的明等

5、阿爾茨海默病——他克林

原發(fā)性癡呆癥：進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病表現(xiàn)：受累骨骼肌極易疲勞；病因：抗Ach受體的抗體；處理：新斯的明等1、重癥肌無(wú)力——新斯的明、吡斯的明、安貝氯胺2023/7/138第8頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月常用易逆性抗AChE藥新斯的明毒扁豆堿2023/7/139第9頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月新斯的明【作用特點(diǎn)】1.與酶結(jié)合后形成的氨基甲酰化膽堿酯酶水解較慢，故對(duì)酶的抑制作用較持久，恢復(fù)也較慢2.選擇性高骨骼肌>胃腸道和膀胱平滑肌>心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌*抑制AChE*直接激動(dòng)骨骼肌細(xì)胞膜上的NM-R*促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh3.本品具有季胺基團(tuán)，不通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞作用；不透過(guò)角膜，對(duì)眼睛無(wú)明顯作用2023/7/1310第10頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~10min起作用，維持2-4h5、新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排2023/7/1311第11頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】1重癥肌無(wú)力是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病病因：患者血清中存在抗Ach受體的抗體，與Ach受體結(jié)合后，抑制Ach與受體的結(jié)合，從而發(fā)生神經(jīng)肌肉傳遞障礙表現(xiàn)：骨骼肌進(jìn)行性肌無(wú)力：眼瞼下垂、肢體無(wú)力、咀嚼和吞咽困難，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸困難治療：皮下或肌內(nèi)注射科迅速改善癥狀，但一般采用口服給藥。2023/7/1312第12頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2腹氣脹和尿潴留3陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速4非除極化型肌松藥（筒箭毒堿）中毒【臨床應(yīng)用】2023/7/1313第13頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻尿路閉塞支氣管哮喘

膽堿能危象

(cholinergiccrisis)：重癥肌無(wú)力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過(guò)大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)緩、肌震顫和無(wú)力2023/7/1314第14頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品為從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已能人工合成本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。作用機(jī)制：抑制AchE，使Ach增加，通過(guò)Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓2023/7/1315第15頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月特點(diǎn)：1、主要用于治療青光眼，但不作首選藥2、作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長(zhǎng)期用藥，病人不易耐受。2023/7/1316第16頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4、本品為叔胺類化合物，無(wú)季胺結(jié)構(gòu)，易通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制5、本品對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時(shí)可引起呼吸麻痹。2023/7/1317第17頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月毛果蕓香堿毒扁豆堿作用降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓機(jī)理（+）M-R（-）AChE用途1-2%溶液滴眼治療青光眼0.05%溶液滴眼治療青光眼特點(diǎn)性質(zhì)穩(wěn)定，刺激性弱；滴眼后10-15分鐘起效，30-40分鐘達(dá)高峰，可維時(shí)4-8小時(shí)性質(zhì)不穩(wěn)定，易分解，應(yīng)避光保存，刺激性強(qiáng)；滴眼后5分鐘起效，1-2小時(shí)達(dá)高峰，維時(shí)12-36小時(shí)不良反應(yīng)收縮睫狀肌，調(diào)節(jié)痙攣，可致視力模糊調(diào)節(jié)痙攣，常有眼痛、頭痛、視力模糊2023/7/1318第18頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

依酚氯胺(edrophoniumchoride)特點(diǎn)：1、抗AchE作用較弱，但對(duì)骨骼肌的興奮作用快、強(qiáng)、短。5~15min后作用消失，故不作為治療用藥2、主要用于診斷重癥肌無(wú)力2023/7/1319第19頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月方法：快速靜脈注射依酚氯胺2mg，30~45秒后未見藥效再靜脈注射8mg，出現(xiàn)短暫肌肉收縮而未見舌肌纖維收縮，提示為診斷陽(yáng)性(重癥肌無(wú)力)，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無(wú)力。準(zhǔn)備阿托品以防毒性反應(yīng)。2023/7/1320第20頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月安貝氯銨(ambenoniumchloride,酶抑寧)

特點(diǎn)：抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無(wú)力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者2023/7/1321第21頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

加蘭他敏(galanthamine)

特點(diǎn)：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對(duì)重癥肌無(wú)力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改善肌無(wú)力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救2023/7/1322第22頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

地美溴銨(demecariumbromide)

特點(diǎn)：抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60分鐘使瞳孔縮小，24h眼內(nèi)壓降低達(dá)高峰，可持續(xù)1周或9天以上。主要用于青光眼治療。特別適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無(wú)效者2023/7/1323第23頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

他克林(tacrine)特點(diǎn)：1、口服胃腸道易吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度及個(gè)體差異均較大。2、本品為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時(shí)間較長(zhǎng)，主要用于治療阿爾茨海默病(Alzheimer’

sdisease，早老癡呆病)，使患者認(rèn)識(shí)能力，定向能力改善，以改善認(rèn)識(shí)能力明顯。對(duì)輕中度患者較好2023/7/1324第24頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3、本品最常見和最嚴(yán)重的毒性為肝毒性，使ALT高，如出現(xiàn)黃疸時(shí)，應(yīng)立即停藥2023/7/1325第25頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月常用抗AChE藥用途的比較2023/7/1326第26頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月醫(yī)療用藥類：乙硫磷、異氟磷

劇毒類：對(duì)硫磷、內(nèi)吸磷（LD50<10mg/kg）殺蟲劑類高毒類：敵敵畏、甲胺磷（LD5010~100mg/kg）中度毒類：樂(lè)果、敵百蟲（LD50100~1000mg/kg）低度毒類：馬拉硫磷（LD501000~5000mg/kg）戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑類：沙林、梭曼，毒性極大（二）難逆性抗AChE藥－有機(jī)磷酸酯類【分類】2023/7/1327第27頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

有機(jī)磷農(nóng)藥屬有機(jī)磷酸酯或硫代磷酸酯類化合物，多呈油性或結(jié)晶狀，色澤由淡黃色至棕色，稍有揮發(fā)性，且有蒜味。

毒物進(jìn)入人體的途徑：主要經(jīng)過(guò)消化道，呼吸道，皮膚粘膜三條途徑毒物的代謝：肝臟內(nèi)濃度最高毒物的排泄：24小時(shí)經(jīng)腎臟排出，48小時(shí)完全排出體外據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)農(nóng)村和城鎮(zhèn)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒占急診中毒的49.1%，居各種中毒之首。在中毒死亡患者中，因有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致死者占83.6%。有機(jī)磷農(nóng)藥——概述2023/7/1328第28頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗膽堿酯酶作用機(jī)制有機(jī)磷的磷原子親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具親核性的氧原子共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；疉ChE可在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)“老化”：磷酰化AChE的磷?；鶊F(tuán)上的一個(gè)烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；疉ChE。此時(shí)復(fù)能劑也難以使該酶活性恢復(fù)，須等待新的AChE出現(xiàn)才可水解Ach，此過(guò)程需幾周，故中毒后應(yīng)立即搶救2023/7/1329第29頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.急性中毒

輕者以M樣癥狀為主，中度者可同時(shí)有M樣癥狀和N樣癥狀，嚴(yán)重中毒者除外周M樣和N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。死亡的主要原因?yàn)楹粑ソ撸^發(fā)性心血管功能障礙【中毒表現(xiàn)】M樣癥狀（毒蕈堿樣）：M-R被激動(dòng)所表現(xiàn)的癥狀N樣癥狀（煙堿樣）：N-R被激動(dòng)所表現(xiàn)的癥狀2023/7/1330第30頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月M樣癥狀眼：瞳孔縮?。ㄡ樇鈽樱?、視力模糊、眼痛腺體：唾液腺、汗腺、支氣管腺體分泌增加流涎、大汗淋漓、肺部濕羅音平滑?。菏湛s痙攣胃腸道—惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉呼吸道—胸腔緊縮感、呼吸困難泌尿道—膀胱逼尿肌收縮，小便失禁心血管：心率減慢、心收縮力下降2023/7/1331第31頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月N樣癥狀N1-R：自主神經(jīng)節(jié)興奮眼、腺體、平滑肌表現(xiàn)同M樣癥狀

心血管系統(tǒng)表現(xiàn)NA能神經(jīng)效應(yīng)：血壓升高，收縮力增加N2-R：骨骼肌收縮，肌肉顫動(dòng)，抽搐，嚴(yán)重的出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)制性痙攣，后期轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)肌無(wú)力

2023/7/1332第32頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀先興奮后抑制腦內(nèi)Ach增加→興奮、不安、驚厥→意識(shí)模糊、共濟(jì)失調(diào)、譫語(yǔ)、反射消失、昏迷、中樞性呼吸麻痹→血壓下降，呼吸消失2023/7/1333第33頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月有機(jī)磷中毒臨床分級(jí)

①輕度中毒：M樣癥狀為主頭暈，頭痛，惡心，嘔吐，出汗，胸悶，視力模糊，無(wú)力等，瞳孔可能縮小。

全血膽堿酯酶活力下降到正常值的70--50%②中度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀除上述以外，肌束震顫，瞳孔縮小，輕度的呼吸困難，大汗，流涎，腹痛，腹瀉，步態(tài)蹣跚，神志清楚或模糊，血壓可以升高。

全血膽堿酯酶活力下降到正常值的50—30%

③重度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀+中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔針尖大小，肺水腫，全身肌束震顫，大小便失禁，呼吸衰竭。

全血膽堿酯酶活力下降到正常值的30%以下。2023/7/1334第34頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)生在生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員中；表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降，主要癥狀有神經(jīng)衰弱征候群和腹脹、多汗、偶有肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小無(wú)特效治療方法2.慢性中毒2023/7/1335第35頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月【中毒防治】1.預(yù)防:安全管理，自身防護(hù)2.診斷血中膽堿酯酶活性、毒物接觸史、中毒表現(xiàn)3.急性中毒的搶救

（1）清除毒物:脫離中毒環(huán)境，去除衣物

敵百蟲口服中毒不宜用堿性溶液洗胃敵百蟲在堿性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的敵敵畏對(duì)硫磷在高錳酸鉀溶液中氧化成毒性更強(qiáng)的對(duì)氧磷

皮膚清洗（溫水或肥皂水）洗胃（2%碳酸氫鈉溶液）導(dǎo)瀉（硫酸鎂）沖洗眼睛（2%碳酸氫鈉溶液或0.9%生理鹽水）2023/7/1336第36頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）支持對(duì)癥治療：@重點(diǎn)維持正常心肺功能，保持呼吸道通暢：呼吸衰竭時(shí)，應(yīng)立即吸氧、吸痰，必要時(shí)行氣管插管、人工呼吸。有肺水腫者，使用阿托品的同時(shí)可給予糖皮質(zhì)激素、速尿。腦水腫時(shí)，使用脫水劑和糖皮質(zhì)激素。按心律失常類型及時(shí)應(yīng)用抗心律失常藥物@用地西泮控制驚厥@抗休克@維持水電解質(zhì)、酸堿平衡@保肝、抗生素等內(nèi)科綜合治療。@危重患者可輸新鮮血漿治療，以促進(jìn)血中毒素排出及膽堿脂酶活力恢復(fù)。2023/7/1337第37頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（3）解毒藥物1、M-R阻斷藥：阿托品及早，足量，反復(fù)注射。輕度：肌內(nèi)注射，0.5-1.0mg，2-3次/日中度：肌內(nèi)或靜脈注射，1-3mg，每0.5-2h一次重度：靜脈注射，1-3mg，每15-30min一次2、使用特效膽堿酯酶復(fù)活藥，恢復(fù)酶活性對(duì)抗ACh的M樣作用，對(duì)N樣作用無(wú)明顯改善；大劑量阿托品還能阻斷神經(jīng)節(jié)的NN受體，對(duì)抗有機(jī)磷酸酯類的神經(jīng)節(jié)興奮作用。阿托品也能部分解除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀，使患者蘇醒2023/7/1338第38頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的乙酰膽