2022高尿酸血癥相關(guān)腦血管病的研究進(jìn)展(全文)

2022）在人類和某些靈長(zhǎng)類動(dòng)物的進(jìn)化過(guò)程中，由于尿酸氧化酶基因突變導(dǎo)致尿酸無(wú)法被代謝為可溶性的尿素囊，因此尿酸是人類嘌呤的代謝終產(chǎn)物，并且人類尿酸水平比其他的哺乳類動(dòng)物高。血清尿酸水平受到環(huán)境和遺傳等多種因素的影響。外源性攝入果糖、高嘌呤食物等或內(nèi)源性代謝活躍會(huì)增加尿酸的生成，而尿酸在腸道或腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙會(huì)引起其排泄受阻，尿酸生成過(guò)多和（或）尿酸排泄減少會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥。正常飲食狀態(tài)下，不同時(shí)間兩次檢測(cè)空腹血尿酸水平，男性>420μmol/L（7mg/dL，女性>360mol/L（6mg/d）時(shí)稱為高尿酸血癥。隨著生活方式和飲食習(xí)慣的改變，高尿酸血癥的患病率在全世界范圍內(nèi)逐年增加。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，2015-2016年美國(guó)高尿酸血癥的患病率為男性20.2%性20.0%《2017痛報(bào)書，高尿酸血癥患者人數(shù)已高達(dá)1.7億。相關(guān)研究表明高血尿酸水平與血管內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化及心血管事件密切相關(guān)，同時(shí)也有研究表明高尿酸血癥是腦血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥與腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制尚不明確，本文就兩者的關(guān)系以及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并總結(jié)尿酸相關(guān)的臨床治療與腦血管病的聯(lián)系。、高尿酸血癥與卒中11尿酸與卒中的關(guān)系早期的研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是卒中的預(yù)測(cè)因子，但高尿酸血癥與卒中之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)和薈萃分析納入了15項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究括22571例卒中患者和1042358分析結(jié)果顯示高尿酸血癥與卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)Bos等隨訪研究發(fā)現(xiàn)尿酸是心肌梗死與卒中的重要危險(xiǎn)因素，并且在校正其他血管危險(xiǎn)因素后尿酸仍然是心腦血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素u訪3243例無(wú)合并（高血壓、糖尿病、心血管疾病、高脂血癥、肥胖及慢性腎病等）的中國(guó)老年人（2009-2013年，結(jié)果顯示無(wú)合并癥的無(wú)癥狀高尿酸血癥患者缺血性卒中或出血性卒中的發(fā)生率顯著高于正常血尿酸者，且在高尿酸血癥者及正常血尿酸者中男性和女性卒中的發(fā)生率無(wú)顯著差異。此外，一項(xiàng)與劑量相關(guān)的前瞻性薈萃分析表明血清尿酸水平升高對(duì)男性和女性發(fā)生卒中的影響大致相同，血清尿酸水平每增加1mg/L，男性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加10%，女性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加11%。然而，Zhang等研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平與卒Jiménez等在一組女性病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)血尿酸水平不是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素血清尿酸作為一種抗氧化劑，在神經(jīng)退行性疾病中起到神經(jīng)保護(hù)作用，但是血清尿酸水平升高能夠激活炎癥反應(yīng)，具有氧化作用。尿酸與卒中相關(guān)研究的結(jié)論不一致，但目前越來(lái)越多的研究表明血清尿酸水平升高增加了正常人發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而不是發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。對(duì)3731例急性卒中患者的隨訪發(fā)現(xiàn)較高的血清尿酸水平是卒中患者不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素，同時(shí)也增加了患者未來(lái)血管事件的發(fā)生率。然而，一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)高尿酸水平對(duì)急性卒中患者起保護(hù)作用，能降低其早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。另外一項(xiàng)納入8131例急性卒中患者的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)和薈萃分析結(jié)果表明，預(yù)后良好的患者血清尿酸水平高于預(yù)后不良患者，血清尿酸對(duì)急性卒中患者的神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸具有保護(hù)作用。早期的研究表明血清尿酸水平升高與卒中患者預(yù)后不良相關(guān)，然而近期更多的研究表明尿酸可通過(guò)抗氧化等多種機(jī)制改善卒中患者的預(yù)后，未來(lái)需要更多的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)一步明確尿酸與卒中預(yù)后的關(guān)系及潛在機(jī)制。12機(jī)制探索目前越來(lái)越多的學(xué)者深入研究尿酸與卒中的潛在機(jī)制，但其相關(guān)的機(jī)制尚不明確，現(xiàn)將研究發(fā)現(xiàn)的機(jī)制總結(jié)歸納如下。過(guò)識(shí)別，激活含pyrin結(jié)構(gòu)域NOD樣受體家族3（NLRP）炎癥小體，從而促進(jìn)IL-1β的合成，促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)。②可溶性尿酸可以介導(dǎo)自由基產(chǎn)生，并起到助氧化劑作用，從而導(dǎo)致血管炎癥反應(yīng)。③黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生氧應(yīng)用與細(xì)結(jié)使NO過(guò)血管的炎癥及損傷導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，從而促進(jìn)卒中的發(fā)生與發(fā)展。④高尿酸血癥患者的合并癥主要有肥胖、慢性腎病、高血壓、糖尿病、心臟病等，可能通過(guò)其他合并癥促進(jìn)卒中的發(fā)生及帶來(lái)不良預(yù)后；Chaudhary等研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的高血壓可能是高尿酸血癥和卒中的中間途徑；但在一項(xiàng)配對(duì)研究中，校正高血壓等心血管因素后高血尿酸水平與卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。尿酸與卒中呈負(fù)相關(guān)的可能機(jī)制有：①尿酸的抗氧化性保護(hù)大腦免受腦缺血影響，因此降低卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。②尿酸可通過(guò)減少梗死面積、保護(hù)血腦屏障完整性和改善神經(jīng)功能狀況，從而改善缺血性卒中的預(yù)后。③尿酸通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）通路以及調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)發(fā)揮抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用，從而減少腦部缺血再灌注的氧化應(yīng)激。④缺血性卒中后，尿酸治療可上調(diào)Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子2（KLF2，減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）的表達(dá)，從而保護(hù)腦內(nèi)皮細(xì)胞功能。、高尿酸血癥與腦小血管病21尿酸與腦小血管病的關(guān)系腦小血管病是指由各種因素影響腦實(shí)質(zhì)內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的臨床、影像、病理綜合征。目前腦小血管病約占所有缺血性卒中病因的15，同時(shí)是引發(fā)癡呆的第二常見(jiàn)病因。腦小血管病的神經(jīng)影像學(xué)特征包括近期小的皮質(zhì)下梗死血管源性腔隙白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮。高尿酸血癥促進(jìn)血管內(nèi)皮功能障礙及動(dòng)脈粥樣硬化，作為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已廣泛被認(rèn)知。近期尿酸在腦小血管方面的研究逐漸被關(guān)注，相關(guān)研究表明血清尿酸水平升高會(huì)增加腦小血管病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，引起認(rèn)知功能下降Cros等研究表明血尿酸水平與腔隙性腦梗死呈正相關(guān)并提出血尿酸水平可能是預(yù)防腦微梗死的潛在靶點(diǎn)Shih等研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與老年男性嚴(yán)重的深部腦白質(zhì)高信號(hào)呈正相關(guān)；Schretlen等研究表明尿酸水平處于正常范圍高值時(shí)也會(huì)增加其腦部缺血負(fù)荷，在影像上表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào)體積的增加。Vl等研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平升高者存在腦白質(zhì)高信號(hào)，并通過(guò)腦白質(zhì)高信號(hào)這種腦部缺血性改變導(dǎo)致其出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。g等研究表明較高的血清尿酸水平是擴(kuò)大血管周圍間隙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Jeong等研究發(fā)現(xiàn)高血清尿酸水平與男性腦微出血的高患病率相關(guān)n等研究表明高尿酸血癥與白質(zhì)萎縮和認(rèn)知功能下降有關(guān)。小血管疾病在腦血管疾病中具有重要作用，會(huì)引起認(rèn)知功能下降、步態(tài)及平衡障礙等，高尿酸相關(guān)腦小血管病的影像學(xué)評(píng)估主要依靠腦實(shí)質(zhì)的改變，未來(lái)需要更多的影像學(xué)研究直接觀測(cè)腦小血管功能及結(jié)構(gòu)的異常，進(jìn)一步探索高尿酸血癥與腦小血管病的病理機(jī)制。22機(jī)制探索高尿酸血癥促進(jìn)腦小血管病的可能機(jī)制有：①尿酸的促氧化和促炎特性使小動(dòng)脈損傷，從而導(dǎo)致小動(dòng)脈粥樣硬化。②高尿酸血癥通過(guò)損傷血管引起腦組織的慢性缺血，促進(jìn)其發(fā)生脫髓鞘改變，因此出現(xiàn)白質(zhì)高信號(hào)。③小血管壁的通透性增加和血腦屏障的破壞會(huì)導(dǎo)致血管周圍間隙的擴(kuò)大，高尿酸血癥可促進(jìn)尿酸鹽沉積于小血管壁，直接造成血管內(nèi)皮的損傷及血腦屏使NO障礙，而微血管壁的結(jié)構(gòu)變化和微血管內(nèi)皮細(xì)胞的障礙可導(dǎo)致組織液滲漏，引流受阻，從而促進(jìn)血管周圍間隙的擴(kuò)大。④微出血根據(jù)其主要病理類型分為高血壓相關(guān)微血管病和腦淀粉樣血管病，血清尿酸通過(guò)促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展，從而導(dǎo)致了腦部微出血改變。、尿酸相關(guān)臨床治療與腦血管病的關(guān)系降尿酸治療的藥物包括：①黃嘌呤氧化酶抑制劑：別嘌呤醇和非布司他；②促進(jìn)尿酸排泄的藥物：苯溴馬?。虎壑亟M尿酸氧化酶。高尿酸血癥與腦血管病密切相關(guān)，高尿酸血癥與腦血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的關(guān)系不確定。高尿酸血癥者是否需要進(jìn)行早期干預(yù)，發(fā)生腦血管病的患者是否需要調(diào)整血清尿酸水平等問(wèn)題存在爭(zhēng)議Singh等的研究發(fā)現(xiàn)老年人早期使用別嘌呤醇可降低卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是缺血性卒中，其中的一個(gè)機(jī)制是別嘌呤醇可以降低血清尿酸水平Akkineni等的研究發(fā)現(xiàn)用別嘌呤醇治療無(wú)癥狀高尿酸血癥，降低了血管事件的發(fā)生率。高尿酸血癥可通過(guò)動(dòng)脈粥樣硬化引起腦血管病的發(fā)生，然而a等的研究發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀高尿酸血癥者使用非布司他治療后并不能延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。高尿酸血癥是心腦血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但是目前關(guān)于無(wú)癥狀高尿酸血癥者是否需要早期治療的研究較少，且結(jié)論不一致，沒(méi)有充分的證據(jù)表明降低無(wú)癥狀高尿酸血癥者的血清尿酸濃度可有效預(yù)防血管事件的發(fā)生。在腦血管病的進(jìn)展方面，Am等的研究結(jié)果表明尿酸治療可預(yù)防急性卒中患者的早期進(jìn)展。在腦血管病的預(yù)后方面，相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)急性卒中患者進(jìn)行尿酸治療可減少梗死進(jìn)展，同時(shí)可改善高血糖患者的預(yù)后。另外有研究發(fā)現(xiàn)在阿替普酶溶栓治療的急性缺血性卒中女性患者中，尿酸治療可延緩其梗死進(jìn)展Charo等的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)接受靜脈溶栓后再取栓的卒中患者進(jìn)行尿酸治療是安全的，同時(shí)可以改善卒中的預(yù)后。然而，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的2b/3期臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑治療相比，在溶栓治療中加入尿酸治療并不能增加卒中患者良好預(yù)后的比例。尿酸作為一種內(nèi)源性抗氧化劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明急性卒中患者尿酸治