抗凝血藥和促凝血藥

Review1、硝酸酯類是如何發(fā)揮抗心絞痛作用的？2、硝酸酯類與-R阻斷藥合用于心絞痛有何優(yōu)點(diǎn)？3、不同的變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄆつw黏膜的變態(tài)反應(yīng)、過(guò)敏性休克、以滲出為主的過(guò)敏性疾病、預(yù)防過(guò)敏性疾?。┰撊绾芜x擇治療藥物？2021/3/29星期一1第23章作用于血液和造血系統(tǒng)的藥物

DrugsActingontheBloodandHematopoieticSystem（1）TheDepartmentofPharmacology

辛志偉第1節(jié)抗凝血藥Anticoagulants第2節(jié)促凝血藥

Coagulants2021/3/29星期一2目的和要求Tobemaster：肝素、維生素K的藥理作用、用途和不良反應(yīng)。Tobefamiliarwith：常用抗凝血藥與促凝血藥的作用機(jī)制。Tobeknown：其他抗凝血藥與促凝血藥的特點(diǎn)與用途。Professionalterms：coagulants；anticoagulants；heparin；warfain；vitaminK；urokinase2021/3/29星期一3第1節(jié)抗凝血藥

anticoagulants一、概述（一）生理性止血過(guò)程：1、血管收縮；2、血小板粘附與聚集；3、內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)（血栓形成）（二）凝血與抗凝血系統(tǒng)：1、組成：凝血系統(tǒng)：全部凝血因子抗凝系統(tǒng)：抗凝血酶、纖溶系統(tǒng)2、關(guān)系：相輔相成，對(duì)立統(tǒng)一。Fig.2021/3/29星期一4Anticoagulants2（三）抗凝血藥的分類：1、凝血酶抑制藥；2、香豆素類；3、鈣離子絡(luò)合藥；4、促纖維蛋白溶解藥；5、抗血小板藥二、常用抗凝血藥（一）凝血酶抑制藥1、肝素類（依賴AT-Ⅲ）【來(lái)源】

肝素（Heparin）最初得自肝臟；現(xiàn)多從豬的腸黏膜及豬、牛的肺中提取。肝素經(jīng)化學(xué)或酶解后即得低分子量肝素（Lowmolecularweightheparin,LMWH

）。2021/3/29星期一5Anticoagulants3【化學(xué)】

肝素類為具強(qiáng)酸性的黏多糖硫酸酯。肝素分子量5～30kDa，平均12kDa；低分子量肝素平均分子量<6.5kDa?！倔w內(nèi)過(guò)程】吸收：口服均不吸收，肝素只宜靜注；低分子量肝素可皮下或靜脈注射。分布：60%分布于血管內(nèi)皮，很少到血管外。消除：主要經(jīng)肝單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的肝素酶分解后經(jīng)腎排泄。尿中有部分原形藥。t1/2隨用量增加而延長(zhǎng)。低分子量肝素作用較持久。2021/3/29星期一6Anticoagulants4【藥理作用】（1）抗凝血作用作用機(jī)制：激活A(yù)T-Ⅲ→抑制或滅活Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa（肝素）；低分子量肝素可選擇性抑制或滅活Ⅹa。特點(diǎn)：強(qiáng)；快；體內(nèi)、外均有效（2）其他作用：①調(diào)血脂：促血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶→促進(jìn)血中乳糜微粒和VLDL水解；②抗炎：抑制炎性介質(zhì)活性和炎性細(xì)胞活動(dòng)；③抗血管內(nèi)膜增生：抑制血管平滑肌增生；④抑制血小板聚集：與抑制凝血酶有關(guān)。Fig.2021/3/29星期一7Anticoagulants5【臨床應(yīng)用】（1）體內(nèi)抗凝：各種血栓栓塞性疾病、DIC早期。（2）體外抗凝：心導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)、血液透析等?！静涣挤磻?yīng)】（1）出血：肝素>低分子量肝素。注意觀察病人，控制劑量，監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間及部分凝血酶時(shí)間，必要時(shí)用魚(yú)精蛋白解救（1~1.5mg魚(yú)精蛋白可中和100u肝素）。2021/3/29星期一8Anticoagulants6（2）血小板減少：肝素可促進(jìn)PF4釋放并與之結(jié)合后引起免疫反應(yīng)；低分子量肝素較少引起。停藥可恢復(fù)。（3）其他：①偶致過(guò)敏；②肝素久用可致骨質(zhì)疏松與激活破骨細(xì)胞有關(guān)，低分子量肝素少致；③可致早產(chǎn)及死胎，孕婦忌用?！窘砂Y】過(guò)敏、有出血傾向、嚴(yán)重高血壓、血小板減少、肝腎功不全、外傷及術(shù)后、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、活動(dòng)性肺結(jié)核、孕產(chǎn)婦等。2021/3/29星期一9Anticoagulants7【藥物相互作用】

（1）堿性藥、硝酸甘油可降低肝素活性，忌合用。（2）與其他有抗凝作用的藥（非甾體抗炎藥、雙嘧達(dá)莫、右旋糖酐等）合用，易致出血。（3）與糖皮質(zhì)激素、依他尼酸合用可致胃腸出血。（4）與降血糖藥（胰島素、磺酰脲類）合用可致低血糖。（5）與ACEI合用可致高血鉀。2021/3/29星期一10Anticoagulants8【常用藥物】肝素（Heparin）；低分子量肝素：依諾肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗西肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）等。2、硫酸皮膚素與硫酸軟骨素E（依賴HCⅡ）【來(lái)源與性質(zhì)】?jī)烧呔鶑V泛存在于動(dòng)物組織中。前者為糖胺聚糖，后者為酸性粘多糖?！舅幚碜饔谩繖C(jī)制：（1）刺激HCⅡ生成，促進(jìn)肝素與凝血酶的結(jié)合；（2）促進(jìn)t-PA的釋放，促進(jìn)纖維蛋白水解2021/3/29星期一11Anticoagulants9特點(diǎn)：抗凝作用<肝素類，但可增強(qiáng)肝素類的抗凝活性?！九R床應(yīng)用】

防治血栓形成3、水蛭素（hirudin）【來(lái)源與性質(zhì)】

為水蛭唾液中的蛋白抗凝成分，分子量約為7000?，F(xiàn)可采用基因重組技術(shù)獲得。【藥理作用】機(jī)制：直接抑制凝血酶→抑制纖維蛋白的聚集和凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ和血小板的激活。2021/3/29星期一12Anticoagulants10特點(diǎn)：抗血栓作用強(qiáng)而持久，但少致出血?！九R床應(yīng)用】

防治血栓形成。（二）香豆素類（Coumatrins）【體內(nèi)過(guò)程】吸收：口服吸收華法令（快而完全）>醋硝香豆素>雙香豆素（慢而不規(guī)則）。分布：血漿蛋白結(jié)合率高（>99%）消除：華法令與雙香豆素主經(jīng)肝代謝后隨尿排泄；醋硝香豆素主以原形經(jīng)腎排泄。2021/3/29星期一13Anticoagulants11【藥理作用】作用機(jī)制：抑制過(guò)氧化物還原酶→抑制肝合成有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。特點(diǎn)：①口服有效；②作用慢而持久；③僅體內(nèi)抗凝【臨床應(yīng)用】體內(nèi)抗凝：病急者可與肝素同時(shí)用，待本類藥顯效后，撤掉肝素。Fig.2021/3/29星期一14Anticoagulants12【不良反應(yīng)】1、出血：需控制凝血酶原時(shí)間為18~24s，必要時(shí)靜注大量Vit.K或輸鮮血。2、華法令可透過(guò)胎盤，影響胎兒骨骼及血液蛋白的-羧化作用，影響胎兒骨骼發(fā)育，孕婦禁用。3、罕見(jiàn)“華法令誘導(dǎo)的皮膚壞死”：多發(fā)生于用藥后3~7天?！舅幬锵嗷プ饔谩?、阿司匹林、保泰松等血漿蛋白強(qiáng)結(jié)合型藥，可使本類藥游離型藥物濃度增加，作用增強(qiáng)。2021/3/29星期一15Anticoagulants132、維生素K缺乏時(shí)，本類藥物作用增強(qiáng)。3、肝病時(shí)，凝血因子合成減少，本類藥作用增強(qiáng)。4、藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等），可加速本類藥代謝，降低其作用?！境Ｓ盟幬铩侩p香豆素（dicoumarol）；華法令（warfarin,芐丙酮香豆素）；醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）Tab.2021/3/29星期一16Anticoagulants14（三）鈣離子絡(luò)合藥枸櫞酸鈉（SodiumCitrate）【藥理作用】作用機(jī)制：絡(luò)合Ca2+特點(diǎn)：①僅適于體外抗凝；②價(jià)廉【臨床應(yīng)用】體外抗凝：保存血液、保存抗凝血標(biāo)本【不良反應(yīng)】

低血鈣：每輸入1000ml庫(kù)存血，應(yīng)加5%氯化鈣或10%葡萄糖酸鈣10ml。2021/3/29星期一17Anticoagulants15（四）促纖維蛋白溶解藥（fibrinolytics）【藥理作用】

溶解新鮮血栓。作用機(jī)制：直接或間接激活纖溶酶→纖維蛋白溶解特點(diǎn)：①既溶栓又抗凝；②易溶新鮮血栓；③易致出血【臨床應(yīng)用】急性血栓栓塞性疾?。ㄓ盟幵皆缧Ч胶茫??！境Ｓ盟幬铩縏ab.2021/3/29星期一18Anticoagulants16（五）抗血小板藥【藥理作用】基本作用：抑制血小板黏附、聚集與釋放特點(diǎn)：較少引起出血?！九R床應(yīng)用】

預(yù)防因血小板激活引起的血栓形成。【常用藥物】1、抑制血小板代謝藥；2、抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化藥；3、凝血酶抑制藥；4、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥Tab.2021/3/29星期一19第2節(jié)促凝血藥（止血藥）

Coagulants一、分類1、促有活性的凝血因子生成藥：維生素K2、凝血酶3、抗纖溶藥：氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸4、縮血管藥：NA、AD、垂體后葉素5、促血小板生成藥：酚磺乙胺二、常用促凝血藥2021/3/29星期一20Coagulants2（一）促有活性的凝血因子生成藥維生素K（VitaminK）【來(lái)源與性質(zhì)】天然品(脂溶性)：K1(植物)、K2(動(dòng)物及微生物)合成品(水溶性)：K3、K4【藥理作用】促進(jìn)肝合成有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→促進(jìn)凝血作用機(jī)制：Fig.2021/3/29星期一21Coagulants3【臨床應(yīng)用】各種維生素K缺乏引起的出血膽道阻塞、膽瘺、慢性腹瀉、新生兒或早產(chǎn)兒出血、香豆素類及水楊酸類藥物誘發(fā)的出血、久用廣譜抗生素引起的出血?！静涣挤磻?yīng)】K1：靜注過(guò)快可致面部潮紅、出汗、血壓下降、甚至虛脫，主張肌注。K3、K4：常致惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)；大量可致新生兒、早產(chǎn)兒及G-6-PD缺乏者發(fā)生急性溶血，誘發(fā)或加重黃疸。新生兒、早產(chǎn)兒禁用。2021/3/29星期一22Coagulants4（二）凝血酶（thrombin）【來(lái)源】

豬、牛血【藥理作用】1、促纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白→止血2、促上皮細(xì)胞有絲分裂→促創(chuàng)傷愈合【臨床應(yīng)用】

各種小血管、毛細(xì)血管及實(shí)質(zhì)臟器出血；創(chuàng)面出血?！静涣挤磻?yīng)】過(guò)敏2021/3/29星期一23Coagulants5（三）抗纖溶藥【藥理作用】抑制纖維蛋白溶解而止血機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原激活因子→抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶→抑制纖維蛋白溶解→止血【臨床應(yīng)用】各種纖溶亢進(jìn)性出血含纖溶酶原激活因子多的組織或器官，如子宮、卵巢、前列腺、甲狀腺、腎上腺、肺、肝、胰等出血；DIC晚期?！静涣挤磻?yīng)】

過(guò)量致血栓形成。2021/3/29星期一24Coagulants6【常用藥物】（四）促血小板生成藥酚磺乙胺（Etamsylate,止血敏,止血定,羥苯磺乙胺）【藥理作用與臨床應(yīng)用】1、促血小板生成：用于血小板減少性出血2、降低毛細(xì)血管通透性：用于毛細(xì)血管透性增加引起的出血。Tab.2021/3/29星期一25Coagulants7【不良反應(yīng)】

僅偶見(jiàn)過(guò)敏。（五）縮血管藥【藥理作用】

收縮血管→止血【臨床應(yīng)用】

血管破裂性出血?！境Ｓ盟幬铩縏ab.2021/3/29星期一26一、抗凝血藥：為一類能抑制血液凝固防止血栓形成的藥物。臨床上主要用于防治血栓栓塞性疾病。1、凝血酶抑制藥：肝素類(體內(nèi)外)；硫酸皮膚素與硫酸軟骨素E；水蛭素2、香豆素類(體內(nèi))3、鈣離子絡(luò)合藥：枸櫞酸鈉(體外)4、促纖維蛋白溶解藥

(溶栓)5、抗血小板藥：抑制血小板代謝藥；抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化藥；凝血酶抑制藥；血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥Summary2021/3/29星期一27Summary2二、促凝血藥(止血藥)：為一類能促進(jìn)生理止血過(guò)程，制止出血的藥物1、促凝血因子生成藥(Vit.K)：Vit.K缺乏出血2、凝血酶：小血管、毛細(xì)血管及實(shí)質(zhì)臟器出血3、抗纖溶藥(氨甲苯酸,氨甲環(huán)酸)：纖溶亢進(jìn)出血4、促血小板生成藥(酚磺乙胺)：血小板減少或毛細(xì)血管透性增加性出血。5、縮血管藥(NA、AD、垂體后葉素)：血管破裂性出血2021/3/29星期一28Questions1、抗凝血藥和促凝血藥各有哪些藥物?2、下列藥物過(guò)量的拮抗藥各是什么?（1）肝素;（2）香豆素類（3）鏈激酶;（4）枸櫞酸鈉

2021/3/29星期一29ToprepareLessons

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2021/3/29星期一30生理性止血過(guò)程及血凝與抗凝組織損傷血管收縮血管內(nèi)皮下膠原暴露血小板聚集并釋放PF、PL、ADPⅫ

Ⅻa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)Ⅺ

Ⅺa

ⅢⅨ

Ⅸa

(Ca2+、Ⅷ、PL）Ⅹ

ⅩaⅡ

Ⅱa(凝血酶）(Ca2+、V、PL）Ⅰ

Ⅰa(纖維蛋白)(Ⅶ、Ca2+)外源性凝血系統(tǒng)ATⅢⅨ、Ⅹ、Ⅺ、ⅫFDP纖溶酶抑肽酶纖溶酶原激活物原激活物Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ止血芳酸止血環(huán)酸SK肝素UKBack2021/3/29星期一31肝素與低分子量肝素作用機(jī)理HeparinAT-ⅢⅨa/ⅡaⅩaLMWHAT-ⅢHeparinAT-ⅢⅩa說(shuō)明：1、AT-Ⅲ為因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等含絲氨酸殘基的蛋白酶的抑制劑。肝素與之結(jié)合后，可使其活性增強(qiáng)上千倍。2、低分子量肝素對(duì)Ⅹa選擇性高，且其抗Ⅹa的活性高于肝素，故可出現(xiàn)抗凝與引起出血相分離。Back2021/3/29星期一32凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化氧化型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽氫醌型VitK無(wú)活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（末端為谷氨酸殘基）VitK環(huán)氧化物有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（末端為-羧谷氨酸殘基）香豆素類水楊酸類過(guò)氧化物還原酶-谷氨酰羧化酶香豆素類VitaminK2021/3/29星期一33常用香豆素類藥物藥物日用量(mg)t1/2(h)tpeak(h)持續(xù)時(shí)間(d)雙香豆素(dicoumarol)華法令(warfarin)醋硝香豆素(acenocoumarol)25~1505~154~1210~3010~60836~7224~4834~484~73~52~4Back2021/3/29星期一34常用促纖溶藥藥物來(lái)源主要特點(diǎn)鏈激酶(SK)尿激酶(UK)阿尼普酶(APSAC)重組葡激酶(SAK)組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液人尿及人胚腎鏈激酶與茴?；w溶酶原的復(fù)合物金葡菌人體各組織①有抗原性；②溶栓作用強(qiáng)；③間接激活纖溶酶①無(wú)抗原性；②溶栓作用弱；③直接激活纖溶酶適用于對(duì)鏈激酶過(guò)敏者①有抗原性；②能選擇性與血凝塊中纖維蛋白結(jié)合，較少引起全身纖溶活性增強(qiáng)；③作用緩慢而持久①抗原性較強(qiáng)；②對(duì)血栓中纖溶酶原親和力高①無(wú)抗原性；②能選擇性激活血栓中巳與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，較少引起全身纖溶活性增強(qiáng)；③作用強(qiáng)、快、短(需靜滴給藥)Back2021/3/29星期一35常用抗血小板藥1藥物作用機(jī)理備注阿司匹林(Aspirin)利多格雷(ridogrel)匹可托安(picotamine)雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)噻氯匹定(ticlopidine)氯吡格雷(clopidogrel)①抑制COX→減少TXA2合成；②抑制t-PA釋放→減少纖溶酶的形成→減少纖維蛋白溶解引起的血小板激活。①抑制TXA2合成酶→減少TXA2生成；②阻斷T