氨基糖苷類抗生素課件

第七章氨基糖苷類抗生素結(jié)核病結(jié)核病是青年人容易發(fā)生的一種慢性和緩發(fā)的傳染病。一年四季都可以發(fā)病，15歲到35歲的青少年是結(jié)核病的高發(fā)人群。潛伏期4～8周。其中80％發(fā)生在肺部，以肺結(jié)核(pulmonarytuberculosis)最為常見。其他部位(頸淋巴、腦膜、腹膜、腸、皮膚、骨骼)也可繼發(fā)感染。結(jié)核桿菌1943年美國土壤微生物學(xué)家S.A.瓦克斯曼的實(shí)驗(yàn)室從鏈霉菌中分離得到鏈霉素，它是繼青霉素后第二個生產(chǎn)并用于臨床的抗生素。它有抗結(jié)核桿菌的特效作用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀(jì)元。從此，結(jié)核桿菌肆虐人類生命幾千年的歷史得以有了遏制的希望。第一節(jié)概述一、氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

定義：由氨基環(huán)己醇（如鏈霉胍、2-脫氧鏈霉胺、放線菌胺）、氨基糖和糖組成的抗生素的總稱。根據(jù)氨基環(huán)醇與氨基糖的種類和結(jié)合方式分類：1,3-二氨基環(huán)醇一取代含有鏈霉胍結(jié)構(gòu)的衍生物其他常用的氨基糖苷類抗生素：1,3-二氨基環(huán)醇

4,6-二取代

2-去氧鏈霉胺為母體頭昏、視力減弱、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)。細(xì)菌核糖體30s亞基靶蛋白上S12蛋白質(zhì)中一③存在抗菌后效應(yīng)（PAE，PostAntibioticEffect）。西索米星(sisomicin) 慶大霉素(gentamicin)第三節(jié)鏈霉素的發(fā)酵生產(chǎn)工藝腸球菌、鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎（與青霉素合用）抗菌作用強(qiáng)，常首選治療常見G-菌感染。缺損致使胞膜的通透性增加，細(xì)胞內(nèi)鉀離子、腺嘌呤物理誘變劑：紫外線，γ射線，快中子，激光化學(xué)名為N-甲基-2-α-L-葡萄糖胺-(1→2)-α-L-鏈霉糖-(1→4)-鏈霉胍物理誘變劑：紫外線，γ射線，快中子，激光采用冷凍干燥法或沙土管法保存由于鏈霉素分子中含很多親水基團(tuán)（羥基和胺基），故很容易溶于水，而很難溶于有機(jī)溶劑中。如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸①為靜止期速效殺菌劑。（一）發(fā)酵液的過濾及預(yù)處理慶大霉素氨基糖苷類對聽力的損害已引起重視,我國每年新增聾啞兒3萬名左右,50%與藥物有關(guān)二發(fā)酵工藝及其控制要點(diǎn)100oC加熱10min，活性約損失一半。天然氨基糖苷類鏈霉素(streptomycin)新霉素(neomycin)卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)大觀霉素(spectinomycin)西索米星(sisomicin) 慶大霉素(gentamicin)小諾米星(micronomicin)阿司米星半合成氨基糖苷類阿米卡星 (amikacin)奈替米星(netilmicin)二、種類、來源來源：鏈霉菌或小單孢菌培養(yǎng)液中提取或以天然品為原料半合成制取而得的一類水溶性較強(qiáng)的堿性抗生素.特點(diǎn)：水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌譜廣，抗菌殺菌能力強(qiáng)，用藥方便，與β－內(nèi)酰胺類抗生素有協(xié)同作用等。小單孢菌鏈霉菌（一）、體內(nèi)過程1、吸收氨基糖苷類的極性和解離度均較大，口服很難吸收。多采用肌內(nèi)注射，吸收迅速而完全。2、分布氨基糖苷類與血漿蛋白結(jié)合率均低，多數(shù)在10%以下。其穿透力很弱，主要分布于細(xì)胞外液，在腎皮層和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液有高濃度聚積，且在內(nèi)耳外淋巴液中濃度下降很慢。不易透過血腦屏障，但能通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)三、氨基糖苷類抗生素的一般共性

抗菌相似于鏈霉素，對綠膿桿菌無效；鏈霉素游離堿為白色粉末。其中80％發(fā)生在肺部，以肺結(jié)核(pulmonarytuberculosis)最為常見。搶救：皮注腎上腺素，靜注葡萄糖酸鈣。在罐溫27℃下培養(yǎng)62～63小時。慶大霉素三、氨基糖苷類抗生素的一般共性腸球菌、鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎（與青霉素合用）除奈替米星外，也都不在腎小管重吸收。培養(yǎng)基：葡萄糖，黃豆餅粉，硫酸銨，玉米漿，磷酸鹽，碳酸鈣等?；瘜W(xué)名為N-甲基-2-α-L-葡萄糖胺-(1→2)-α-L-鏈霉糖-(1→4)-鏈霉胍1、各種需氧G-桿菌：大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、抗菌作用強(qiáng)，常首選治療常見G-菌感染。機(jī)制：Ach乙酰膽堿釋放需Ca2+，氨基苷與突觸前膜鈣（二）、抗菌作用和作用機(jī)制合用廣譜青霉素、第三代頭孢菌素或氟喹諾酮類等藥第二節(jié)鏈霉素的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)氨基糖苷類的極性和解離度均較大，口服很難吸收。3、代謝與排泄氨基糖苷類抗生素在體內(nèi)并不代謝。主要以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過。除奈替米星外，也都不在腎小管重吸收。

（二）、抗菌作用和作用機(jī)制1、各種需氧G-桿菌：大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌屬、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、志賀菌屬和枸櫞酸桿菌屬；

2、對沙門菌屬、沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、不動桿菌屬和嗜血桿菌屬也有一定抗菌作用；3、對MRSA和MRSE也有較好抗菌活性。4、鏈霉素、卡那霉素還對結(jié)核分枝桿菌有效?？咕V抗菌特點(diǎn)：①為靜止期速效殺菌劑。②對需氧菌有效，對厭氧菌無效。③存在抗菌后效應(yīng)（PAE，PostAntibioticEffect）。④首次接觸效應(yīng)（FEE，F(xiàn)irstExposureEffect）。⑤在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)。PAE：指停藥后，抗生素在機(jī)體內(nèi)的濃度低于最低抑菌濃度MIC或者被機(jī)體完全清除，細(xì)菌在一段時間內(nèi)仍處于持續(xù)受抑制狀態(tài)。FEE：細(xì)菌首次接觸抗生素時，能被迅速殺死，當(dāng)未被殺死的細(xì)菌再次或多次接觸同種抗生素時，其殺菌作用明顯降低。抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成（1）起始階段，抑制70S起始復(fù)合物的形成。（2）選擇性地與30S亞基上靶蛋白結(jié)合（如P10），使mRNA上的密碼錯譯，導(dǎo)致異常的、無功能的蛋白質(zhì)合成?？咕饔脵C(jī)制（3）阻礙終止因子（R）與核蛋白體A位結(jié)合，使已合成的肽鏈不能釋放并阻止70S核蛋白體的解離，最終造成菌體內(nèi)核蛋白體的耗竭。抑制蛋白質(zhì)合成的開始2、能破壞細(xì)菌胞漿膜的完整性通過離子吸附作用附著于細(xì)菌體表面造成胞膜缺損致使胞膜的通透性增加，細(xì)胞內(nèi)鉀離子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。

1、產(chǎn)生鈍化酶：乙?；?、腺苷化酶、磷酸化酶

2、膜通透性改變3、靶位的修飾：細(xì)菌核糖體30s亞基靶蛋白上S12蛋白質(zhì)中一個氨基酸被替代，致使對藥物的親和力降低。（三）、菌體耐藥機(jī)制用于敏感需氧G-菌所致的全身感染。如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等。（四）、臨床應(yīng)用2.合用廣譜青霉素、第三代頭孢菌素或氟喹諾酮類等藥用于敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染。3.利用該藥口服不吸收的特點(diǎn)，可以治療消化道感染，作為腸道術(shù)前準(zhǔn)備、肝昏迷用藥。4.制成外用軟膏或眼膏或沖洗液治療局部感染。5.鏈霉素、卡那霉素可作為結(jié)核治療藥物。（五）、不良反應(yīng)1、耳毒性

A、前庭神經(jīng)損傷。

頭昏、視力減弱、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)。新>卡那霉素>鏈霉素B、耳蝸聽神經(jīng)損傷耳鳴、聽力減退和永久性耳聾新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞鏈霉素氨基糖苷類對聽力的損害已引起重視,我國每年新增聾啞兒3萬名左右,50%與藥物有關(guān)2.腎毒性：

藥物經(jīng)腎排泄，主要損害近曲小管上皮細(xì)胞,一般不影響腎小球，腎皮質(zhì)濃度高，出現(xiàn)蛋白尿、血尿、腎衰。3、神經(jīng)肌肉麻痹機(jī)制：Ach乙酰膽堿釋放需Ca2+，氨基苷與突觸前膜鈣結(jié)合部位結(jié)合，抑制Ach釋放,阻滯神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)，表現(xiàn)為心肌抑制，肌肉松弛，血壓下降。通過離子吸附作用附著于細(xì)菌體表面造成胞膜其中要控制亞鐵離子的濃度，超過60ug/mL，就會產(chǎn)生毒素。阿米卡星 (amikacin)奈替米星(netilmicin)1,3-二氨基環(huán)醇多采用肌內(nèi)注射，吸收迅速而完全?；瘜W(xué)名為N-甲基-2-α-L-葡萄糖胺-(1→2)-α-L-鏈霉糖-(1→4)-鏈霉胍和嗜血桿菌屬也有一定抗菌作用；鏈霉素、卡那霉素可作為結(jié)核治療藥物。除奈替米星外，也都不在腎小管重吸收。但鏈霉素的游離堿或其鹽均易吸收空氣中的水分而潮解，潮解后含水量增加，容易分解，穩(wěn)定性顯著下降。短時間加熱，如在70oC加熱半小時，對活性無明顯影響。新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞鏈霉素慶大霉素用于敏感需氧G-菌所致的全身感染。鏈霉素、卡那霉素可作為結(jié)核治療藥物?；瘜W(xué)名為N-甲基-2-α-L-葡萄糖胺-(1→2)-α-L-鏈霉糖-(1→4)-鏈霉胍一定范圍內(nèi)鏈霉素的比旋度與鏈霉素濃度間的關(guān)系可繪制曲線，利用這種關(guān)系就能直接迅速測得鏈霉素的濃度，該法在工業(yè)生產(chǎn)控制上很有意義。1,3-二氨基環(huán)醇機(jī)制：Ach乙酰膽堿釋放需Ca2+，氨基苷與突觸前膜鈣2、對沙門菌屬、沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、不動桿菌屬結(jié)核病是青年人容易發(fā)生的一種慢性和緩發(fā)的傳染病。4、過敏反應(yīng)

藥疹、藥熱、嗜酸粒細(xì)胞增多，偶見休克，鏈霉素僅次于青霉素。

搶救：皮注腎上腺素，靜注葡萄糖酸鈣。常用氨基糖苷類抗生素鏈霉素1944年用于臨床，水溶液穩(wěn)定，保存一周。對結(jié)核菌敏感，用于各種結(jié)核病。鼠疫、兔熱?。ㄊ走x）3.腸球菌、鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎（與青霉素合用）慶大霉素

抗菌作用強(qiáng)，常首選治療常見G-菌感染。

1、廣泛用于G-菌感染，首選藥。2、抗綠膿桿菌有效，常合用梭芐西林，不混同靜滴。3、口服用于腸道感染及腸道手術(shù)前給藥。

卡那霉素

抗菌相似于鏈霉素，對綠膿桿菌無效；抗結(jié)核有效（次選）

1.用于G-菌感染，毒性和耐藥性常見，已被慶大霉素等取代。

2.常見耳毒性、腎毒性

妥布霉素1、抗綠膿桿菌作用>慶大霉素（為慶大的2-4倍）用于銅綠假單胞菌所致的感染，通常與青霉素類或頭孢類藥物合用。第二節(jié)鏈霉素的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)一、鏈霉素結(jié)構(gòu)：N-甲基葡糖胺、鏈霉糖、鏈霉胍命名：鏈霉素(AminoglycosideAntibiotics)化學(xué)名為N-甲基-2-α-L-葡萄糖胺-(1→2)-α-L-鏈霉糖-(1→4)-鏈霉胍鏈霉素游離堿為白色粉末。2-3級的種子罐培養(yǎng)，可根據(jù)發(fā)酵罐的體積和接種量來確定。其中要控制亞鐵離子的濃度，超過60ug/mL，就會產(chǎn)生毒素。頭昏、視力減弱、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)。由于鏈霉素分子中含很多親水基團(tuán)（羥基和胺基），故很容易溶于水，而很難溶于有機(jī)溶劑中。1、各種需氧G-桿菌：大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸無機(jī)元素中磷元素較為重要，一般濃度范圍在46.（3）pH值的影響及其控制一定范圍內(nèi)鏈霉素的比旋度與鏈霉素濃度間的關(guān)系可繪制曲線，利用這種關(guān)系就能直接迅速測得鏈霉素的濃度，該法在工業(yè)生產(chǎn)控制上很有意義。其大多數(shù)鹽類也是白色粉末或結(jié)晶，無臭，味微苦。3、對MRSA和MRSE也有較好抗菌活性。100oC加熱10min，活性約損失一半。用于G-菌感染，毒性和耐藥性常見，已被慶大霉素等取代。3發(fā)酵罐培養(yǎng)及控制要點(diǎn)搶救：皮注腎上腺素，靜注葡萄糖酸鈣。合用廣譜青霉素、第三代頭孢菌素或氟喹諾酮類等藥（3）pH值的影響及其控制二發(fā)酵工藝及其控制要點(diǎn)氨基糖苷類對聽力的損害已引起重視,我國每年新增聾啞兒3萬名左右,50%與藥物有關(guān)鏈霉素的作用機(jī)理

鏈霉素主要與原核細(xì)胞(如細(xì)菌)核糖體30S亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)(酶)的合成,使細(xì)菌不能正常生長或者代謝而死亡。鏈霉素用于G-菌感染，毒性和耐藥性常見，已被慶大霉素等取代。頭昏、視力減弱、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)。耳鳴、聽力減退和永久性耳聾種子質(zhì)量以菌絲的階段特征、發(fā)酵單位、菌絲黏度或者濃度、種子液色澤、和無雜菌檢查為指標(biāo)。物理誘變劑：紫外線，γ射線，快中子，激光1,3-二氨基環(huán)醇（一）鏈霉素的降解反應(yīng)⑤在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)。2、對沙門菌屬、沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、不動桿菌屬第二節(jié)鏈霉素的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)抗菌作用強(qiáng)，常首選治療常見G-菌感染。阿米卡星 (amikacin)奈替米星(netilmicin)如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸氨基糖苷類的極性和解離度均較大，口服很難吸收。染，作為腸道術(shù)前準(zhǔn)備、肝昏迷用藥?；瘜W(xué)名為N-甲基-2-α-L-葡萄糖胺-(1→2)-α-L-鏈霉糖-(1→4)-鏈霉胍（3）pH值的影響及其控制小諾米星(micronomicin)阿司米星大觀霉素(spectinomycin)（二）、抗菌作用和作用機(jī)制二、鏈霉素理化性質(zhì)1.物理性質(zhì)鏈霉素游離堿為白色粉末。其大多數(shù)鹽類也是白色粉末或結(jié)晶，無臭，味微苦。鏈霉素在中性溶液中能以三價正離子形式存在，所以可以用離子交換法進(jìn)行提取。pK=11.5pK=7.72.穩(wěn)定性鏈霉素比較穩(wěn)定，空氣和陽光對干燥粉末的影響不大。含水量為3%的成品，在室溫下放置，至少兩年無顯著變化。但鏈霉素的游離堿或其鹽均易吸收空氣中的水分而潮解，潮解后含水量增加，容易分解，穩(wěn)定性顯著下降。鏈霉素的水溶液比較穩(wěn)定，但其受pH和溫度的影響較大。短時間加熱，如在70oC加熱半小時，對活性無明顯影響。100oC加熱10min，活性約損失一半。最穩(wěn)定的pH是4.0~4.5。酸和堿都具有破壞作用可求得鏈霉素在一定溫度和pH值下的失活速率常數(shù)的對數(shù)值IgK(如250C,pH=7時的IgK為-6.0)，再由IgK和時間就可從圖求得殘存鏈霉素的百分率(如IgK為-6，放置20天的殘存率為98.4%)。雙氫鏈霉素1、廣泛用于G-菌感染，首選藥?？咕饔脧?qiáng)，常首選治療常見G-菌感染。（一）鏈霉素的降解反應(yīng)嚴(yán)格控制生產(chǎn)菌落在瓊脂斜面上的傳代次數(shù)鏈霉素在中性溶液中能以三價正離子形式存在，所以可以用離子交換法進(jìn)行提取。頭昏、視力減弱、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)。氨基糖苷類與血漿蛋白結(jié)合率均低，多數(shù)在10%以下。③存在抗菌后效應(yīng)（PAE，PostAntibioticEffect）。由于鏈霉素分子中含很多親水基團(tuán)（羥基和胺基），故很容易溶于水，而很難溶于有機(jī)溶劑中。2、對沙門菌屬、沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、不動桿菌屬鏈霉素的水溶液比較穩(wěn)定，但其受pH和溫度的影響較大。3、對MRSA和MRSE也有較好抗菌活性?？咕嗨朴阪溍顾?，對綠膿桿菌無效；用于G-菌感染，毒性和耐藥性常見，已被慶大霉素等取代。1,3-二氨基環(huán)醇由于鏈霉素分子中含很多親水基團(tuán)（羥基和胺基），故很容易溶于水，而很難溶于有機(jī)溶劑中。但鏈霉素的游離堿或其鹽均易吸收空氣中的水分而潮解，潮解后含水量增加，容易分解，穩(wěn)定性顯著下降。化學(xué)名為N-甲基-2-α-L-葡萄糖胺-(1→2)-α-L-鏈霉糖-(1→4)-鏈霉胍結(jié)核病是青年人容易發(fā)生的一種慢性和緩發(fā)的傳染病。鏈霉素主要與原核細(xì)胞(如細(xì)菌)核糖體30S亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)(酶)的合成,使細(xì)菌不能正常生長或者代謝而死亡。3.溶解度由于鏈霉素分子中含很多親水基團(tuán)（羥基和胺基），故很容易溶于水，而很難溶于有機(jī)溶劑中。鏈霉素鹽酸鹽易溶于甲醇，難溶于乙醇，而硫酸鹽即使在甲醇中也很難溶解。鏈霉素硫酸鹽的溶解度（28oC）4光學(xué)性質(zhì)

鏈霉素鹽等含有許多不對稱碳原子，故都具有旋光性。一定范圍內(nèi)鏈霉素的比旋度與鏈霉素濃度間的關(guān)系可繪制曲線，利用這種關(guān)系就能直接迅速測得鏈霉素的濃度，該法在工業(yè)生產(chǎn)控制上很有意義。4化學(xué)反應(yīng)（一）鏈霉素的降解反應(yīng)在酸性條件下：3.醛基反應(yīng)鏈霉素與芐胺反應(yīng)席夫堿沉淀第三節(jié)鏈霉素的發(fā)酵生產(chǎn)工藝一生產(chǎn)菌種二發(fā)酵工藝及其控制要點(diǎn)三提取與精制一生產(chǎn)菌種灰色鏈霉菌阿米卡星 (amikacin)奈替米星(netilmicin)鏈霉素、卡那霉素可作為結(jié)核治療藥物。頭昏、視力減弱、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)。阿米卡星 (amikacin)奈替米星(netilmicin)①為靜止期速效殺菌劑。防止菌種變異采取的措施二發(fā)酵工藝及其控制要點(diǎn)阿米卡星 (amikacin)奈替米星(netilmicin)1,3-二氨基環(huán)醇其大多數(shù)鹽類也是白色粉末或結(jié)晶，無臭，味微苦。種子質(zhì)量以菌絲的階段特征、發(fā)酵單位、菌絲黏度或者濃度、種子液色澤、和無雜菌檢查為指標(biāo)。（二）、抗菌作用和作用機(jī)制2、抗綠膿桿菌有效，常合用梭芐西林，不混同靜滴。3、口服用于腸道感染及腸道手術(shù)前給藥。100oC加熱10min，活性約損失一半。命名：鏈霉素(AminoglycosideAntibiotics)鏈霉菌菌絲生長的最適合pH值為6.二發(fā)酵工藝及其控制要點(diǎn)道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等?？咕嗨朴阪溍顾?，對綠膿桿菌無效；常用誘變劑物理誘變劑：紫外線，γ射線，快中子，激光化學(xué)誘變劑：氮芥，乙烯亞胺，亞硝酸，硫酸二乙酯、亞硝基胍等雜交育種和誘變育種高產(chǎn)耐高濃度磷酸鹽防止菌種變異采取的措施采用冷凍干燥法或沙土管法保存嚴(yán)格掌握保存生產(chǎn)菌種的條件嚴(yán)格控制生產(chǎn)菌落在瓊脂斜面上的傳代次數(shù)定期進(jìn)行純化篩選選育新菌種二發(fā)酵工藝及其控制要點(diǎn)1、斜面孢子培養(yǎng)培養(yǎng)基：葡萄糖、蛋白胨和豌豆浸汁。斜面質(zhì)量：菌落分布均勻，密度適中，顏色潔白，背面顏色為淡棕色。2、種子培養(yǎng)搖瓶種子培養(yǎng)種子質(zhì)量以菌絲的階段特征、發(fā)酵單位、菌絲黏度或者濃度、種子液色澤、和無雜菌檢查為指標(biāo)。種子擴(kuò)大培養(yǎng)2-3級的種子罐培養(yǎng)，可根據(jù)發(fā)酵罐的體積和接種量來確定。在罐溫27℃下培養(yǎng)62～63小時。1）發(fā)酵培養(yǎng)基培養(yǎng)基：葡萄糖，黃豆餅粉，硫酸銨，玉米漿，磷酸鹽，碳酸鈣等。無機(jī)元素中磷元素較為重要，一般濃度范圍在46.5-465mg/L，其他的無機(jī)離子一般不需要添加。其中要控制亞鐵離子的濃度，超過60ug/mL，就會產(chǎn)生毒素。3發(fā)酵罐培養(yǎng)及控制要點(diǎn)（1）溶解氧的影響和控制灰色鏈霉菌是高度需氧菌。因此，攪拌轉(zhuǎn)速是影響的重要因素。2）發(fā)酵條件及其控制要點(diǎn)（2）溫度的影響及其控制灰色鏈霉菌對溫度敏感。最佳發(fā)酵溫度在27-28.5℃。（3）pH值的影響及其控制鏈霉菌菌絲生長的最適合pH值為6.6-7.0，鏈霉素合成的最適合pH值6.8-7.3，,低于6.0或者高于7.5不利于發(fā)酵生產(chǎn)。（4）中間補(bǔ)料控制三、提取與精制（一）發(fā)酵液的過濾及預(yù)處理用草酸酸化至pH=3左右，直接蒸汽加熱，維持2min，冷卻，過濾，再用NaOH調(diào)pH值至6.7~7.2，得原濾液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外觀澄明pH=6.7-7.2溫度在10℃以下高價離子含量很少鏈霉素濃度為5000U/mL（二）吸附和解吸生產(chǎn)上常用的樹脂磺酸型和羧酸型1弱酸101×42弱酸101×3

合用廣譜青霉素、第三代頭孢菌素或氟喹諾酮類等藥一、鏈霉素結(jié)構(gòu)：N-甲基