藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論培訓(xùn)課件

藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論細(xì)胞一分為二子細(xì)胞為二倍體細(xì)胞一分為四子細(xì)胞為單倍體有絲分裂(mitosis)減數(shù)分裂(meiosis)2藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論世代交替

AlternationofGenerations雌雄同體雌雄異體個體發(fā)育過程中有性世代（單倍體世代）與無性世代（二倍體世代）交替出現(xiàn)的現(xiàn)象3藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論遺傳學(xué)第一定律

——分離定律遺傳性狀是由遺傳因子（hereditaryfactor）決定的，遺傳因子在細(xì)胞中成對存在（等位基因）在配子形成時，成對的因子彼此分離，結(jié)果每一配子中只含有成對因子中的一個受精時，雌雄配子以隨機而又均等的機會結(jié)合成合子，遺傳因子又恢復(fù)了成對狀態(tài)；不同的遺傳因子在個體中獨立存在，互不混淆雜合子狀態(tài)下顯示出來的性狀稱為顯性性狀（Dominantcharacter），決定該性狀的基因成為顯性基因（Dominantgene）；相對應(yīng)的性狀稱為隱性性狀（recessivecharacter），相對應(yīng)的等位基因成為隱性基因（recessivegene）4藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論遺傳學(xué)第二定律

——自由組合定律兩對或兩對以上的等位基因在雜合狀態(tài)時，保持其獨立性，互不混淆形成配子時，等位基因各自獨立地分離，分別進(jìn)入到不同的子細(xì)胞中去；非等位基因之間則自由組合5藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論連鎖互換定律連鎖和互換是生物界普遍存在的遺傳規(guī)律在生殖細(xì)胞形成時，位于同一染色體上的基因作為一個單位傳遞的現(xiàn)象稱為連鎖（linkage）（不符合第二定律）在生殖細(xì)胞形成時（減數(shù)分裂四分體期），同源染色體上的各對等位基因之間的交換現(xiàn)象稱為互換（crossing-over）兩對等位基因相距越遠(yuǎn)，發(fā)生交換的機會越大，即交換率越高；反之，相距越近，交換率越低。因此，交換率可用來反映同一染色體上兩個基因之間的相對距離。以基因重組率為1%時兩個基因間的距離記作1厘摩（centimorgan，cM）連鎖群（linkagegroup）：位于同一染色體上的基因彼此間相互連鎖構(gòu)成一個連鎖群。一種生物所具有的連鎖群的數(shù)目與其生殖細(xì)胞中的染色體數(shù)目相當(dāng)四分體6藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論遺傳方式常染色體(autosome)連鎖遺傳常染色體顯性遺傳(AD)常染色體隱性遺傳(AR)性染色體(sex-chromosome)連鎖遺傳X染色體連鎖隱性遺傳(XR)X染色體連鎖顯性遺傳(XD)Y染色體連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)7藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論常染色體顯性遺傳(AD)假性軟骨發(fā)育不全連代遺傳患者雙親必有一人為患者雙親無病，兒女無病8藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論常染色體隱性遺傳(AR)白化病先天性聾啞高度近視苯丙酮尿癥鐮狀細(xì)胞貧血病隔代遺傳患者雙親表型正常，為攜帶者患者同胞中有1/4幾率患病9藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論X染色體連鎖隱性遺傳(XR)紅綠色盲、血友病A男性患者多于女性交叉遺傳女性多為攜帶者10藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論X染色體連鎖顯性遺傳(XD)女性患者多于男性，且病情輕連代遺傳男性患者的女兒患病，兒子正常女性患者的子女各1/2發(fā)病抗維生素D性佝僂病11藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論Y染色體連鎖遺傳

(Y-linkedInheritance)外耳多毛癥12藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論完全顯性：AA與Aa表型相同不完全顯性（半顯性）：Aa表型介于AA與aa之間不規(guī)則顯性（外顯不全）：Aa有時不表現(xiàn)癥狀，如多指癥外顯率表現(xiàn)度共顯性：AB時，A與B的性狀同時出現(xiàn)復(fù)等位基因：ABO血型（IA、IB和i三個基因）延遲顯性：Aa發(fā)育到一定年齡時才表現(xiàn)癥狀遺傳性舞蹈?。?0歲以后發(fā)病家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉：35歲以后發(fā)展成結(jié)腸癌顯性遺傳雜合子13藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論基因的功能14藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論基因的化學(xué)本質(zhì)——DNA片段15藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論斷裂基因(splitgene)的結(jié)構(gòu)編碼序列非編碼序列16藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論基因的調(diào)控乳糖操縱子（LacOperon）17藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論三聯(lián)密碼(Codon)起始密碼：AUG，在中間為蛋氨酸終止密碼：UAA，UGA，UAGDNA中無U，4個堿基為A-G-T-CRNA中無T，4個堿基為A-G-U-C轉(zhuǎn)錄時，A與U配對18藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論基因突變(GeneMutation)堿基替換(basesubstitution)同義突變(samesensemutation)DNAGCG→GCA，mRNACGC→CGU，精氨酸錯義突變(missensemutation)DNATTT→TGT，mRNAAAA(賴氨酸)→ACA(蘇氨酸)無義突變(nonsensemutation)DNAATG→ATT，mRNAUAC(酪氨酸)→UAA(終止密碼)終止密碼突變(terminationcodonmutation)終止密碼→任何一個有意義的密碼，肽鏈延長移碼突變(frameshiftmutation)肽鏈延長（堿基或密碼插入）或縮短（丟失）19藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論基因突變的影響無突變同義非同義編碼區(qū)mRNA剪接控制區(qū)啟動子區(qū)非編碼區(qū)20藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論基因組(Genome)基因組(Genome)生物成熟生殖細(xì)胞（單倍體細(xì)胞）內(nèi)貯存遺傳信息所有DNA的總和核基因組：存在于細(xì)胞核內(nèi)細(xì)胞器基因組：存在于細(xì)胞器（線粒體或葉綠體）內(nèi)基因組學(xué)(Genomics)研究基因組的科學(xué)，即從整個基因組層次來研究某一物種的所有基因的結(jié)構(gòu)與功能，以及所有物種細(xì)胞的基因組在機構(gòu)和功能上的異同結(jié)構(gòu)基因組學(xué)、功能基因組學(xué)、比較基因組學(xué)21藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論人類基因組計劃

HumanGenomeProject,HGP

（1990-2003）22藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論人類基因組計劃

HumanGenomeProject,HGP作者：274名文章長度：48頁作者單位：14個1CeleraGenomics（258）2GenetixXpress,Australia（1）3UniversityofCalifornia（1）4PennStateUniversity（1）5CaseWesternReserveUniversity（1）6JohnsHopkinsUniversity（1）7RockefellerUniversity（2）8NewEnglandBioLabs（1）9CaliforniaInstituteofTechnology（1）10YaleUniversity（1）11AppliedBiosystems（1）12TheInstituteforGenomicResearch（2）13Bar-IlanUniversity,Israel（1）14UniversitatPompeuFabra,Spain（2）23藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論人類基因組24藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論人類基因組計劃完成的意義開創(chuàng)了人類生命科學(xué)的新紀(jì)元歷史性地改變了我們的許多觀念人類并不是生物界的中心一個基因不只編碼一種蛋白質(zhì)，平均一個基因編碼兩種蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)是生命活動的最小單位改變科學(xué)家科學(xué)研究的方式——生物信息學(xué)開創(chuàng)醫(yī)學(xué)個體化治療的新時代極大地推動新藥的開發(fā)26藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論人類基因組計劃

在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用制藥藥物篩選生理、病理學(xué)新研究途徑的開辟基因治療(Genetherapy)與個體化治療(Individualizedtherapy)工業(yè)計算機與基因芯片(Genechip)學(xué)科的豐富與發(fā)展基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)(transcriptomics)藥物基因組學(xué)生物信息學(xué)(bioinformatics)HGP徽標(biāo)27藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論群體遺傳學(xué)基本概念群體(population)在一定空間內(nèi)，可以相互交配，并隨著世代進(jìn)行基因交換的許多同種個體的集群群體中基因的行為是以Mendel定律為基礎(chǔ)的，所以稱為Mendel群體Mendel群體大可為一個物種，小可為物種的一個“品種”或“民族”基因庫(genepool)一個群體內(nèi)所包含的全部基因遺傳結(jié)構(gòu)(geneticconstitution)群體中各種基因頻率以及由不同交配體制所帶來的各種基因型在數(shù)量上的分布，即用基因頻率和基因型頻率來表達(dá)群體的遺傳組成隨機交配(randommating)Mendel群體中兩性個體之間有同樣機會進(jìn)行交配各種類型的個體間交配的頻率完全取決于自身頻率的大小，而不受其他因素的影響28藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論基因頻率與基因型頻率基因型頻率(genotypefrequency)一個群體中某一基因型的個體占群體中全部個體的比率若等位基因由2個基因組成時，具有3種基因型：A1A1——A1A2——A2A2若等位基因由3個或3個以上基因組成時（復(fù)等位基因），具有6種以上基因型同一座位所有基因型頻率之和等于1基因頻率(genefrequency)一個群體中某類等位基因的數(shù)量占該基因位點上全部等位基因的比率基因頻率＝純合基因型頻率＋1/2雜合基因型頻率29藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論A1A2A1A1A2A2pA1＋pA2＝1 A1A1＋A1A2＋A2A2＝1p＝A1A1＋1/2(A1A2)q＝A2A2＋1/2(A1A2)30藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論群體的遺傳平衡定律

——Hardy-Weinberg定律在隨機交配的大群體中，若沒有基因突變、選擇、遷移、遺傳漂變等因素的作用，群體的基因頻率將代代相傳，保持不變無論群體起始基因型頻率如何，經(jīng)過一代隨機交配后便成為遺傳平衡群體，符合下列公式：

(p＋q)2＝p2(A1A1)＋2pq(A1A2)＋q2(A2A2)繼續(xù)保持上述理想條件，基因型頻率將保持為上述平衡狀態(tài)而不會改變31藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論平衡定律的應(yīng)用判斷群體是否平衡實際觀察值與理論值一致 AA＝0.64；Aa＝0.32；aa＝0.04

p＝(AA)1/2＝0.8；q＝(aa)1/2＝0.2實際觀察值與理論值不一致 共1050人；AA＝410；Aa＝500；aa＝140 p＝410/1050+1/2×500/1050＝0.63 q＝140/1050+1/2×500/1050＝0.37理論值：AA＝416.75；Aa＝489.51；aa＝143.75 χ2＝0.431，p＝50％～70％＞0.05，平衡群體32藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論平衡定律的應(yīng)用推算群體的基因頻率和基因型頻率AR：隱性等位基因頻率及其攜帶者頻率

基因頻率q＝(群體發(fā)病率)1/2；攜帶者Aa頻率＝2pq

PKU為AR，群體發(fā)病率0.0001 致病基因頻率q＝(0.0001)1/2＝0.01

攜帶者頻率2pq＝2×0.99×0.01≈0.02

攜帶者的頻率約為致病基因頻率的2倍AD：顯性等位基因頻率及其雜合患者頻率 顯性等位基因頻率p很低，所以p2可忽略不計 患者中雜合患者的比例＝2pq/(p2＋2pq)≈1 患者均為雜合體，雜合患者頻率2pq≈2p＝發(fā)病率p≈1/2×發(fā)病率33藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論平衡定律的擴展復(fù)等位基因的遺傳平衡(p＋q＋r)2＝p2＋q2＋r2＋2pq＋2pr＋2qr＝1 IAIAIBIBiiIAIBIAiIBi ABOABAB r＝O1/2 p＝1－(q＋r)＝1－((q＋r)2)1/2 ＝1－(q2＋2qr＋r2)1/2=1－(B＋O)1/2 q＝1－(A＋O)1/234藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論平衡定律的擴展X連鎖基因的遺傳平衡平衡時 女性XAXA:XAXa:XaXa＝p2:2pq:q2 男性XAy:Xay＝p:qX連鎖顯性：p很低，q≈1 男性患者:女性患者＝p/(p2＋2pq)≈1/2

女性患者是男性的2倍X連鎖隱性：q很小，p≈1

男性患者:女性患者＝q/q2＝1/q

男性患者遠(yuǎn)多于女性患者 女性攜帶者＝2pq≈2q，為男性患者的2倍 男性發(fā)病率即為致病基因的頻率35藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論多基因遺傳質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀質(zhì)量性狀：單基因控制，變異不連續(xù)數(shù)量性狀：多基因控制，變異連續(xù)主效基因(majorGene)與微效基因(minorGene)兩對以上的等位基因控制，遺傳方式仍按Mendel方式進(jìn)行彼此之間為共顯性大多數(shù)基因?qū)π誀畹男纬尚?yīng)是微小的，但具有基因累加作用，可形成一個明顯的性狀，其中起主導(dǎo)作用的基因稱為主效基因多基因遺傳受環(huán)境因素的影響較大，遺傳因素和環(huán)境因素協(xié)同作用而形成一種性狀身高、血壓、智商36藥物遺傳學(xué)講義遺傳理論多基