藥物化學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥

藥物化學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥第1頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入近似睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時引起睡眠。

簡介

分類苯并二氮?類：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類（自學(xué)）：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮氮?類GABAA受體激動劑：唑吡坦，等第2頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月一、苯并二氮?類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮?類藥物占據(jù)苯二氮?受體時，則GABA就更易打開Cl-通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。第3頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)－氨基丁酸（GABA）作用于GABA受體（配體依賴性Cl-通道），使與其偶聯(lián)的Cl-通道開放頻率增高，Cl-進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制苯二氮卓受體與GABA受體復(fù)合當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，促進(jìn)GABA與其受體的結(jié)合，使Cl-通道開放的頻率增加，產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。第5頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月代表藥物：地西泮－偶然獲得的創(chuàng)新藥物苯并庚氧二嗪喹唑啉N-氧化物氯氮?（氯眠寧）

地西泮

diazepam（Roche的目標(biāo)化合物）（反應(yīng)的主要產(chǎn)物無活性）（反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性）（結(jié)構(gòu)簡化產(chǎn)物）第6頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月第一個苯并二氮卓類藥物是偶然發(fā)現(xiàn)的，原計劃合成苯并庚氧二嗪，得到的化合物沒有安定活性，于是中止了此項目，兩年后清理儀器時，發(fā)現(xiàn)燒瓶中的結(jié)晶，于是將其送去作藥理試驗，意外發(fā)現(xiàn)有明顯的安定作用，再進(jìn)一步根據(jù)反應(yīng)條件推導(dǎo)其結(jié)構(gòu)。第7頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月地西泮的水解特點(diǎn)：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4，5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。第8頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月地西泮的體內(nèi)代謝過程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

第9頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月地西泮的合成地西泮第10頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月其他本類藥物氟西泮(flurazepam)勞拉西泮(lorazepam)硝西泮(nitrazepam)氟硝西泮(flunitrazepam)溴替唑侖（brotizolam）三唑侖（triazolam）艾司唑侖（estazolam）阿普唑侖（alprazolam）第11頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月構(gòu)效關(guān)系以長鏈烴基取代,可延長作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。4，5雙鍵被飽和或駢入四氫惡唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其他基團(tuán)替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團(tuán)，如氟，可明顯增強(qiáng)活性。7-位引入吸電子基團(tuán)，如硝基，可使水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，可明顯增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)（左環(huán)）被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。第12頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物（自學(xué)）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代第13頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium第14頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡巴比妥酸

單內(nèi)酰亞胺

雙內(nèi)酰亞胺

三內(nèi)酰亞胺第15頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。第16頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：水解性：酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。須制成粉針劑，臨用時溶解。第17頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能；使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降；產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：催眠藥；治療癲癇大發(fā)作。第18頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法第19頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性。第20頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)作用時間長短----藥物的體內(nèi)代謝速度第21頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)不同取代生成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)（1）解離常數(shù)（2）脂水分配系數(shù)作用時間長短----藥物的體內(nèi)代謝速度第22頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物藥物的分子和離子形式：藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用第23頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物解離度與藥效的關(guān)系：在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢第24頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物巴比妥酸無活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第25頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快第26頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物藥物作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系：保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂透過細(xì)胞膜第27頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物脂水分配系數(shù)：脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇第28頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續(xù)作用時間：易代謝：藥物作用