藥物化學(xué)CJ-11-抗生素詳解課件

第11章抗生素Antibiotics2概述

1.抗生素定義

2.抗生素特點(diǎn)

3.抗生素作用

4.抗生素作用機(jī)制

5.抗生素分類3概述1、定義：抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。2、特點(diǎn)：由生物體產(chǎn)生或人工合成低濃度有機(jī)物質(zhì)對他種生物體有抑制作用Antibiotics43、作用抗菌：真菌、細(xì)菌抗腫瘤：博來霉素治療皮膚癌抗寄生蟲：巴龍霉素（氨基糖甙類）治療阿米巴痢疾心腦血管疾病：兩性霉素B具有降膽固醇作用他汀類美伐他汀——桔青霉菌中產(chǎn)生刺激植物生長：赤霉素概述54、作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁

干擾核酸的復(fù)制作用細(xì)菌細(xì)胞膜作用機(jī)制干擾蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類/四環(huán)素類利福霉素/博來霉素β-內(nèi)酰胺類多烯類、多粘菌素概述65、分類按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)概述β-內(nèi)酰胺類

四環(huán)素類氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)酯類其它類7第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)

8發(fā)現(xiàn)第一個(gè)用于臨床的抗生素由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個(gè)現(xiàn)象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒有忽視觀察。

A.Flemingβ-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)

9β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)

結(jié)構(gòu)確認(rèn)英國女科學(xué)家霍吉肯（DorothyHodgkin）用X-射線方法確證青霉素等的分子結(jié)構(gòu)獲得1964年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)其發(fā)現(xiàn)為通過修飾天然產(chǎn)物和全合成改進(jìn)的抗生素奠定了基礎(chǔ)。10β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotics)

發(fā)展青霉素開創(chuàng)抗生素藥物新紀(jì)元1940s-1960s天然抗生素開發(fā)高潮，許多至今使用1960s開始開發(fā)更具優(yōu)勢的半合成抗生素11

β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)特征

指分子中含有由四個(gè)原子組成β-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)

-和細(xì)菌作用時(shí)，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生酰化作用

抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

分子張力比較大

-使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)，導(dǎo)致失活αβ12

β-內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素Cephalosporins

頭孢菌素類Penicillins

青霉素類非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素

13

β-內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素Cephalosporins

頭孢菌素類Penicillins

青霉素類非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素

14青霉素類Penicillins

Benzylpenicillin青霉素G

又名芐青霉素，盤尼西林用發(fā)酵的方法進(jìn)行制備臨床上常用其鈉鹽或鉀鹽（粉針劑）治療G+菌感染的首選藥物NaturalPenicillins

15NaturalPenicillins

注射給藥之前還要做皮試反應(yīng)？為什么青霉素G鉀鹽必須做成粉針劑型？

為什么青霉素Ｇ不可口服？青霉素類Penicillins

16青霉素G的結(jié)構(gòu)特征氫化噻唑環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)2位羧基α-位酰胺側(cè)鏈結(jié)構(gòu)組成抗菌活性必須基團(tuán)17青霉素G的結(jié)構(gòu)特征立體化學(xué)母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)并合而成稠合環(huán)不共平面沿著C-5和N-1軸折疊母核三個(gè)手性中心

2S、5R、6R活性必須RRS18青霉素G的結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特點(diǎn)母核β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成

二個(gè)環(huán)的張力都比較大環(huán)中羰基和氮的孤對電子不能共軛易受親核或親電試劑進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂

191對強(qiáng)酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解2對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排3堿性或酶，水解4生產(chǎn)、貯存、使用過程，開環(huán)聚合青霉素G的化學(xué)性質(zhì)青霉素分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定20對強(qiáng)酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)21對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排青霉素G的化學(xué)性質(zhì)22對強(qiáng)酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排青霉素G的化學(xué)性質(zhì)胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解失去活性所以不能經(jīng)口服給藥

對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排23對堿不穩(wěn)定，水解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)在堿性條件下，堿性基團(tuán)向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸，青霉酸加熱時(shí)易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進(jìn)一步分解生成青霉胺和青霉醛。所以青霉素G鉀鹽必須做成粉針劑型24對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，水解青霉素G的化學(xué)性質(zhì)在β-內(nèi)酰胺酶的作用下，酶中親核性基團(tuán)向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸。所以易產(chǎn)生耐藥性25生產(chǎn)、貯存、使用過程，開環(huán)聚合青霉噻唑聚合物青霉素G的化學(xué)性質(zhì)引入雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物內(nèi)源性過敏原聚合程度越高，過敏反應(yīng)越強(qiáng)嚴(yán)重時(shí)會導(dǎo)致死亡在臨床應(yīng)用中需嚴(yán)格按要求進(jìn)行皮試后再使用26優(yōu)點(diǎn)：安全、價(jià)廉、療效確切，臨床仍在大量使用

缺點(diǎn)：對酸堿不穩(wěn)定耐藥性過敏反應(yīng)：雜質(zhì)抗菌譜比較狹窄

對G+效果比對G-的效果好如何解決？青霉素G小結(jié)27Semi-syntheticAntibiotics不耐酸耐酸的青霉素不耐酶耐酶的青霉素窄譜廣譜的青霉素

如何改善青霉素Ｇ，獲得

、

、的半合成青霉素？耐酸耐酶廣譜282、Semi-syntheticAntibiotics耐酸的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素29耐酸青霉素：6位酰胺側(cè)鏈α位碳原子有吸電性取代基

引入電負(fù)性的O，誘導(dǎo)效應(yīng)，阻礙羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移增加對酸的穩(wěn)定性，Designprincipleof

acid-resistantPenicillins青霉素V可口服30Designprincipleofenzyme-resistant

Penicillins青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一是細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶使青霉素發(fā)生分解而失效。通過改變6位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團(tuán)，可以阻止青霉素和β-內(nèi)酰胺酶的活性中心作用，同時(shí)可以限制側(cè)鏈的單鍵旋轉(zhuǎn)，迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型，降低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性保護(hù)了分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)。31耐酶：側(cè)鏈引入空間位阻較大基團(tuán)甲氧西林：有較大空間位阻，阻礙化合物與酶活性中心結(jié)合

萘夫西林：Designprincipleofenzyme-resistantPenicillins32Designprincipleofbroad-spectrum

Penicillins青霉素N

對G+菌的作用低于青霉素G，但卻對G-菌卻顯示較強(qiáng)的抑制作用。分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性。廣譜：側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團(tuán)33氨芐西林為第一個(gè)廣譜青霉素，對G+菌、G-菌都有較強(qiáng)抑制作用。口服吸收差，羧基酯化，制成前藥，改善吸收效果Ampicillin氨芐西林

匹氨西林PivampicillinDesignprincipleofbroad-spectrum

Penicillins廣譜：側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團(tuán)34Amoxicillin

阿莫西林對酸穩(wěn)定，口服吸收好。其的抗菌譜和氨芐西林相同，臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。（羥氨芐西林）Designprincipleofbroad-spectrum

Penicillins廣譜：側(cè)鏈引入NH2，COOH，SO3H等親水性基團(tuán)35在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時(shí)，由于能迅速穿透多種G-菌的細(xì)胞膜，作用強(qiáng)而迅速，抗菌譜更廣，對綠膿桿菌的作用增強(qiáng)。Piperacillin

哌拉西林將—NH2

酰化擴(kuò)大抗菌譜Designprincipleofbroad-spectrum

Penicillins363、青霉素的構(gòu)效關(guān)系374、半合成青霉素的合成

Semi-syntheticmethodsforPenicillins6-APA是半合成青霉素的主要中間體。以PenicillinG為原料，在偏堿性條件下經(jīng)青霉素酰化酶進(jìn)行酶解而得。6-氨基青霉烷酸6-APA386-APA是半合成青霉素的主要中間體青霉素酰胺酶/大腸桿菌酰胺酶酶裂解

PG

6-APA

（6-氨基青霉烷酸）4、半合成青霉素的合成

Semi-syntheticmethodsforPenicillins39

(1)酰氯法

(2)酸酐法(3)DCC法(4)固相酶法得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合40二、頭孢菌素類Cephalosporins1、NaturalCephalosporins2、Semi-syntheticCephalosporins3、SARofCephalosporins4、Semi-syntheticmethodsforCephalosporins411、NaturalCephalosporins

頭孢菌素C

CephalosporinC頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成。穩(wěn)定性“四元環(huán)駢六元環(huán)”稠合體系環(huán)張力比青霉素小環(huán)結(jié)構(gòu)中C-2與C-3雙鍵與N-1未共用電子對共軛比青霉素更穩(wěn)定

421、NaturalCephalosporins

頭孢菌素C

抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性遠(yuǎn)低于其半合成頭孢菌素，所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。CephalosporinC43C-３位乙酰氧基引起活性降低較好的離去基團(tuán)C-2,3間的雙鍵及β-內(nèi)酰胺環(huán)成較大的共軛體系易接受親核試劑對β-內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻C-3位乙酰氧基帶負(fù)電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)Cephalosporins失活

1、NaturalCephalosporins442、Semi-syntheticCephalosporins7位酰胺基取代基:抗菌譜的決定基團(tuán)，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜,提高抗菌活性，增加對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。7位氫原子:以甲氧基取代可增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。環(huán)中的S原子:影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。3位取代基:提高抗菌活性，影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)。改造部位45半合成Cephalosporins衍生物分類46耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐藥肺炎鏈球菌感染常見的革蘭氏陰性菌感染2010年10月29日美國FDA批準(zhǔn)五代頭孢——頭孢洛林酯Ceftarolinefosamil47對G+作用強(qiáng)，對G-的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。FirstgenerationofSemi-synthetic

Cephalosporins頭孢氨芐Cefalexin口服吸收好，對G＋菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療。先鋒霉素Ⅳ48

在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一代頭孢菌素沒有明顯的區(qū)別，對G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而對G-的作用較第一代強(qiáng)。對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。

SecondgenerationofSemi-syntheticCephalosporins

頭孢呋辛Cefuroxime49第三代頭孢菌素側(cè)鏈結(jié)構(gòu)特征2-氨基噻唑-α-甲氧肟基由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性。第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，對革蘭氏陰性菌的作用活性強(qiáng)，但對革蘭氏陽性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強(qiáng)。ThirdgenerationofSemi-syntheticCephalosporins50頭孢噻肟

CefotaximeThirdgenerationofSemi-syntheticCephalosporins耐酶、廣譜甲氧肟基對β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力51

頭孢曲松Ceftriaxone

頭孢他啶Ceftazidime頭孢克肟Cefixime頭孢曲松的抗菌譜和頭孢克肟相似，需注射給藥。頭孢他啶對G-菌的作用突出，對綠膿桿菌的作用比其它抗生素強(qiáng)。頭孢克肟對β-內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服。2、Semi-syntheticCephalosporins523位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對細(xì)胞膜的穿透力，具有較強(qiáng)的抗菌活性頭孢匹羅FourthgenerationofSemi-syntheticCephalosporins533、半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系544、Semi-syntheticmethodsforCephalosporins7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）是半合成頭孢菌素的關(guān)鍵原料。

7-ACA7-ADCA得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素類似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，進(jìn)行半合成頭孢菌素的制備和生產(chǎn)。55例：頭孢氨芐的合成4、Semi-syntheticmethodsforCephalosporins56三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑Nonclassicalβ-LactamAntibioticsandβ-LactamaseInhibitors57非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素1、碳青霉烯2、氧青霉烷3、青霉烷砜類4、單環(huán)β?內(nèi)酰胺抗生素亞胺培南克拉維酸舒巴坦氨曲南β?內(nèi)酰胺酶抑制劑581、碳青霉烯類（Carbapenems）

沙納霉素(硫霉素）Thienamycin抗菌譜較廣，抗菌作用強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶也有較強(qiáng)的抑制作用。缺點(diǎn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，且在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶的降解。59亞胺培南Imipenem為沙納霉素的氨基上亞胺甲基取代的衍生物，化學(xué)穩(wěn)定性增加，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定?？咕钚院鸵置缸饔镁壬臣{霉素強(qiáng)，尤其對脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。1、碳青霉烯類（Carbapenems）

602、氧青霉素類

克拉維酸

ClavulanicAcid

第一個(gè)用于臨床的β--內(nèi)酰胺酶抑制劑。單獨(dú)使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱為奧格門汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。氫化異噁唑環(huán)613、青霉烷砜類舒巴坦

Sulbactam為不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抑酶活性比克拉維酸稍差。與氨芐西林合用時(shí)，能顯著提高抗菌活性。但不太穩(wěn)定，極易破壞失效。62互聯(lián)體前藥-舒它西林雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物舒巴坦口服吸收少Ampicillin與Sulbactam1：1以次甲基相連形成口服后迅速吸收非特定酯酶的作用水解較高的血清濃度的Ampicillin和Sulbactam氨芐西林舒巴坦634、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

氨曲南Aztreonam改變了人們認(rèn)為β-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個(gè)環(huán)駢合就沒有抗菌活性的觀點(diǎn)在N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基團(tuán)有利于β-內(nèi)酰胺環(huán)打開C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性在C-3上加入一個(gè)非天然的氨噻唑基64

氨曲南Aztreonam

對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；耐受性好，副作用發(fā)生機(jī)會少。

未發(fā)生過敏性反應(yīng)，而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生交叉性過敏反應(yīng)。能透過血腦屏障副反應(yīng)少4、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類65小結(jié)重點(diǎn)藥物青霉素、頭孢氨芐、克拉維酸半合成青霉素和半合成頭孢菌素改造方法、分類特點(diǎn)6-APA、7-ADCA、合成β-內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)特征和構(gòu)效關(guān)系

β-內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑增效的原理661、抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類？各舉一例藥物。2、為什么青霉素G不能口服？而青霉素V卻可以口服？為什么青霉素G的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑型？3、簡述尋找耐酸、耐酶、廣譜青霉素的研究方法。思考題67TetracyclineAntibiotics四、四環(huán)素類抗生素68苯并蒽環(huán)結(jié)構(gòu),C-4為α結(jié)構(gòu),由放線菌產(chǎn)生,天然TetracyclineAntibiotics具有易產(chǎn)生耐藥性，化學(xué)結(jié)構(gòu)在酸、堿條件下不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。

NaturalTetracyclineAntibiotics自學(xué)69理化性質(zhì)1酸堿性2穩(wěn)定性–酸性消除–酸性異構(gòu)化-二甲氨基–堿性異構(gòu)化-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)3和金屬離子的反應(yīng)自學(xué)70抗菌譜各種G+和G-菌引起的感染不足之處細(xì)菌對這類抗生素耐藥現(xiàn)象比較嚴(yán)重毒副作用較多臨床應(yīng)用受到一定的限制NaturalTetracyclineAntibiotics自學(xué)71五、氨基糖甙類抗生素(AmiaoglycosideAatibiotics)72AminoglycosideAntibiotics的類型

按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為4類：鏈霉素卡那霉素類慶大霉素類新霉素73氨基糖甙類抗生素結(jié)構(gòu)特征

苷元：1，3二氨基肌醇糖：氨基糖

鏈霉素Streptomycin

鏈霉胍鏈霉糖N－甲基-L-葡萄糖胺鏈霉胺74AminoglycosideAntibiotics的共性性質(zhì)：

氨基糖與氨基醇形成的苷，呈堿性；含有多個(gè)羥基，水溶性較高，須注射給藥；作用特點(diǎn)：

毒性大。除腎毒性外，對第八對腦神經(jīng)有毒性而引起失聰?？咕V廣。對耐酸性結(jié)核分枝桿菌也有抑制作用

抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。易產(chǎn)生耐藥性（三種鈍化酶）75六、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideAntibiotics

76結(jié)構(gòu)特征分子中含有一個(gè)14元或16元環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性的苷。

化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解，遇堿內(nèi)酯環(huán)則易破裂，在體內(nèi)也易被酶分解毒性較低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。作用機(jī)理為抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。MacrolideAntibiotics的共性77組分通常指ErythromycinA雜質(zhì)組分B和CC的活性較弱，只為A的1/5，而毒性則為5倍，B活性低毒性大

紅霉素Erythromycin

MacrolideAntibiotics代表藥物78堿性甙紅霉內(nèi)酯環(huán)14原子大環(huán)

–無雙鍵

–偶數(shù)碳上有六個(gè)甲基

–9位羰基

–C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個(gè)羥基

C-3與去氧氨基糖相連

C-5與克拉定糖連結(jié)

紅霉素Erythromycin紅霉內(nèi)酯環(huán)

去氧氨基糖克拉定糖MacrolideAntibiotics代表藥物79克拉定糖

紅霉素Erythromycin

對G+有很強(qiáng)的抗菌作用對G-百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效–而對大多數(shù)腸道G-桿菌則無活性耐青霉素的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物MacrolideAntibiotics代表藥物80不穩(wěn)定性多個(gè)羥基及9位羰基在酸性條件下不穩(wěn)定易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合紅霉素水溶性小，只能口服，但在胃酸中不穩(wěn)定，易分解迅速失去