液體制劑專題知識講座培訓(xùn)課件

第一節(jié)概述液體制劑

采用溶解、膠溶、乳化、混懸等分散方法將藥物以離子、分子、膠粒、液滴或微粒狀態(tài)分散在適宜分散介質(zhì)中制成的液體分散體系。7/20/20231液體制劑專題知識講座一、液體制劑的特點(diǎn)1.優(yōu)點(diǎn)①分散度大，吸收快，發(fā)揮藥效迅速；②能減少某些藥物的刺激性；③提高藥物的生物利用度。2.缺點(diǎn)①易引起藥物的化學(xué)降解，使藥效降低甚至失效；②體積較大，攜帶、運(yùn)輸、貯存不方便；③水性液體制劑容易霉變，需加入防腐劑；④非均勻性液體制劑，物理穩(wěn)定性差。7/20/20232液體制劑專題知識講座二、液體制劑的質(zhì)量要求1.均相液體制劑應(yīng)是澄明溶液；2.非均相液體制劑藥物粒子應(yīng)分散均勻，3.口服口感適宜，外用應(yīng)無刺激性；4.保存和使用過程不應(yīng)發(fā)生霉變。7/20/20233液體制劑專題知識講座三、液體制劑的分類1.均相液體制劑2.非均相液體制劑7/20/20234液體制劑專題知識講座1.均相液體制劑均勻分散體系，外觀上澄明。⑴低分子溶液劑（溶液劑）：由低分子藥物以分子或離子分散在分散介質(zhì)中形成的液體制劑。⑵高分子溶液劑：由高分子化合物以分子形式分散在分散介質(zhì)中形成的液體制劑。7/20/20235液體制劑專題知識講座2.非均相液體制劑多相分散體系，是一種不穩(wěn)定的分散體系。⑴溶膠劑（疏水膠體溶液）⑵混懸劑

不溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中形成的不均勻分散體系。⑶乳劑

不溶性液體藥物以液滴狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中形成的不均勻分散體系。7/20/20236液體制劑專題知識講座第二節(jié)液體制劑的溶劑液體制劑的溶劑溶液劑——溶劑；溶膠劑、混懸劑、乳劑——分散劑或分散介質(zhì)。7/20/20237液體制劑專題知識講座一、液體制劑優(yōu)良溶劑的條件①對藥物應(yīng)具有較好的溶解性和分散性；②化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物或附加劑發(fā)生反應(yīng)；③不應(yīng)影響藥效的發(fā)揮和含量測定；④毒性應(yīng)小、無刺激性、無不適的臭味。7/20/20238液體制劑專題知識講座二、液體制劑常用溶劑㈠極性溶劑㈡半極性溶劑㈢非極性溶劑7/20/20239液體制劑專題知識講座㈠極性溶劑1.水2.甘油3.二甲基亞砜(DMSO)

7/20/202310液體制劑專題知識講座1.水⑴無藥理作用；⑵能與乙醇、甘油、丙二醇等溶劑任意比例混合；⑶溶解絕大多數(shù)的無機(jī)鹽類和有機(jī)藥物;⑷制劑中藥物不易穩(wěn)定，容易產(chǎn)生霉變，不宜長久儲存。7/20/202311液體制劑專題知識講座2.甘油⑴味甜，毒性??；⑵對硼酸、鞣質(zhì)、苯酚等藥物的溶解性特佳；⑶對皮膚有保濕、滋潤、延長局部藥效、緩和刺激性等作用，常作為粘膜用藥物的溶劑，如酚甘油、硼酸甘油、碘甘油等。⑷含量12%以上，制劑帶憂甜味且能防止鞣質(zhì)的析出；含量30%以上有防腐作用。7/20/202312液體制劑專題知識講座3.二甲基亞砜(dimethylsulfoxide,DMSO)具大蒜臭味，有較強(qiáng)的吸濕性。本品溶解范圍廣——萬能溶劑。能促進(jìn)藥物在皮膚和粘膜上的滲透作用；但對皮膚有輕度刺激性。7/20/202313液體制劑專題知識講座㈡半極性溶劑1.乙醇2.丙二醇3.聚乙二醇7/20/202314液體制劑專題知識講座1.乙醇⑴能與極性、半極性溶劑任意比例混合，能溶解大部分有機(jī)藥物和藥材中的有效成分；⑵20%以上的乙醇即有防腐作用。⑶有一定的生理作用，易揮發(fā)、易燃燒等缺點(diǎn)。7/20/202315液體制劑專題知識講座2.丙二醇(propyleneglycol)藥用品一般為1,2-丙二醇。⑴毒性小、無刺激性；⑵可與水、乙醇、甘油等溶劑任意比例混合，能溶解許多有機(jī)藥物；⑶能延緩許多藥物的水解，增加藥物的穩(wěn)定性；⑷能促進(jìn)藥物在皮膚和粘膜上的滲透作用；⑸價(jià)格較貴。7/20/202316液體制劑專題知識講座3.聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)液體制劑中常用PEG300～600。⑴能溶解許多水溶性無機(jī)鹽和水不溶性的有機(jī)藥物。⑵對一些易水解的藥物有一定的穩(wěn)定作用。⑶在洗劑中能增加皮膚的柔韌性，具有一定的保濕作用。7/20/202317液體制劑專題知識講座㈢非極性溶劑

1.脂肪油2.液體石蠟3.醋酸乙酯

7/20/202318液體制劑專題知識講座1.脂肪油麻油、豆油、花生油、橄欖油、棉籽油等植物油。⑴能溶解油溶性藥物，如激素、揮發(fā)油。⑵容易酸??；⑶受堿性藥物的影響，發(fā)生皂化反應(yīng)。⑷多作外用制劑的溶劑，如洗劑、搽劑、滴鼻劑等。7/20/202319液體制劑專題知識講座2.液體石蠟分為輕質(zhì)和重質(zhì)兩種，前者相對密度為0.828～0.860，后者為0.860～0.890。⑴能溶解生物堿、揮發(fā)油及一些非極性藥物等。⑵在腸道中不分解也不吸收，有潤腸通便作用。⑶可作口服制劑和搽劑的溶劑。7/20/202320液體制劑專題知識講座3.醋酸乙酯能溶解揮發(fā)油、甾體藥物及其它油溶性藥物。常作為搽劑的溶劑。7/20/202321液體制劑專題知識講座二、液體制劑的防腐㈠防腐的重要性以水為溶劑的液體制劑，尤其是含有糖類、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的制劑，易引起微生物的滋生和繁殖，導(dǎo)致發(fā)霉變質(zhì)。液體制劑污染微生物不僅嚴(yán)重影響制劑質(zhì)量，而且微生物產(chǎn)生的毒素對人體健康有害。7/20/202322液體制劑專題知識講座㈡防腐措施1.防止污染2.添加防腐劑

7/20/202323液體制劑專題知識講座1.防止污染⑴加強(qiáng)生產(chǎn)環(huán)境的管理，清除周圍環(huán)境的污染源。⑵加強(qiáng)操作室的衛(wèi)生管理，保持操作室空氣凈化的效果。⑶用具和設(shè)備必須按要求進(jìn)行衛(wèi)生管理和清潔處理。⑷加強(qiáng)操作人員個(gè)人衛(wèi)生管理。7/20/202324液體制劑專題知識講座2.添加防腐劑液體制劑的制備過程中要完全防止微生物污染是很困難的。少量的微生物污染，可通過加入防腐劑，抑制其生長繁殖，達(dá)到有效的防腐目的。7/20/202325液體制劑專題知識講座⑴優(yōu)良防腐劑的條件①在抑菌濃度內(nèi)無害、無刺激性、無特殊臭味；②較大的溶解度，能達(dá)到防腐的濃度；③不影響制劑的理化性質(zhì)和藥理作用；④對大多數(shù)微生物有較強(qiáng)的抑制作用；⑤本身的理化性質(zhì)和抗微生物性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，不易受熱和pH值的影響；⑥在長期貯存時(shí)不分解失效、不揮發(fā)，不沉淀，不與膠塞或其它包裝材料起作用。7/20/202326液體制劑專題知識講座⑵防腐劑的分類①酸堿及其鹽類

苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、羥苯烷基酯類、苯甲酸及其鹽類、硼酸及其鹽類、山梨酸及其鹽、丙酸、脫氫醋酸、甲醛、戊二醛等。②中性化合物類

三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯仿、氯己定、雙醋酸鹽、氯己定碘、聚維酮碘。③汞化合物類硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、硝甲酚汞等。④季銨化合物類

氯化苯甲烴銨、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷銨、度米芬等。7/20/202327液體制劑專題知識講座⑶液體制劑中常用防腐劑①羥苯烷基酯類(parabens)②苯甲酸與苯甲酸鈉③山梨酸④苯扎溴銨⑤其它防腐劑7/20/202328液體制劑專題知識講座①羥苯烷基酯類(泥泊金類)在酸性、中性溶液中均有效，尤其在酸性溶液中作用更強(qiáng)；在弱堿性溶液中由于酚羥基解離作用減弱。對大腸桿菌作用抑制作用最強(qiáng)。抑菌作用隨烷基碳數(shù)增加而增加，但溶解度則減小。如丁酯抗菌力最強(qiáng)，溶解度卻最小。本類防腐劑混合使用有協(xié)同作用。通常是乙酯和丙酯（1:1）或乙酯和丁酯(4:1)合用，濃度均為0.01%～0.25%。7/20/202329液體制劑專題知識講座①羥苯烷基酯類(泥泊金類)使用注意吐溫類、聚乙二醇等與本類防腐劑能產(chǎn)生絡(luò)合作用，增加在水的溶解度，但不增加其抑菌能力。遇鐵能變色，遇弱堿或強(qiáng)酸易水解。塑料能吸附本品。7/20/202330液體制劑專題知識講座②苯甲酸與苯甲酸鈉苯甲酸未解離的分子抑菌作用強(qiáng)，在酸性溶液中抑菌效果較好，最適pH4。溶液pH值增高，解離度增大，防腐效果降低。防霉作用較泥泊金類為弱，但防發(fā)酵能力則較泥泊金類強(qiáng)，常聯(lián)合應(yīng)用。7/20/202331液體制劑專題知識講座②苯甲酸與苯甲酸鈉苯甲酸鈉在酸性溶液中的防腐作用與苯甲酸相當(dāng)，用量為0.1-0.2%。pH值超過5時(shí)，抑菌效果都明顯降低，這時(shí)用量應(yīng)不少于0.5%。7/20/202332液體制劑專題知識講座③山梨酸起防腐作用的是未解離的分子，pH4酸性水溶液中效果較好。與其它抗菌劑或乙二醇聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。在塑料容器中活性也會降低。7/20/202333液體制劑專題知識講座④苯扎溴銨(新潔爾滅）陽離子表面活性劑。對金屬、橡膠、塑料無腐蝕作用，在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓。使用濃度為0.02~0.2%。7/20/202334液體制劑專題知識講座⑤其它防腐劑醋酸氯乙定（醋酸洗必泰）：為廣譜殺菌劑，用量為0.02-0.05%。鄰苯基苯酚：具殺菌和殺真菌作用，用量為0.005-0.2%。桉葉油：使用濃度為0.01-0.05%。桂皮油：0.01%；薄荷油

：0.05%。7/20/202335液體制劑專題知識講座第三節(jié)增加藥物溶解度的方法1.制成可溶性鹽2.引入親水基團(tuán)3.加入助溶劑4.使用混合溶劑5.加入增溶劑7/20/202336液體制劑專題知識講座1.制成可溶性鹽難溶性弱酸、弱堿性藥物，可制成鹽而增加其溶解度。堿性藥物如生物堿等，加酸制成鹽類。酸性藥物，加堿制成鹽。7/20/202337液體制劑專題知識講座2.引入親水基團(tuán)維生素B2水中溶解度為1∶3000以上，而引入-PO3HNa形成維生素B2磷酸酯鈉，溶解度增加300倍。維生素K3不溶于水，分子中引入-SO3HNa則成為維生素K3亞硫酸氫鈉，可制成注射劑。7/20/202338液體制劑專題知識講座3、加入助溶劑難溶性藥物加入助溶劑可因形成絡(luò)和物、復(fù)合物等而增加溶解度?？Х纫蛟谒械娜芙舛葹?∶50，用苯甲酸鈉助溶形成苯甲酸鈉咖啡因分子復(fù)合物，溶解度增大至1∶1.2；茶堿在水中的溶解度為1∶120，用乙二胺助溶形成氨茶堿，溶解度為1∶5。7/20/202339液體制劑專題知識講座3、加入助溶劑助溶劑分為兩大類⑴有機(jī)酸及其鈉鹽

如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基水楊酸鈉等；⑵酰胺化合物

如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。7/20/202340液體制劑專題知識講座4、使用混合溶劑混合溶劑能與水任意比例混合、并能與水分子能形成氫鍵、增加難溶性藥物溶解度的一些溶劑。苯巴比妥難溶于水，用聚乙二醇與水的混合溶劑，溶解度增加而且穩(wěn)定，可制成注射劑。7/20/202341液體制劑專題知識講座5、加入增溶劑能增加難溶性藥物溶解度的表面活性劑。影響增溶量的因素⑴增溶劑的種類⑵藥物的性質(zhì)⑶加入順序⑷增溶劑的用量

7/20/202342液體制劑專題知識講座⑴增溶劑的種類增溶劑種類的不同或同系物增溶劑分子量的不同，增溶效果亦不同。同系物的碳鏈愈長，其增溶作用愈強(qiáng)。對強(qiáng)極性或非極性藥物，非離子型增溶劑的HLB值愈大，增溶效果愈好。7/20/202343液體制劑專題知識講座⑵藥物的性質(zhì)增溶劑的種類和濃度一定時(shí)，同系物藥物的分子量愈大，體積也愈大，膠束所能容納藥物量愈少。7/20/202344液體制劑專題知識講座⑶加入順序先將藥物與增溶劑混合，然后再加水稀釋則能很好溶解。將增溶劑先溶于水，再加入藥物，則藥物幾乎不溶。7/20/202345液體制劑專題知識講座⑷增溶劑的用量溫度一定時(shí)加入足夠量的增溶劑，可得到澄清溶液，稀釋后仍然保持澄清。配比不當(dāng)，得不到澄清溶液，或在稀釋時(shí)變?yōu)榛鞚?。增溶劑得用量可以通過實(shí)驗(yàn)確定。7/20/202346液體制劑專題知識講座第四節(jié)溶液型液體制劑小分子藥物以分子狀態(tài)分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。一、溶液劑二、糖漿劑三、芳香水劑四、甘油劑五、醑劑7/20/202347液體制劑專題知識講座一、溶液劑小分子藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑。應(yīng)為澄明液體。根據(jù)需要可加入助溶劑、抗氧劑、甜味劑、著色劑等附加劑。7/20/202348液體制劑專題知識講座㈠溶液劑的制法1.溶解法2.稀釋法7/20/202349液體制劑專題知識講座1.溶解法⑴制備過程稱取藥物→溶解→濾過→質(zhì)量檢查→包裝。⑵制備方法取處方總量3/4的溶劑，加入藥物，攪拌使其溶解；濾過，并通過濾器加溶劑至全量，質(zhì)量檢查，分裝、密封、貼標(biāo)簽、外包裝。7/20/202350液體制劑專題知識講座2.稀釋法先將藥物制成高濃度溶液，或易溶性藥物制成貯備液，再用溶劑稀釋至需要濃度即得。7/20/202351液體制劑專題知識講座㈡溶液劑制備時(shí)應(yīng)注意的問題⑴易溶性、但溶解緩慢的藥物，溶解過程可采用粉碎、攪拌、加熱等措施；⑵易氧化藥物溶解時(shí)，宜將溶劑加熱放冷后，再溶解藥物，同時(shí)應(yīng)加適量抗氧劑；⑶易揮發(fā)性藥物應(yīng)在最后加入。7/20/202352液體制劑專題知識講座二、糖漿劑(syrups)㈠概述含藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。糖漿劑中的藥物——化學(xué)藥物和藥材提取物。蔗糖和芳香劑能掩蓋某些藥物的苦味、咸味及其它不適臭味。

7/20/202353液體制劑專題知識講座㈡糖漿劑的分類1.單糖漿

濃度為85%（g/ml）或64.7%（g/g）。不含任何藥物，一般作為矯味劑、助懸劑等。2.矯味糖漿

如單糖漿、陳皮糖漿、姜糖漿等，主要用于矯味，有時(shí)也作助懸劑用。3.藥物糖漿

枸櫞酸哌嗪糖漿、磷酸可待因糖漿等，主要用于疾病的治療。7/20/202354液體制劑專題知識講座㈡糖漿劑的制備1.溶解法

⑴熱溶法⑵冷溶法2.混合法

7/20/202355液體制劑專題知識講座⑴熱溶法方法

將蔗糖溶于沸蒸餾水中，繼續(xù)加熱使其全溶，降溫后加入其他藥物，攪拌溶解、濾過，再通過濾過器加蒸餾水至全量，分裝，即得。不加藥物可制成單糖漿。優(yōu)點(diǎn)蔗糖溶解速度快，趁熱容易濾過，并可殺死微生物。適用范圍對熱穩(wěn)定的藥物和有色糖漿的制備。7/20/202356液體制劑專題知識講座⑵冷溶法方法將蔗糖溶于冷蒸餾水或含藥的溶液中制成糖漿劑。優(yōu)點(diǎn)對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物較為適宜，制備的糖漿劑顏色較淺。缺點(diǎn)制備所需時(shí)間較長，在生產(chǎn)過程中容易污染微生物。7/20/202357液體制劑專題知識講座2.混合法方法將藥物與糖漿均勻混合制備而成的。適合于制備含藥糖漿。優(yōu)點(diǎn)方法簡便、靈活，可大量配制也可小量配制。缺點(diǎn)含藥糖漿含糖量較低，要特別注意防腐。7/20/202358液體制劑專題知識講座㈢制備注意事項(xiàng)1.制備應(yīng)在避菌環(huán)境中進(jìn)行，各種用具、容器應(yīng)經(jīng)滅菌處理，并及時(shí)灌裝；2.應(yīng)選擇無色、無異臭的藥用白砂糖，不能用食用糖；3.生產(chǎn)中宜用蒸氣夾層鍋加熱，溫度和時(shí)間應(yīng)嚴(yán)格控制。4.應(yīng)在30℃以下密閉儲存。7/20/202359液體制劑專題知識講座三、芳香水劑1.概念芳香水劑芳香揮發(fā)性藥物（多半為揮發(fā)油）的飽和或近飽和的水溶液。濃芳香水劑用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液。7/20/202360液體制劑專題知識講座三、芳香水劑2.質(zhì)量要求⑴應(yīng)澄明，必須具有與原藥物相同的氣味，不得有異臭、沉淀和雜質(zhì)。⑵多數(shù)易分解、變質(zhì)甚至霉變，不宜大量配制和久貯。7/20/202361液體制劑專題知識講座三、芳香水劑3.制備方法根據(jù)原料不同而不同。⑴純揮發(fā)油和化學(xué)藥物多用溶解法；⑵含揮發(fā)性成分的藥材多用蒸餾法。⑶濃芳香水劑——臨用時(shí)稀釋。7/20/202362液體制劑專題知識講座四、甘油劑藥物溶于甘油中、制成的專供外用的溶液劑。甘油具有粘稠性、吸濕性，對皮膚、粘膜有滋潤作用，能使藥物滯留于患處而延長藥物局部藥效，并緩和藥物的刺激性——常用于口腔、耳鼻喉科疾病。甘油吸濕性較大，應(yīng)密閉保存。制備方法溶解法，如碘甘油；化學(xué)反應(yīng)法，如硼酸甘油。7/20/202363液體制劑專題知識講座五、醑劑(spirits)揮發(fā)性藥物制成的濃乙醇溶液。藥物濃度一般為5%～10%；乙醇濃度一般為60%～90%。醑劑可用于治療，如亞硝酸乙酯醑、樟腦醑、芳香氨醑等，也可用作芳香劑，如復(fù)方橙皮醑、薄荷醑等。制備

溶解法和蒸餾法。7/20/202364液體制劑專題知識講座第五節(jié)混懸劑（suspensions）一、概述難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。微粒一般在0.5～10m之間，小者可為0.1m，大者可達(dá)50m或更大?；鞈覄儆跓崃W(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系。7/20/202365液體制劑專題知識講座一、概述制成混懸劑的條件1.凡難溶性藥物需制成液體制劑藥物在混懸劑中以微粒狀態(tài)分散，分散度較大，胃腸道吸收迅速，有利于提高生物利用度。2.藥物的劑量超過了溶解度。3.兩種溶液混合時(shí)藥物的溶解度降低。4.為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用。注意劇毒藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。7/20/202366液體制劑專題知識講座一、概述混懸劑的質(zhì)量要求1.藥物本身的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求；2.混懸劑中微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；3.粒子的沉降速度應(yīng)緩慢、沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散；4.應(yīng)有一定的粘度；5.外用混懸劑應(yīng)容易涂布。7/20/202367液體制劑專題知識講座二、混懸劑的物理穩(wěn)定性混懸劑中藥物微粒分散度大，微粒與分散介質(zhì)之間存在著物理界面，具有較高的表面自由能，處于不穩(wěn)定狀態(tài)。㈠混懸粒子的沉降速度㈡微粒的荷電與水化㈢絮凝與反絮凝㈣結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)型㈤分散相的濃度和溫度7/20/202368液體制劑專題知識講座㈠混懸粒子的沉降速度混懸劑中的微粒由于受重力作用，靜置時(shí)會自然沉降，沉降速度服從Stokes定律：V＝2r2(1-2)g/9V為沉降速度（cm/s），r為微粒半徑（cm），1和2分別為微粒和介質(zhì)的密度（g/ml），g為重力加速度，η為分散介質(zhì)的粘度。

微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比，與分散介質(zhì)的粘度成反比。7/20/202369液體制劑專題知識講座㈠混懸粒子的沉降速度增加混懸劑的動力穩(wěn)定性方法減小微粒半徑加入高分子助懸劑7/20/202370液體制劑專題知識講座㈡微粒的荷電與水化混懸劑中微粒因本身離解或吸附分散介質(zhì)中的離子而荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)，使微粒間產(chǎn)生排斥作用。水分子可在微粒周圍形成水化膜，阻止了微粒間的相互聚結(jié)。7/20/202371液體制劑專題知識講座㈢絮凝與反絮凝混懸劑中微粒具有雙電層結(jié)構(gòu)，即有ζ-電勢。ζ-電勢降低到一定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)。絮凝混懸微粒形成絮狀聚集體的過程。絮凝狀態(tài)特點(diǎn)沉降速度快，有明顯的沉降面，沉降體積大，經(jīng)振搖后能迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。

7/20/202372液體制劑專題知識講座㈢絮凝與反絮凝絮凝劑主要是不同價(jià)數(shù)的電解質(zhì)，其中陰離子絮凝作用大于陽離子。離子價(jià)數(shù)增加1，絮凝效果增加10倍。常用的絮凝劑枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。7/20/202373液體制劑專題知識講座㈢絮凝與反絮凝反絮凝向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣畹倪^程。反絮凝劑所用的電解質(zhì)與絮凝劑相同。

7/20/202374液體制劑專題知識講座㈣結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)型結(jié)晶增長混懸劑中藥物微粒大小不一致時(shí)，在放置過程中，小的微粒數(shù)目不斷減少，大的微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快。當(dāng)藥物微粒處于微米大小時(shí)，藥物小粒子的溶解度就會大于大粒子的溶解度。加入抑制劑——阻止結(jié)晶的溶解和生長。7/20/202375液體制劑專題知識講座㈣結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)型結(jié)晶轉(zhuǎn)型混懸劑在放置過程中，亞穩(wěn)定型藥物可轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型，可能導(dǎo)致藥物微粒沉降或結(jié)塊，也改變混懸劑的生物利用度。7/20/202376液體制劑專題知識講座㈤分散相的濃度和溫度濃度分散相的濃度增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度不僅改變藥物的溶解度和分解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。7/20/202377液體制劑專題知識講座三、混懸劑的制備制備混懸劑，微粒應(yīng)有適當(dāng)?shù)姆稚⒍龋⒕鶆蚍稚?，以降低沉降速度，使處于穩(wěn)定狀態(tài)。㈠分散法㈡凝聚法1.物理凝聚法2.化學(xué)凝聚法7/20/202378液體制劑專題知識講座㈠分散法一般應(yīng)先將藥物粉碎至一定細(xì)度，再加處方中的液體適量，研磨到適宜的分散度，最后加入處方中剩余液體使成全量。

氧化鋅、爐甘石、堿式硝酸鉍、堿式碳酸鉍、碳酸鈣、碳酸鎂、磺胺類等親水性藥物。7/20/202379液體制劑專題知識講座㈡凝聚法1.物理凝聚法將分子和離子分散狀態(tài)的藥物溶液，用物理方法使其在分散介質(zhì)中凝聚成混懸液。將藥物制成熱飽和溶液，在攪拌下加至另一種不同性質(zhì)的液體中，使藥物快速結(jié)晶，可制成10m以下（占80%～90%）微粒，再將微粒分散于適宜介質(zhì)中制成混懸劑。醋酸可的松滴眼劑。7/20/202380液體制劑專題知識講座㈡凝聚法2.化學(xué)凝聚法用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制成混懸劑?；瘜W(xué)反應(yīng)在稀溶液中進(jìn)行并應(yīng)急速攪拌，使微粒細(xì)小均勻。胃腸道透視用BaSO4混懸液。7/20/202381液體制劑專題知識講座四、混懸劑的穩(wěn)定劑㈠助懸劑㈡潤濕劑㈢絮凝劑與反絮凝劑7/20/202382液體制劑專題知識講座㈠助懸劑（suspendingagents）作用增加分散介質(zhì)的粘度，以降低微粒沉降速度；增加微粒的親水性；防止結(jié)晶的轉(zhuǎn)型。種類

低分子化合物、高分子化合物及某些表面活性劑。7/20/202383液體制劑專題知識講座助懸劑的種類㈠1.低分子助懸劑甘油——外用混懸劑，如復(fù)方硫磺洗劑。糖漿劑——內(nèi)服的混懸劑，具有助懸和矯味作用。7/20/202384液體制劑專題知識講座助懸劑的種類㈡2.高分子助懸劑⑴天然的高分子助懸劑⑵合成或半合成高分子助懸劑⑶硅皂土(bentonite)⑷觸變膠7/20/202385液體制劑專題知識講座2.高分子助懸劑⑴天然的高分子助懸劑樹膠類

阿拉伯膠、西黃芪膠、桃膠等。植物多糖類

白芨膠、海藻酸鈉、瓊脂、角叉菜膠、淀粉漿等。脫乙酰甲殼素7/20/202386液體制劑專題知識講座2.高分子助懸劑⑵合成或半合成高分子助懸劑纖維素類

甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素等。其它

卡波普、聚維酮、葡聚糖、丙烯酸鈉等。7/20/202387液體制劑專題知識講座2、高分子助懸劑⑶硅皂土為天然產(chǎn)硅膠狀的含水硅酸鋁。如爐甘石洗劑。⑷觸變膠利用觸變膠的觸變性，即凝膠與溶膠恒溫轉(zhuǎn)變的性質(zhì)。靜置時(shí)形成凝膠防止微粒沉降，振搖后變?yōu)槿苣z有利于混懸劑的使用。如單硬脂酸鋁。7/20/202388液體制劑專題知識講座㈡潤濕劑許多疏水性藥物如硫磺、甾醇類、阿司匹林等不易被水潤濕，應(yīng)加入潤濕劑。潤濕劑可被吸附于微粒表面，增加其親水性，產(chǎn)生較好的分散效果。最常用是HLB值在7～11之間的表面活性劑，如聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯蓖麻油類、磷脂類、泊洛沙姆等。7/20/202389液體制劑專題知識講座㈢絮凝劑與反絮凝劑加入絮凝劑，使混懸劑處于絮凝狀態(tài)，以增加混懸劑的穩(wěn)定性。絮凝劑和反絮凝劑的種類、性能、用量、混懸劑所帶電荷以及其它附加劑等均對絮凝劑和反絮凝劑的使用有很大影響，應(yīng)在試驗(yàn)的基礎(chǔ)上加以選擇。7/20/202390液體制劑專題知識講座第六節(jié)乳劑（emulsions）一、概述1.概念互不相溶的兩相液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均相液體分散體系。形成液滴的液體稱為分散相、內(nèi)相或非連續(xù)相，另一液體則稱為分散介質(zhì)、外相或連續(xù)相。7/20/202391液體制劑專題知識講座第六節(jié)乳劑（emulsions）一、概述1.概念乳劑中一相為水或水性溶液則稱為水相，用W表示，另一相與水不混溶的相稱為油相，用O表示。乳劑是由水相、油相和乳化劑組成。7/20/202392液體制劑專題知識講座一、概述乳劑液滴大小一般在0.1～10m之間，為乳白色不透明的液體。微乳粒徑在0.01～0.10m，處于膠體分散范圍，光線通過乳劑時(shí)不產(chǎn)生折射而是透過乳劑，肉眼可見乳劑為透明液體——微乳或膠團(tuán)乳。粒徑在0.1～0.5m范圍稱為亞微乳乳劑中的液滴具有很大的分散度，其總表面積大，表面自由能很高，屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。7/20/202393液體制劑專題知識講座2.乳劑的特點(diǎn)1)分散度大，藥物吸收和藥效的發(fā)揮快，生物利用度高；2)油性藥物制成乳劑能保證劑量準(zhǔn)確，而且使用方便；3)O/W型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，并可加入矯味劑；4)外用乳劑能改善對皮膚、粘膜的滲透性，減少刺激性；5)靜脈注射乳劑注射后分布較快、藥效高、有靶向性；6)靜脈營養(yǎng)乳劑，是高能營養(yǎng)輸液的重要組成部分。7/20/202394液體制劑專題知識講座3.乳劑的類型水包油型（O/W）油包水型（W/O）復(fù)合乳劑(多重乳劑)W/O/W或O/W/O。7/20/202395液體制劑專題知識講座4.乳劑類型的鑒別性質(zhì)O/W型W/O型CoCl試紙粉紅色不變色稀釋被水稀釋被油稀釋外觀乳白色近似油顏色導(dǎo)電性導(dǎo)電幾乎不導(dǎo)電油性顏料內(nèi)相染色外相染色水性顏料外相染色內(nèi)相染色7/20/202396液體制劑專題知識講座二、乳化劑㈠乳化劑的基本要求應(yīng)有較強(qiáng)的乳化能力，即能顯著降低油水兩相之間的表面張力，并能在乳滴周圍形成牢固的乳化膜。不應(yīng)對機(jī)體產(chǎn)生近期的和遠(yuǎn)期的毒副作用，無局部刺激性。不受酸堿、電解質(zhì)、輔助乳化劑等的影響對貯存時(shí)溫度的變化應(yīng)有一定的耐受能力。

7/20/202397液體制劑專題知識講座二、乳化劑㈡乳化劑的種類1.表面活性劑類乳化劑2.天然乳化劑3.固體微粒乳化劑4.輔助乳化劑

7/20/202398液體制劑專題知識講座1.表面活性劑類乳化劑乳化能力強(qiáng)，性質(zhì)比較穩(wěn)定，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜。這類乳化劑混合使用效果更高。⑴陰離子型乳化劑硬脂酸鈉(鉀)、油酸鈉(鉀)、硬脂酸鈣(O/W)、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸化蓖麻油等。⑵非離子型乳化劑單(三)甘油脂肪酸酯（O/W）、聚甘油硬脂酸(油酸、棕櫚酸、月桂酸)酯（W/O）、蔗糖單月桂酸（單油酸、單棕櫚酸）酯、span類（W/O）、Tween類、賣澤、芐澤、平平加、乳白靈A、乳化劑OP、泊洛沙姆。7/20/202399液體制劑專題知識講座2.天然乳化劑親水性較強(qiáng)，能形成O/W型乳劑，多數(shù)有較大的粘度，能增加乳劑的穩(wěn)定性。使用這類乳化劑需加入防腐劑。⑴阿拉伯膠可形成O/W型乳劑。適用于制備植物油、揮發(fā)油的乳劑，乳化能力較弱，常與西黃芪膠、果膠、瓊脂等混合使用。⑵西黃芪膠可形成O/W型乳劑，其水溶液具有較高的粘度，乳化能力較差，一般與阿拉伯膠合并使用。⑶明膠O/W型乳化劑，常與阿拉伯膠合并使用。⑷杏樹膠乳化能力和粘度均較超拉伯膠強(qiáng)。⑸卵黃為強(qiáng)O/W型乳化劑。⑹其它

白芨膠、果膠、桃膠、海藻酸鈉、瓊脂、酪蛋白、膽酸。7/20/2023100液體制劑專題知識講座3.固體微粒乳化劑一些溶解度小、顆粒細(xì)微的固體粉末，乳化時(shí)可被吸附于油水界面，形成乳劑。形成乳劑的類型，是由接觸角決定的。接觸角＜90°易被水潤濕，形成O/W型乳劑，接觸角＞90°易被油潤濕，形成W/O型乳劑。O/W型乳化劑氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土等。W/O型乳化劑氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等。7/20/2023101液體制劑專題知識講座4.輔助乳化劑與乳化劑合用能增加乳劑穩(wěn)定性的物質(zhì)。乳化能力一般很弱或無乳化能力，但能提高乳劑的粘度，并能增強(qiáng)乳化膜的強(qiáng)度，防止乳滴合并。⑴增加水相粘度的輔助乳化劑甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、西黃芪膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓜耳膠、果膠、骨膠原、皂土等。⑵增加油相粘度的輔助乳化劑鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。7/20/2023102液體制劑專題知識講座㈢乳化劑的選擇1.根據(jù)乳劑的類型選擇

O/W型乳劑應(yīng)選擇O/W型乳化劑，W/O型乳劑應(yīng)選擇W/O型乳化劑。2.根據(jù)乳劑給藥途徑選擇

口服——無毒天然乳化劑或親水性高分子乳化劑等。外用乳劑——局部無刺激性乳化劑，長期使用無毒性。注射用乳劑——磷脂、泊洛沙姆等乳化劑。3.根據(jù)乳化劑性能選擇選擇乳化性能強(qiáng)、性質(zhì)穩(wěn)定，受外界因素如酸堿、pH值等影響小、無毒無刺激性的乳化劑。7/20/2023103液體制劑專題知識講座三、乳劑形成的必要條件制備穩(wěn)定的乳劑，首先必須提供足夠的能量使分散相能夠分散成微小的乳滴，其次是提供使乳劑穩(wěn)定的必要條件。㈠降低表面張力㈡加入適宜的乳化劑㈢形成牢固的乳化膜㈣確定形成乳劑的類型㈤有適當(dāng)?shù)南啾?/20/2023104液體制劑專題知識講座三、乳劑形成的必要條件㈠降低表面張力乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定分散體系。為保持乳劑的分散狀態(tài)和穩(wěn)定性，必須降低界面張力。乳劑粒子自身形成球體——體積相同以球體表面積最小。在保持乳劑分散度不變的前提下，為最大限度地降低表面張力和表面自由能，使乳劑保持一定的分散狀態(tài)，就必須加入乳化劑。7/20/2023105液體制劑專題知識講座三、乳劑形成的必要條件㈡加入適宜的乳化劑乳化劑能有效地降低表面張力和表面自由能，保持乳劑一定的分散度和穩(wěn)定性；降低制備過程中能量的消耗，以至用簡單的振搖或攪拌的方法，就能制成穩(wěn)定性的乳劑。選擇適宜的乳化劑，是制備符合要求的乳劑的關(guān)鍵。7/20/2023106液體制劑專題知識講座三、乳劑形成的必要條件㈢形成牢固的乳化膜乳化劑在降低油水界面的表面張力和表面自由能的同時(shí)，能在乳滴周圍有規(guī)律的定向排列成膜——乳化膜，可阻止乳滴的合并。乳化劑在乳滴表面上排列越整齊，乳化膜就越牢固，乳劑也就越穩(wěn)定。7/20/2023107液體制劑專題知識講座三、乳劑形成的必要條件㈣確定形成乳劑的類型最主要是乳化劑的性質(zhì)和HLB值乳化劑分子中親水基大于親油基，形成O/W型乳劑親油基大于親水基，形成W/O型乳劑其次是形成乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等。

7/20/2023108液體制劑專題知識講座三、乳劑形成的必要條件㈤有適當(dāng)?shù)南啾认啾龋河汀⑺畠上嗟娜莘e比制備乳劑時(shí)，分散相濃度一般在10%～50%之間，分散相的濃度超過50%時(shí)，乳滴之間的距離很近，乳滴易發(fā)生碰撞而合并或引起轉(zhuǎn)相，反而使乳劑不穩(wěn)定。7/20/2023109液體制劑專題知識講座四、乳劑的制備1.油中乳化劑法2.水中乳化劑法3.新生皂法4.兩相交替加入法5.機(jī)械法6.微乳的制備7.復(fù)合乳劑的制備

7/20/2023110液體制劑專題知識講座1.油中乳化劑法（干膠法）先制備初乳，初乳中油、水、膠的比例：植物油比例為4∶2∶1，揮發(fā)油比例為2∶2∶1，液體石蠟比例為3∶2∶1。適用于阿拉伯膠或阿拉伯膠與西黃芪膠的混合膠。將阿拉伯膠分散于油中，研勻，按比例加水，用力研磨制成初乳，再加水將初乳稀釋至全量，混勻，即得。7/20/2023111液體制劑專題知識講座2.水中乳化劑法（濕膠法）也需制備初乳，初乳中油水膠的比例與上法相同。先將乳化劑分散于水中，再將油加入，用力攪拌使成初乳，加水將初乳稀釋至全量，混勻，即得。7/20/2023112液體制劑專題知識講座3.新生皂法油水混合時(shí)，兩相界面生成新生態(tài)皂類乳化劑，再攪拌制成乳劑。植物油中含有硬脂酸、油酸等有機(jī)酸，加入氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等，在