治療疼痛的藥物

（五）阿片類(lèi)與炎癥阿片類(lèi)在炎癥反應(yīng)中的作用強(qiáng)于正常動(dòng)物，可能與阿片在創(chuàng)傷和術(shù)后鎮(zhèn)痛的效應(yīng)相關(guān)。在多個(gè)動(dòng)物的炎性疼痛模型（從幾小時(shí)的局部炎癥到全身關(guān)節(jié)炎）研究了阿片的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。外周炎癥誘導(dǎo)后數(shù)小時(shí)，阿片受體激動(dòng)劑對(duì)傷害性刺激的抑制效應(yīng)就能增強(qiáng)，可能與脊髓阿片受體的數(shù)量和親和力改變有關(guān)。3種受體激動(dòng)劑之間也存在不同，其中嗎啡的脊髓效應(yīng)增強(qiáng)多于8和K受體激動(dòng)劑。外周炎癥后鞘內(nèi)注射孤啡肽的效應(yīng)也有所增強(qiáng)，且炎癥能誘導(dǎo)脊髓表層受體增加。炎癥誘導(dǎo)后30分鐘內(nèi)即可檢測(cè)到背根神經(jīng)節(jié)中的孤啡肽前體RNA,而正常大鼠中并不表達(dá)。外周炎癥組織中的阿片作用位點(diǎn)是一個(gè)重要影響因素。例如，納洛酮直接注射到動(dòng)物的感染后爪后可拮抗嗎啡全身給藥的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。以前一直認(rèn)為阿片僅作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，現(xiàn)在不少實(shí)驗(yàn)表明通過(guò)CNS外阿片受體，大多數(shù)阿片受體激動(dòng)劑能產(chǎn)生外周的鎮(zhèn)痛作用。正常情況下這種作用很弱，在炎癥反應(yīng)（人和動(dòng)物）時(shí)阿片類(lèi)可以與受損組織的阿片受體位點(diǎn)結(jié)合。因?yàn)榘⑵荏w在細(xì)纖維的胞體內(nèi)合成，所以它們可以從背根神經(jīng)節(jié)運(yùn)輸?shù)酵庵芨杏X(jué)神經(jīng)末梢。研究表明炎癥時(shí)阿片受體表達(dá)和耦聯(lián)增加，同時(shí)含有內(nèi)源性阿片肽的免疫細(xì)胞參與感染組織修復(fù)。從應(yīng)激到細(xì)胞因子注射等多種情況可觸發(fā)阿片肽釋放，與外周神經(jīng)元上的阿片受體結(jié)合，從而產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛作用。對(duì)外周鎮(zhèn)痛藥的研究提供了鎮(zhèn)痛的新方向，且能減少中樞給藥的副作用。存在的問(wèn)題有外周阿片類(lèi)藥物的效應(yīng)強(qiáng)度及避免便秘惡心等副反應(yīng)的發(fā)生。還有一種避免副作用的給藥方式，即中樞性阿片類(lèi)聯(lián)合外周拮抗劑使用。這些給藥方式的相關(guān)療效已在對(duì)照性臨床試驗(yàn)中觀察。1?抗阿片系統(tǒng)組織和神經(jīng)損傷后有種神經(jīng)遞質(zhì)一一膽囊收縮素（CCK）會(huì)產(chǎn)生和阿片類(lèi)相反的效應(yīng)。CCK是CNS中一種作用廣泛的肽類(lèi)，參與焦慮和飲食等多種神經(jīng)活動(dòng)。正常動(dòng)物中生理水平的CCK可以干擾嗎啡在脊髓的作用。大鼠CNS中的主要CCK受體為CCKB亞型（CCK2），外周受體為CCK1亞型（在B 2 1人體正好相反）。神經(jīng)損傷后這種抗阿片作用增強(qiáng)。外周神經(jīng)損傷后同側(cè)DRG神經(jīng)元中CCKmRNA的表達(dá)增加°CCK拮抗卩受體阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制尚不明確，但CCK可以通過(guò)受體后機(jī)制動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，從而對(duì)抗阿片受體活化后抑制鈣進(jìn)入神經(jīng)終末的作用。腦啡肽通過(guò)與8受體結(jié)合可協(xié)同嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，而CCK作用于CCK2受體，減少腦啡肽的含量從而抑制嗎啡效應(yīng)。此外，CCK受體的弱拮抗劑丙谷胺可增強(qiáng)阿片的鎮(zhèn)痛作用，而選擇性CCK2受體拮抗劑L-365260則不能增強(qiáng)嗎啡對(duì)慢性神經(jīng)病理性疼痛患者的鎮(zhèn)痛療效。離體和在體實(shí)驗(yàn)表明另一種肽一神經(jīng)肽FF（NPFF）,可拮抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用和阿片類(lèi)對(duì)鈣流的抑制，作用位點(diǎn)包括脊髓和脊髓上位點(diǎn)。NPFF］和NPFF2受體活化后產(chǎn)生的行為和細(xì)胞抗阿片效應(yīng)和CCK類(lèi)似，但NPFF受體的有效拮抗劑尚未被發(fā)現(xiàn)。孤啡肽，ORL1受體的內(nèi)源性配體，能產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏、鎮(zhèn)痛、抗痛覺(jué)過(guò)敏等多種效應(yīng)。痛覺(jué)過(guò)敏可能與肽類(lèi)的直接阿片抑制效應(yīng)有關(guān)，出現(xiàn)在內(nèi)源性阿片系統(tǒng)中。脊髓強(qiáng)啡肽可能與某些實(shí)驗(yàn)中組織神經(jīng)損傷（實(shí)際上為長(zhǎng)期嗎啡使用）后的痛覺(jué)過(guò)敏狀態(tài)有關(guān)。強(qiáng)啡肽不是通過(guò)阿片k受體系統(tǒng)而是通過(guò)脊髓內(nèi)興奮性氨基酸和前列腺素釋放產(chǎn)生疼痛狀態(tài)。脊髓內(nèi)注射肽類(lèi)可以產(chǎn)生類(lèi)似慢性神經(jīng)病理性疼痛的表現(xiàn)，所以脊髓中強(qiáng)啡肽表達(dá)也是如此，腦干的促痛下行通路激活可增加脊髓中強(qiáng)啡肽的水平。最近很多研究顯示了下行易化控制在脊髓感覺(jué)處理中的重要性。來(lái)自脊髓第I層的上行信息到達(dá)RVM（即阿片脊髓上鎮(zhèn)痛位點(diǎn)）后，腦橋臂旁核的中轉(zhuǎn)激活RVM發(fā)出的促痛通路，最終激活脊髓中5-HT3受體介導(dǎo)的脊髓易化。RVM區(qū)是嗎啡主要的脊髓上作用位點(diǎn)，同時(shí)也是持續(xù)性疼痛狀態(tài)中興奮轉(zhuǎn)化的平衡點(diǎn)。CCK直接活化RVM“開(kāi)”細(xì)胞后可產(chǎn)生熱痛覺(jué)過(guò)敏，表明腦干中CCK的促痛和抗阿片作用與RVM細(xì)胞有關(guān)。有數(shù)據(jù)表明下行疼痛易化通路的活化在神經(jīng)病理性疼痛的維持中有重要作用，其中某些通路還依賴(lài)于神經(jīng)損傷后從受損神經(jīng)傳至腦干的持續(xù)增多的傳入信號(hào)。這些RVM位點(diǎn)具有阿片敏感性且在神經(jīng)損傷后改變，表明脊髓上和脊髓改變都能影響神經(jīng)受損后阿片類(lèi)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。嗎啡代謝嗎啡的代謝物有活性，葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)后生成兩種主要代謝產(chǎn)物：?jiǎn)岱纫?—葡萄糖醛酸（M3G）和嗎啡一6—葡萄糖醛酸（M6G）。M6G的鎮(zhèn)痛作用大約是嗎啡的10倍，具體機(jī)制尚不明確，因?yàn)閮烧叩内嗍荏w結(jié)合力相似。M3G與卩受體沒(méi)有親和力所以不產(chǎn)生阿片類(lèi)效應(yīng)，但有實(shí)驗(yàn)表明M3G可以減弱神經(jīng)的阿片敏感性。其他阿片類(lèi)藥物生化實(shí)驗(yàn)表明酚哌丙酮（凱托米酮）和美沙酮在大鼠脊髓和皮質(zhì)中具有高度的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體親和力，效能與右美沙芬和氯胺酮相似。外消旋美沙酮及其d—、1—異構(gòu)體在脊髓和皮質(zhì)中都有NMDA受體拮抗作用。在體實(shí)驗(yàn)表明，美沙酮在多種實(shí)驗(yàn)和神經(jīng)病理性疼痛模型中都有持續(xù)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但常可被納洛酮逆轉(zhuǎn)。阿片類(lèi)藥物的中樞副作用大量阿片受體分布在孤束核及其周?chē)赡芘c阿片類(lèi)的呼吸抑制、咳嗽抑制、惡心和嘔吐作用有關(guān)。阿片類(lèi)藥物作用于腦干，降低呼吸中樞對(duì)CO2分壓的敏感性，是臨床上阿片過(guò)量導(dǎo)致死亡的主要原因。阿片類(lèi)藥物激活延髓的化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)引起惡心嘔吐，也能抑制腦干的咳嗽反射從而抑制咳嗽。右美沙芬是左啡諾的非阿片異構(gòu)體，是一種有效的止咳藥。單胺核團(tuán)的效應(yīng)（最常見(jiàn)的是阿片在藍(lán)斑中的去甲腎上腺素能傳遞效應(yīng)和中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺釋放）可能與獎(jiǎng)勵(lì)過(guò)程有關(guān)，從而產(chǎn)生依賴(lài)。疼痛存在時(shí)精神依賴(lài)多不明顯。在選擇嗎啡或非卩阿片類(lèi)藥物時(shí)，是否會(huì)產(chǎn)生副作用是重要的決定因素。然而，有研究表明8和k受體激動(dòng)劑產(chǎn)生的呼吸抑制少于卩受體激動(dòng)劑，肽酶抑制劑延長(zhǎng)的腦啡肽保護(hù)作用不會(huì)產(chǎn)生依賴(lài)性。外周副作用CNS外的阿片副作用也很多，包括作用于動(dòng)眼神經(jīng)核產(chǎn)生縮瞳，收縮胃腸道括約肌，減少腸道蠕動(dòng)產(chǎn)生便秘，后者也是阿片可以治療腹瀉的機(jī)制。嗎啡還可以促使肥大細(xì)胞釋放組胺，可能激惹氣道甚至產(chǎn)生支氣管痙攣。阿片的治療劑量對(duì)心血管系統(tǒng)影響很小。（六）結(jié)論近年來(lái)的研究進(jìn)展幫助我們更好的理解阿片功能，為臨床的阿片使用提供理論基礎(chǔ)，其中重要的一點(diǎn)是動(dòng)物和人體性別對(duì)阿片效應(yīng)影響的研究。阿片及其受體參與神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元生理藥理活動(dòng)，因此阿片受體狀態(tài)的改變和其他遞質(zhì)系統(tǒng)的激活都能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能?，F(xiàn)代基因組和后基因組技術(shù)增進(jìn)了我們對(duì)阿片類(lèi)藥物的了解和聯(lián)合治療、對(duì)阿片效應(yīng)可塑性的認(rèn)識(shí)一道，可以指導(dǎo)阿片類(lèi)藥物的臨床用藥。

表5-6阿片受體基因家族通用名稱(chēng)基因名稱(chēng)OPRM15OPRD1KOPRK1ORL1OPRL1人基因位點(diǎn)6q24-q251p36.-p34.38q11.220q13.33單一基因Hs2353Hs372Hs89455Hs2859mRNA大?。╧b）10?168?95?63?4蛋白大?。ò被幔?89（嚙齒類(lèi)）372380367（嚙齒類(lèi)）400（人類(lèi)）370（人類(lèi)）首選內(nèi)源性激動(dòng)劑卩一內(nèi)啡肽腦啡肽強(qiáng)啡肽孤啡肽腦啡肽激動(dòng)劑嗎啡DPDPEU50488H無(wú)DAMGODeltorphinEnadoline拮抗劑納洛酮納洛酮納洛酮復(fù)合物BCTAPNaltrindoleNor-BNI表5-7阿片基因缺失小鼠的疼痛行為學(xué)模型基因敲除5K卩/5/k三基因前腦啡肽原前強(qiáng)啡肽原熱痛+NC++++機(jī)械性痛+-NC+NRNC化學(xué)痛-/+NC++-NC炎性痛--NC+NR++表示疼痛增強(qiáng)，-表示疼痛減弱，NC表示沒(méi)有變化，NR表示沒(méi)有報(bào)道

三、阿片類(lèi)藥物的臨床給藥途徑和適應(yīng)證阿片類(lèi)藥物是目前已發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)的藥物，并且沒(méi)有封頂效應(yīng)，鎮(zhèn)痛作用隨劑量的增加而增強(qiáng)，因此并不存在所謂最大或最佳劑量。對(duì)個(gè)體患者而言，最佳劑量由鎮(zhèn)痛作用與可耐受不良反應(yīng)之間的平衡決定，若判定患者對(duì)阿片類(lèi)藥物僅部分敏感（如部分神經(jīng)病理性疼痛），則不應(yīng)再增加劑量。如果單純使用阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛效果不好，還應(yīng)考慮是否合并神經(jīng)病理性疼痛，此時(shí)，聯(lián)合其他類(lèi)止痛藥物將有重要意義。鑒于阿片類(lèi)藥物雖無(wú)臟器副作用，但經(jīng)常誘發(fā)多種不良反應(yīng)，因此，在獲得鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)處理阿片類(lèi)相關(guān)不良反應(yīng)具有重要意義。（一）理化性質(zhì)脂溶性、離子化程度和蛋白結(jié)合率在決定起效時(shí)間、峰時(shí)間和作用時(shí)間上起主要作用。脂溶性高、分子量小的藥物有較高的生物膜滲透性。非離子化藥物的脂溶性比離子化藥物大1000-10000倍，故非離子化藥物的比率愈高，可被彌散入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物愈多，起效越快。蛋白結(jié)合力影響藥物的再分布是因?yàn)橹挥形幢唤Y(jié)合的藥物可彌散透過(guò)生物膜，蛋白結(jié)合率高，可用作補(bǔ)償血濃度降低的儲(chǔ)備量也較多。阿片類(lèi)藥物的作用時(shí)間還取決于藥物的分布和代謝，即與分布容積變化和清除率相關(guān)。分布容積大，排除半衰期延長(zhǎng)，清除率增加，則排除半衰期縮短。故芬太尼雖清除率高，但分布容積大，半衰期仍長(zhǎng)。除雷米芬太尼主要由紅細(xì)胞和骨骼肌中的非特異性酯酶代謝外，其余阿片類(lèi)藥物的代謝主要在肝臟中進(jìn)行，與肝血流相關(guān)。（二）給藥途徑無(wú)創(chuàng)給藥（口服、經(jīng)皮等）是治療慢性疼痛、癌痛的首選給藥方式，對(duì)無(wú)創(chuàng)方法給藥無(wú)效以及手術(shù)和手術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者則選擇持續(xù)或單次靜脈給藥、持續(xù)或單次硬膜外給藥，也可以用持續(xù)皮下給藥或臨時(shí)性肌內(nèi)注射給藥?？诜o藥有明顯的首過(guò)效應(yīng)，故口服給藥劑量應(yīng)大于靜脈給藥，如嗎啡的生物利用度為25％。因?yàn)榻?jīng)胃腸道吸收較慢，口服給藥作用時(shí)間也長(zhǎng)于靜脈給藥，控緩釋阿片類(lèi)藥物作用時(shí)間可持續(xù)12-24小時(shí)。口服給藥是簡(jiǎn)單可信，比較安全（吸收慢）和較易滴定劑量的給藥途徑。注射給藥包括皮下、肌肉和靜脈注射，并可采取患者自控止痛方法。靜脈注射應(yīng)用最廣泛，皮下PCA方法簡(jiǎn)便，可在家庭使用。靜脈給藥是麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛的主要給藥途徑，相關(guān)藥物劑量和有效血藥濃度見(jiàn)表5-8和表5-9。經(jīng)黏膜給藥大多數(shù)脂溶性高的阿片類(lèi)藥物可通過(guò)口腔黏膜、鼻腔黏膜、眼結(jié)膜和直腸黏膜給藥，常用的藥物包括丁丙諾啡、布諾托啡、芬太尼和舒芬太尼。將枸櫞酸芬太尼做成糖塊，每劑20pg,患者含服時(shí)，芬太尼經(jīng)口腔和食管黏膜吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)，僅小部分隨唾液進(jìn)入胃腸，使與胃腸道阿片受體結(jié)合的藥物明顯減少，也降低了惡心、嘔吐和便秘的發(fā)生率。此種給藥方式已成功用于癌痛的突發(fā)性疼痛治療、小兒術(shù)前用藥和小兒診斷性操作。經(jīng)鼻黏膜和經(jīng)眼結(jié)膜給藥同樣有避免肝臟首關(guān)效應(yīng)和減少阿片受體與胃腸道阿片受體結(jié)合的優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)皮給藥芬太尼脂溶性高，分子量小，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，無(wú)局部刺激和皮膚代謝，經(jīng)皮吸收生物利用度高。芬太尼透皮貼劑（多瑞吉）貼于皮膚后經(jīng)控釋膜緩慢釋放12小時(shí)左右達(dá)到血液峰濃度，并維持72小時(shí)。便秘發(fā)生率遠(yuǎn)低于口服給藥是其主要優(yōu)點(diǎn)。該藥已廣泛用于癌痛（提供基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛）和慢性疼痛治療。5?患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）PCA是患者感覺(jué)疼痛時(shí)按壓PCA啟動(dòng)鍵，由鎮(zhèn)痛泵向體內(nèi)自動(dòng)注射設(shè)定劑量藥物的方法。其特點(diǎn)是醫(yī)師設(shè)置負(fù)荷劑量（盡快達(dá)到治療窗濃度）、持續(xù)給藥量（維持基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛）、沖擊量（控制突發(fā)痛或作用基礎(chǔ)炙鎮(zhèn)痛不足的補(bǔ)充）和鎖定時(shí)間（避免沖擊量尚未發(fā)揮作用，患者反復(fù)按壓?jiǎn)?dòng)鍵導(dǎo)致藥物蓄積），患者按鎮(zhèn)痛所需調(diào)控鎮(zhèn)痛藥的注射時(shí)機(jī)和劑量，是適合于不同患者、不同疼痛持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度的個(gè)體化給藥方法，也是應(yīng)用最廣泛的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法。PCA分為靜脈PCA（PCIA）、硬膜外PCA（PCEA）、皮下PCA（PCSA）和外周神經(jīng)阻滯PCA（PCNA）。PCIA采用的主要鎮(zhèn)痛藥有阿片類(lèi)藥（嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼或曲馬多），為防止阿片類(lèi)藥物的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，常加用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松或小劑量氟哌利多（5mg/d）,也可復(fù)合NSAIDs以減少阿片類(lèi)藥物的用量和副作用。PCEA則常采用低濃度羅哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻藥復(fù)合芬太尼、舒芬太尼、嗎啡等藥物。加用小劑量可樂(lè)定，與局麻藥和阿片類(lèi)藥物均有協(xié)同作用。蛛網(wǎng)膜下隙或硬膜外阻滯用阿片藥，前者藥物直接進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下隙，后者藥物通過(guò)硬脊膜徐徐滲入腦脊液，除了作用于脊髓阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用外，脂溶性低的藥物還能向頭端上行進(jìn)入腦池，達(dá)到腦組織，出現(xiàn)延遲性呼吸抑制。列入脂溶性低的嗎啡透過(guò)硬脊膜進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下隙緩慢，但進(jìn)入腦脊液后不易向周?chē)M織擴(kuò)散，而隨腦脊液上行到枕骨大孔以上，導(dǎo)致延遲性呼吸抑制，呼吸抑制常發(fā)生在用藥后1?12小時(shí)。相反脂溶性高的芬太尼等藥物，進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下隙迅速，但在腦脊液中又迅速向周?chē)M織擴(kuò)散，故硬膜外注射后呈現(xiàn)有節(jié)段的止痛作用，到達(dá)枕骨大孔以上的藥量極低，一般不出現(xiàn)延遲性呼吸抑制。為安全計(jì)，蛛網(wǎng)膜下隙注射嗎啡一次用量不超過(guò)0.5mg,硬膜外注射以一次量3?4mg為限。表5-8平衡麻醉或全靜脈麻醉時(shí)苯哌替啶類(lèi)用量藥物名稱(chēng)誘導(dǎo)維持間斷推注芬太尼2?10pg/kg2?10pg/kg?h25?100pg/kg舒芬太尼0.2?2pg/kg0.25?1.5pg/kg?h2.5?10pg/kg阿芬太尼25?100pg/kg1?3pg/kg?min5?10pg/kg瑞芬太尼1?5pg/kg0.25?2.0pg/kg<min0.25?1.0pg/kg表5-9全靜脈麻醉時(shí)所需苯哌替啶類(lèi)藥物血藥濃度芬太尼舒芬太尼阿芬太尼瑞芬太尼大手術(shù)4?10ng/ml0.3?1ng/ml300?500ng/ml5?10ng/ml小手術(shù)3?6ng/ml0.25?1ng/ml150?300ng/ml1?7ng/ml呼吸抑制1?3ng/ml<0.4ng/ml<200ng/ml0.5?5.0ng/ml術(shù)后鎮(zhèn)痛1?2ng/ml0.2?0.4ng/ml50?150ng/ml三）適應(yīng)證阿片類(lèi)藥物尤其是強(qiáng)阿片類(lèi)藥物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治療。阿片類(lèi)藥物是目前發(fā)現(xiàn)止痛最強(qiáng)的一類(lèi)藥物,無(wú)器官毒性,故而在癌痛和艾滋病患者是長(zhǎng)期疼痛治療的主要藥物,且認(rèn)為其無(wú)封頂作用,可大量甚至無(wú)限量使用,但也應(yīng)遵循能達(dá)到最大止痛和不產(chǎn)生不易耐受的副作用為原則。由于阿片類(lèi)藥物對(duì)何種類(lèi)型慢性疼痛患者有效具有不確定性和不可預(yù)知性,有時(shí)需要長(zhǎng)時(shí)間治療,如對(duì)某些神經(jīng)病理性疼痛,阿片類(lèi)藥物的效果不理想或需使用大劑量才能取得一定的效果。短期用藥可使用速釋劑型,長(zhǎng)期治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先選用控緩釋劑型。使用阿片類(lèi)藥物的基本原則為：①準(zhǔn)確進(jìn)行疼痛評(píng)估；②根據(jù)病因?qū)W、癥狀學(xué)和疾病類(lèi)型制定整體治療計(jì)劃，包括藥物和非藥物療法；③個(gè)體化治療方案；④按時(shí)給藥，依據(jù)疼痛強(qiáng)度給藥，在治療慢性疼痛和癌痛時(shí)采用口服或無(wú)創(chuàng)方式給藥；⑤應(yīng)盡可能減低疼痛，使VAS評(píng)分在平靜和運(yùn)動(dòng)時(shí)均低于4分，鎮(zhèn)痛作用不足時(shí)應(yīng)實(shí)行劑量調(diào)整；⑥應(yīng)使用輔助藥物防治可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，如抗嘔吐藥、緩瀉劑、抗組胺藥；⑦在神經(jīng)病理性疼痛或阿片類(lèi)藥物效果不夠滿(mǎn)意時(shí)，注意合并用藥（采用平衡鎮(zhèn)痛或多模式鎮(zhèn)痛），如抗驚厥藥、抗抑郁藥、作用在興奮性氨基酸受體的藥物以及作用在a2腎上腺素能受體的藥物，但不同時(shí)使用兩種阿片類(lèi)藥物（除非用于劑量滴定或在用控緩釋藥物出現(xiàn)突發(fā)性疼痛時(shí)追加速釋藥物），也不同時(shí)使用兩種非甾類(lèi)抗炎藥（對(duì)乙酰氨基酚除外），以免藥物“競(jìng)爭(zhēng)”血漿蛋白導(dǎo)致治療作用被“封頂”，而副作用劇增；⑧重視患者及家屬的作用，為患者和家屬制訂書(shū)面疼痛治療計(jì)劃和日記，了解治療反應(yīng)；⑨定期進(jìn)行疼痛的再評(píng)估（疼痛量表）。⑩在治療慢性疼痛和癌痛時(shí)盡量使用控緩釋藥物，速釋藥物主要用于治療突發(fā)性疼痛和滴定單位時(shí)間內(nèi)所需的藥物劑量。（四）副作用阿片類(lèi)藥的副作用實(shí)際是阿片受體激動(dòng)效應(yīng)的表現(xiàn)，與藥物的受體作用強(qiáng)度相關(guān)，故也可稱(chēng)為劑量依賴(lài)性副作用，但使用途徑不同或制劑類(lèi)型不同副作用的發(fā)生率和作用強(qiáng)度可表現(xiàn)不一。副作用可分為短時(shí)間耐受、中時(shí)間耐受和長(zhǎng)時(shí)間耐受3大類(lèi)。鎮(zhèn)靜、意識(shí)模糊（包括幻覺(jué)）、嗜睡、惡心、嘔吐、瘙癢、呼吸抑制以及尿潴留都是短暫反應(yīng)，持續(xù)用藥數(shù)天或1?2周后這些癥狀都可消失。瞳孔縮小和某些阿片類(lèi)藥物導(dǎo)致的心動(dòng)過(guò)緩則需數(shù)月至1年方可耐受。最頑固和持久的副作用是便秘，見(jiàn)于所有使用強(qiáng)、弱阿片藥的情況下。耐受性和身體依賴(lài)性也是長(zhǎng)時(shí)間用藥后的副作用。阿片耐受性發(fā)生緩慢，個(gè)別患者可能因基因突變導(dǎo)致迅速對(duì)嗎啡耐受，臨床上表現(xiàn)為患者對(duì)阿片藥物的需求量迅速增加.對(duì)產(chǎn)生耐受性的患者更換所用的阿片類(lèi)藥物（阿片輪換）可減少劑量，達(dá)到減低副作用和提高止痛效應(yīng)的雙重作用。軀體依賴(lài)表現(xiàn)為突然停藥時(shí)出現(xiàn)戒斷癥狀，可通過(guò)逐漸減量來(lái)避免這種現(xiàn)象。惡心嘔吐惡心嘔吐是阿片類(lèi)藥物刺激了中樞化學(xué)感應(yīng)帶，前庭核以及胃腸道阿片受體導(dǎo)致中樞性惡心嘔吐和胃蠕動(dòng)減慢所致。前庭刺激可以加重惡心嘔吐，故翻身、運(yùn)動(dòng)等可加重癥狀。在長(zhǎng)期用藥或逐步增加阿片類(lèi)藥物劑量的情況下，惡心嘔吐發(fā)生率極低。在腫瘤患者，首次使用阿片類(lèi)藥物，尤其是強(qiáng)阿片類(lèi)藥物的患者建議同時(shí)給予甲氧氯普胺10mg,—天3次，但在術(shù)后患者預(yù)防性使用甲氧氯普胺似乎不能降低使用阿片類(lèi)藥物后惡心嘔吐發(fā)生率。對(duì)高危嘔吐者，預(yù)防用藥以氟哌利多或地塞米松為好。治療阿片類(lèi)誘發(fā)的惡心嘔吐前應(yīng)注意糾正促發(fā)惡心嘔吐的因素，如高鈣血癥、顱內(nèi)壓增高、洋地黃中毒、使用某些細(xì)胞毒性藥物、抗生素。對(duì)嚴(yán)重的惡心嘔吐，應(yīng)在治療的同時(shí)靜脈補(bǔ)充水電解質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)，并暫停口服藥物或飲食。嘔吐中樞位于第四腦室頂部極后區(qū)（areapostrema），接受來(lái)自迷走中樞，皮層，腦干的神經(jīng)反射以及化學(xué)感應(yīng)帶的刺激。化學(xué)感應(yīng)帶長(zhǎng)約數(shù)毫米,位于血-腦脊液屏障和血腦脊液屏障之外，接受來(lái)自血液的各種刺激，該區(qū)域包括5HT3和5HT4,腺苷，膽堿能,多巴胺2（D2）,大麻素等受體和阿片受體.5HT3受體存在于迷走神經(jīng)傳入纖維末端和腦干化學(xué)感受帶，故似乎是作用最強(qiáng)的抗嘔吐藥物，常用的藥物包括恩丹西酮（4?8mg,—天2次），格拉斯瓊（2mg,—天1?2次），托烷西酮，多拉司瓊等。地塞米松和丁酰苯類(lèi)藥物氟哌利多也有優(yōu)良的抗嘔吐作用,氟哌利多可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)及室性期前收縮的心血管副作用，雖被美國(guó)FDA警告，但大量臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)研究表明，該藥總體安全性良好，所導(dǎo)致的QT間期延長(zhǎng)常在生理范圍內(nèi)，仍被推薦為防治惡心嘔吐的首選藥物，每日用量1.0?2.5mg。地塞米松的用量為每日5?10mg。酚噻嗪類(lèi)藥物如氯丙嗪小劑量時(shí)即有強(qiáng)烈的抗嘔吐作用，但鎮(zhèn)靜和降低血壓的副作用限制了其作為一線藥物的使用。其他止吐藥物還包括安定類(lèi)藥物、抗暈動(dòng)藥、抗膽堿藥和大麻類(lèi)等。小劑量納洛酮（0.05mg以下）靜脈注射或口服去甲納曲酮也有一定減低惡心嘔吐作用。如果惡心嘔吐超過(guò)1周，應(yīng)該重新估計(jì)惡心嘔吐的原因，確系阿片類(lèi)藥物引起的應(yīng)采用阿片輪換的方法或減低25%?30%劑量，或改為鞘內(nèi)或硬膜外阿片鎮(zhèn)痛的方法。呼吸抑制呼吸抑制是阿片類(lèi)藥物最危險(xiǎn)的和可能致死的副作用，常見(jiàn)于使用阿片類(lèi)藥物過(guò)量以及合并使用其他鎮(zhèn)靜藥物或用阿片類(lèi)藥物自殺，也常見(jiàn)于合并有中樞系統(tǒng)疾病或慢性阻塞性肺疾病的患者。在急性疼痛治療的患者發(fā)生率也遠(yuǎn)較以控釋藥物為主要治療的慢性疼痛患者發(fā)生率高，因而對(duì)手術(shù)后和創(chuàng)傷后疼痛使用阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛的患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。遵循阿片類(lèi)藥物應(yīng)用指導(dǎo)原則和滴定劑量的患者，尤其是癌痛的患者，極少發(fā)生呼吸抑制。阿片類(lèi)藥物可抑制腦干呼吸中樞和中樞化學(xué)受體對(duì)二氧化碳的反應(yīng)，導(dǎo)致反應(yīng)曲線右移,表現(xiàn)為呼吸變深變慢。嚴(yán)格地說(shuō)，等效劑量的所有阿片藥物都可導(dǎo)致可比較的呼吸抑制效應(yīng)。呼吸抑制作用通常在幾周或幾天內(nèi)耐受。阿片類(lèi)藥物所導(dǎo)致的呼吸抑制表現(xiàn)為呼吸變深變慢，故而呼吸頻率大于每分鐘8次的患者常無(wú)氣體交換異常，一般無(wú)需治療。呼吸抑制易被下列因素增強(qiáng)：低齡，特別是新生兒；肺部疾病，主要是慢性阻塞性肺氣腫和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；合并使用其他鎮(zhèn)靜藥物；同時(shí)存在顱內(nèi)疾病。疼痛是最大的呼吸抑制拮抗劑，因而呼吸抑制永遠(yuǎn)發(fā)生在不痛的患者，強(qiáng)刺激喚醒患者或刺激疼痛是阿片中毒呼吸抑制的徒手搶救最便捷的方法。吸氧雖不能使二氧化碳潴留緩解，但可減輕致死性低氧血癥，研究表明在呼吸停止的患者，每分鐘PC02最多增加3?6mmHg,從正常的35mmHg增加到致死的150mmHg以上需20?30分鐘，而低氧血癥可在1分鐘內(nèi)導(dǎo)致機(jī)體死亡，故向呼吸抑制但仍存在自主呼吸的患者給氧是延長(zhǎng)生命的急救手段。建立人工氣道（昏迷患者頭后仰，使用口咽通氣道、喉罩、氣管插管）和機(jī)械通氣是有效的治療呼吸抑制的方法。使用納洛酮可完全拮抗阿片類(lèi)的呼吸抑制作用，但應(yīng)注意如果完全拮抗了阿片類(lèi)藥物的作用，患有疼痛的患者可能立刻重現(xiàn)疼痛，甚至發(fā)生疼痛高敏，并導(dǎo)致心率加快，血壓升高甚至肺水腫。納洛酮的常用劑量為0.4mg,溶于10ml生理鹽水內(nèi)靜脈注射，每次0.2mg,如呼吸抑制未扭轉(zhuǎn)，可重復(fù)上述劑量，如連續(xù)使用2mg仍無(wú)效，應(yīng)排除阿片中毒。由于納洛酮的作用時(shí)間短（不超過(guò)4?6小時(shí)）而導(dǎo)致呼吸抑制的阿片藥物作用常持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間，故應(yīng)在需時(shí)重復(fù)使用納洛酮，常用劑量為5?10mg/（kg.h）。如呼吸抑制僅表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，不影響氧合和CO2交換，所使用的阿片類(lèi)藥物又為速釋劑型，也可考慮使用嗎啡輪換或減量的方法，同時(shí)使用非甾類(lèi)抗炎藥可加強(qiáng)阿片類(lèi)藥物的作用，又減少了呼吸抑制的發(fā)生。曲馬多僅在腎功能衰竭者因M1代謝產(chǎn)物蓄積才可能導(dǎo)致呼吸抑制，通常情況下曲馬多并無(wú)呼吸抑制之虞。便秘腸的神經(jīng)系統(tǒng)包括感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)纖維，交感和副交感纖維夾雜其中。腸神經(jīng)又可分為肌層神經(jīng)叢，控制腸蠕動(dòng)，黏膜下神經(jīng)叢調(diào)節(jié)腸吸收和分泌功能。交感神經(jīng)來(lái)自胸5-腰2內(nèi)臟神經(jīng)，副交感神經(jīng)來(lái)自迷走神經(jīng)，中樞和腸道阿片受體對(duì)腸運(yùn)動(dòng)有重要調(diào)節(jié)作用。已知阿片類(lèi)藥物導(dǎo)致腸功能障礙的主要原因是外周腸道阿片受體激活，中樞阿片受體激活也有一定作用。脫水、長(zhǎng)期臥床、脊柱壓迫、同時(shí)使用5HT3受體拮抗劑、抗膽堿藥和利尿藥會(huì)增加便秘的發(fā)生率。便秘是阿片類(lèi)藥物唯一終身不耐受的副作用，在慢性疼痛和慢性癌痛患者長(zhǎng)時(shí)間使用阿片類(lèi)藥物常是最突出的并發(fā)癥。便秘的原因包括阿片類(lèi)藥物減低胃排空，增加大腸和小腸的張力，減低向前性蠕動(dòng)，導(dǎo)致括約肌陣攣，減少胃液、腸液、胰液、膽汁的分泌，增加血液吸收等。治療方法包括飲食調(diào)整，采用富含纖維的飲食，增加液體攝入量，如果可能進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉。使用糞便軟化劑和促進(jìn)腸蠕動(dòng)的藥物如蕃茄葉，多庫(kù)酯（4片，一天4次），硫酸鎂，比沙可啶（2?3片，一天2次），山梨醇（30ml/次）或乳果糖（30?60ml/次）等，嚴(yán)重便秘應(yīng)排除消化道梗阻，必要時(shí)鹽水灌腸或用開(kāi)塞露肛門(mén)注射也可促進(jìn)排便。如考慮為胃腸動(dòng)力學(xué)障礙，則可用甲氧氯普胺10?20mg,—天4次或加西沙比利10pg,—天4次。由于便秘主要是腸道卩受體激活所導(dǎo)致,故使用周?chē)⑵荏w拮抗劑可能預(yù)防或治療阿片藥物所導(dǎo)致的便秘或腸麻痹。甲基納曲酮口服后不吸收，在拮抗腸麻痹的同時(shí)不導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，也不誘發(fā)疼痛。口服納洛酮，全身吸收率極低，也可減輕阿片類(lèi)藥物導(dǎo)致的便秘，以5:1的劑量給予羥考酮和納洛酮可減低便秘的發(fā)生率。現(xiàn)已出現(xiàn)了納洛酮和羥考酮的口服合劑他金（Targin），極大減少了便秘的發(fā)生。瘙癢瘙癢是導(dǎo)致患者不適的因素之一，尤其常見(jiàn)于椎管內(nèi)使用嗎啡的情況下。瘙癢機(jī)制仍不清楚，過(guò)去常認(rèn)為是一種C纖維傳導(dǎo)的亞疼痛狀態(tài)?，F(xiàn)認(rèn)為疼痛和瘙癢是通過(guò)不同的初級(jí)神經(jīng)元進(jìn)行感覺(jué)傳導(dǎo)的，傳導(dǎo)瘙癢的C傷害感受器對(duì)機(jī)械感覺(jué)遲鈍，但對(duì)組胺敏感，這類(lèi)纖維多分布在真皮和表皮之間，神經(jīng)軸索細(xì)小，這種無(wú)髓鞘的C纖維在同側(cè)脊髓背角傳導(dǎo)瘙癢，脊髓背角有瘙癢次級(jí)神經(jīng)突觸，可將信息通過(guò)脊髓丘腦束傳至中央后回。介導(dǎo)瘙癢的C纖維傳導(dǎo)速率很低（平均0.5m/s），大約是機(jī)械-熱傷害感受器傳導(dǎo)速率的一半，受體分布面積大約是機(jī)械-熱傷害感受器受體分布面積的3倍多（直徑可達(dá)85mm）。這是唯一已被確認(rèn)的通路。阿片引起的瘙癢可能與脊髓背角卩受體激活或全身用藥使肥大細(xì)胞釋放組胺所致。嗎啡可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞釋放組胺,但是，芬太尼和舒芬太尼并不導(dǎo)致組胺釋放，卻仍可導(dǎo)致瘙癢，其機(jī)制仍不清楚。研究表明，尚有許多介質(zhì)可刺激對(duì)機(jī)械部敏感對(duì)組胺敏感的神經(jīng)纖維，誘發(fā)瘙癢，如前列腺素和白三烯、乙酰膽堿、五羥色胺、肽類(lèi)，一些細(xì)胞因子如TNFa、IL-2、IL-6、IL-8以及一些蛋白酶類(lèi)。賽庚啶和羥嗪的鎮(zhèn)靜作用較輕，是首選的抗組胺藥。丙泊酚，恩丹西酮和阿片受體拮抗劑小劑量納洛酮常用于治療瘙癢，也有報(bào)告使用布托啡諾（butorphanol）或氫嗎啡酮（hydromorphone）減輕抗組胺藥無(wú)效的瘙癢。使用嗎啡輪換有可能減輕瘙癢。肌僵直、肌陣攣和驚厥肌僵直主要是胸壁和腹壁肌肉僵直，見(jiàn)于迅速靜脈給予阿片類(lèi)藥物的情況以及長(zhǎng)期治療尤其是高劑量長(zhǎng)期治療時(shí)，使用芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼的發(fā)生率最高，使用肌松藥，阿片受體拮抗藥可使之消除。任何阿片類(lèi)藥物都可導(dǎo)致肌陣攣，肌陣攣通常是輕度和自限性的,偶有持續(xù)全身發(fā)作,在困倦和輕度睡眠狀態(tài)下更容易發(fā)作.嗎啡的代謝產(chǎn)物3-葡萄糖醛酸嗎啡在血液和腦脊液中濃度增高可能與疼痛異常和肌陣攣的發(fā)生有關(guān)。哌替啶由于代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的致驚作用較哌替啶強(qiáng)1?2倍，在腦脊液內(nèi)消除半衰期較哌替啶長(zhǎng)1倍，故長(zhǎng)期應(yīng)用，尤其是在老人或腎功能損害的患者易導(dǎo)致肌陣攣和驚厥。文獻(xiàn)中可能導(dǎo)致肌陣攣的藥物還包括氫嗎啡酮、美沙酮、芬太尼和Diamorphin。肌陣攣主要表現(xiàn)為輕度的抽搐，但嚴(yán)重時(shí)也可表現(xiàn)為持續(xù)性驚厥。在動(dòng)物使用大劑量的嗎啡或其他強(qiáng)阿片藥也可引起驚厥，與藥物刺激海馬錐體細(xì)胞，可能抑制突出水平Y(jié)-氨基丁酸的釋放有關(guān)，但臨床上由于用藥劑量的原因，很少發(fā)生驚厥。選擇性的8受體拮抗劑也可導(dǎo)致驚厥。阿片受體拮抗藥對(duì)阿片類(lèi)藥物引起的驚厥有拮抗作用，但對(duì)哌替啶所引起的驚厥作用較弱。有報(bào)告指出，同時(shí)服用抗抑郁藥或抗精神藥物作為止痛或抗嘔吐的輔助藥患者，發(fā)生肌陣攣的比例較高,羥考酮的肝酶誘導(dǎo)作用也可增加嗎啡和芬太尼的代謝產(chǎn)物至中毒水平.有研究表明，長(zhǎng)期使用嗎啡的患者血漿內(nèi)的3-葡萄糖醛酸嗎啡（M3G）濃度增高，其與6-葡萄糖醛酸嗎啡（M6G）在血液和腦脊液中的比率（M3G/M6G）與疼痛高敏、疼痛異常和肌陣攣相關(guān)。以往有驚厥病史或同時(shí)使用其他的抗驚厥藥物可增加阿片類(lèi)藥物所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)異常危險(xiǎn)。肌陣攣的治療方法包括使用苯二氮卓類(lèi)藥物，巴氯芬或丹特洛林(dantrolene)等中樞性肌松劑。鎮(zhèn)靜和認(rèn)知功能障礙在人、猴、犬、兔、鼠的鎮(zhèn)痛劑量或更高劑量時(shí)可出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用，對(duì)多數(shù)有疼痛感的患者嗎啡和哌替啶使用后可使痛閾明顯提高，同時(shí)多數(shù)患者產(chǎn)生欣快感。鎮(zhèn)靜最常發(fā)生在阿片類(lèi)藥物治療的開(kāi)始幾天或劑量驟然增加時(shí)，鎮(zhèn)靜常伴有暫時(shí)性的困倦和認(rèn)知功能減退，在此期間應(yīng)避免酗酒駕車(chē)。鎮(zhèn)靜的副作用可迅速耐受(通常不超過(guò)一周鎮(zhèn)靜作用將消失)，同時(shí)使用其他中樞神經(jīng)抑制藥如安定類(lèi)、巴比妥類(lèi)藥物，或合并代謝性腦病，高鈣血癥，腦腫瘤及其他顱內(nèi)疾病可增加抑制強(qiáng)度。同時(shí)服用某些抗抑郁藥，抗焦慮藥或抗組胺藥，因減低了阿片藥物的代謝而增強(qiáng)阿片類(lèi)藥物的效應(yīng)。在使用阿片類(lèi)藥物的患者如發(fā)生過(guò)度鎮(zhèn)靜應(yīng)減低藥物劑量20％以上，或采取阿片輪換，也可使用中樞興奮藥物右旋美托咪啶(dextroamphetamine)5?10pg,—天3次或咖啡因100?200pg,6小時(shí)一次或哌醋甲酯5?10pg,6小時(shí)一次治療。長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用阿片類(lèi)藥物可能導(dǎo)致認(rèn)知功能減退,但迄今為止并無(wú)足夠證據(jù)表明慢性服用阿片類(lèi)藥物治療者可能導(dǎo)致精確工作能力的減退或認(rèn)知功能障礙,在穩(wěn)定劑量的患者一般沒(méi)有或最多只有輕度的認(rèn)知功能影響,似乎不影響駕車(chē)和工作?？s瞳卩受體和k受體激動(dòng)劑興奮動(dòng)眼神經(jīng)副交感核(Edinger-Westphal核)導(dǎo)致瞳孔縮小,在長(zhǎng)期使用阿片類(lèi)藥物的患者可能發(fā)生耐受,但若增加劑量仍可表現(xiàn)為瞳孔縮小。同時(shí)使用其他